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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 136, n° S6
pages 257-262 (octobre 2009)
Doi : 10.1016/S0151-9638(09)72529-3
Le système immunitaire cutané
Cutaneous immune system
 

M.-S. Doutre
Service de Dermatologie, Hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux, avenue de Magellan 33604 Pessac cedex, France 

Correspondance.
Résumé

La peau est en contact permanent avec de nombreux facteurs d’environnement. Elle n’est pas une simple barrière physique mais est capable de développer des réponses immunes de 2 types, innée et adaptative, celles - ci permettant de détecter et d’éliminer les microorganismes, de se défendre contre les agressions chimiques mais aussi d’éliminer les cellules en transformation maligne. Le système immunitaire cutané peut être modulé par différents facteurs tels que le vieillissement, les ultraviolets, des médicaments topiques.

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Summary

Human skin is constantly exposed to environmental factors. It does not only function as a physical barrier but also exhibits the capacity to generate innate and adaptative immune responses. So, the skin protect the host from microbial and chemical insults. However, it may also develop an immune response against malignant cells. Cutaneous immunity can be controlled by some factors such as ageing, ultraviolet irradiation, topical therapies.

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Mots clés : Système immunitaire cutané, Réponse immune innée, Réponse immune adaptative

Keywords : Immune skin system, Innate immune response, Adaptative immune response


La peau représente une large surface d’échanges et de confrontation avec de nombreux facteurs de l’environnement. Elle intervient comme une barrière mécanique mais elle a aussi un rôle indispensable dans les mécanismes de réponse immunitaire impliqués dans la défense du soi pour lutter contre les invasions microbiennes, la pénétration de produits chimiques et le développement de cellules malignes [1]. Lorsqu’il perçoit un signal de danger, le système immunitaire cutané (SIC) développe des réponses immunes de deux types, innée et adaptative, celles-ci étant interactives, l’activation de l’immunité innée étant nécessaire à l’induction d’une réponse immunitaire adaptative efficace vis-à-vis des différents antigènes.

Les acteurs du système immunitaire cutané
Des cellules
Les cellules dendritiques (CD), cellules clés de l’immunité cutanée [2, 3]

Les cellules de Langerhans (CL) représentent environ 2 à 4% de la population cellulaire épidermique, leur densité variant de 200 à 1000 /cm2 selon la localisation anatomique. Elles sont également présentes dans toutes les muqueuses pluristratifiées de l’organisme. D’origine médullaire, elles appartiennent au groupe des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) capables d’activer des lymphocytes T (LT) naïfs [4].

Les CL, situées dans les couches basales et supra-basales de l’épiderme, sont constituées d’un corps cellulaire plus ou moins arrondi et de prolongements dendritiques s’insinuant entre les kératinocytes. En microscopie électronique, elles se caractérisent par la présence d’organites intracytoplasmiques « en raquette », les granules de Birbeck, qui leur sont spécifiques.

Les CL possèdent de nombreux marqueurs de membrane tels que CD45 ainsi que CD33 et CD13 propres aux lignées hématopoïétiques myéloïdes, CD1a caractéristique des thymocytes CD4+ CD8+, molécules d’adhésion (CD50, CD54, CD58), molécules du CMH de classe I et II, protéine S100, langérine (CD207) présente à la surface mais également dans le cytoplasme mais aussi des récepteurs de cytokines et chimiokines. Elles expriment également des récepteurs pour le fragment Fc des immunoglobulines, IgE en particulier, et pour certains facteurs du complément.

Dans l’épiderme, leur fonction est de capturer les exoantigènes par la voie des endosomes, de les apprêter et de les réexprimer en surface avec les molécules du cmH de classe II. Elles migrent ensuite dans le ganglion lymphatique.

Les CD dermiques sont localisées principalement autour des vaisseaux. Elles expriment les marqueurs monocytaires et macrophagiques mais, contrairement aux CL, ne contiennent pas de granules de Birbeck et ne possèdent pas certaines molécules de surface comme le CD1a.

Les kératinocytes

Les kératinocytes ont également un rôle important dans le SIC, capables de synthétiser diverses cytokines. A l’état basal, c’est surtout de l’IL1 mais lorsqu’ils sont activés, sont également produites IL2, IL3, IL6, IL10, TNF alpha, facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF, GM-CSF, M-CSF). Ils expriment également des molécules d’adhésion qui jouent un rôle prépondérant dans le trafic lymphocytaire dans la peau. Dans certaines circonstances, les kératinocytes peuvent phagocyter les antigènes et les présenter aux LT.

Les cellules endothéliales des capillaires dermiques

Les cellules endothéliales des capillaires dermiques, à la fois cible et source de cytokines pro-inflammatoires, jouent un rôle pivot dans le recrutement des cellules leucocytaires circulantes. Lorsqu’elles sont activées, elles expriment à leur surface diverses molécules d’adhésion appartenant à 4 familles moléculaires : intégrines, molécules de la superfamille des immunoglobulines (ICAM 1,2,3, VCAM1…), sélectines (ELAM1 ou sélectine E…) et glycoprotéines de type sialomucines, qui vont permettre l’adhésion des leucocytes à l’endothélium. Parmi celles-ci, la sélectine E joue un rôle primordial dans l’adhésion des LT au niveau des veinules post-capillaires, ceux-ci ayant des ligands spécifiques, en particulier le CLA (cutaneous lymphocyte antigen) qui leur confère un tropisme particulier pour la peau.

D’autres cellules

D’autres cellules sont également impliquées dans le SIC.

Les mastocytes dermiques sont capables, lorsqu’ils sont activés par l’intermédiaire de leurs récepteurs de membrane de libérer des substances vaso-actives et de synthétiser des médiateurs lipidiques (prostaglandines, leucotriènes) mais aussi de nombreuses cytokines et chimiokines, intervenant dans les mécanismes de défense anti-infectieuse principalement vis-à-vis des bactéries et des parasites [5].

Des LT répartis en proportion à peu prés égale entre LT suppresseurs-cytotoxiques CD8+ et LT auxiliaires-inducteurs CD4+ sont présents dans le derme, autour des veinules post-capillaires. Il existe aussi quelques rares LT intra-épidermiques.

Les macrophages sont également des cellules résidentes de la peau intervenant dans les réponses immunes.

Certaines des cellules impliquées dans le SIC possèdent à leur surface des récepteurs Toll-like (TLRs), une dizaine étant actuellement connus [6, 7, 8].Il s’agit de protéines transmembranaires capables de reconnaître un petit nombre de structures moléculaires (lipopolysaccharides, flagelline, fragments d’acides nucléiques…) propres aux micro-organismes, appelées pathogens associated molecular patterns (PAMPs), communes à de nombreux pathogènes. L’activation des TLRs par la liaison à leur ligand naturel conduit à une signalisation en cascade aboutissant à la translocation nucléaire de l’activateur transcriptionnel NF-kB qui module la transcription d’un certain nombre de gènes-cibles. Ainsi, des gènes codant pour des chémiokines et cytokines pro-inflammatoires vont être activés, ceci aboutissant au recrutement local de diverses cellules telles que polynucléaires et macrophages. L’activation des TLRs entraîne également la libération de certaines molécules antimicrobiennes naturelles (défensines) et l’augmentation des capacités de phagocytose et de bactéricidie des cellules qui les portent. La liaison RTL- ligand va aussi favoriser la production de cytokines agissant sur les LT, ce qui va permettre leur différenciation en LTh1 ou LTh2 et donc orienter le profil de la réponse immunitaire spécifique. Les TLRs peuvent parfois, lorsqu’ils sont activés, entraîner l’apoptose de la cellule qui les porte, permettant ainsi de s’en « débarrasser » quand elle est infectée par une bactérie intracellulaire ou un virus.

Le profil d’expression des TLR est différent d’un type cellulaire à l’autre ; Ainsi, les kératinocytes expriment un vaste répertoire de TLRs, notamment ceux dont les ligands infectieux sont les plus nombreux et les mieux connus, TLRs 2, 3, 4 et 5.

Les TLRs peuvent aussi être activés par des ligands endogènes libérés par des cellules « agressées » lors des processus d’ischémie ou d’inflammation.

Des molécules solubles

Différentes substances solubles interviennent dans les réponses immunes cutanées comme les écosanoïdes, leucotriènes et prostaglandines, dont l’action pro-inflammatoire est bien connue. Mais ce sont surtout les cytokines qui ont un rôle pivot en permettant les interactions entre les différentes cellules impliquées tant dans l’immunité innée qu’adaptative. Synthétisées à l’état basal et /ou après stimulation cellulaire, elles agissent en se liant à des récepteurs spécifiques de la membrane de leurs cellules cible pouvant ainsi stimuler ou inhiber l’activation, la prolifération et/ou la différenciation de celles-ci. Au niveau cutané, toutes les cellules impliquées dans le SIC sont capables de synthétiser des cytokines.

D’autres composants solubles sont également impliqués comme les protéines du complément produites par les kératinocytes.

Le système immunitaire cutané en action

En réponse à divers facteurs d’environnement, le système immunitaire élabore des mécanismes de défense naturelle (immunité innée appelée aussi naturelle ou non spécifique) et acquise (immunité adaptative ou spécifique).

Au niveau de la peau, l’immunité innée est prédominante, en particulier dans la défense anti-infectieuse [9]. Il existe trois niveaux de protection.

L’épiderme, et en particulier la couche cornée, en tant que barrière physique mais aussi comme barrière « chimique »

En effet, des études récentes donnent un rôle de première ligne à des protéines et peptides antimicrobiens (PAM), sécrétés par les kératinocytes, capables de contrôler la croissance bactérienne [10]. Certains sont exprimés de façon constitutive dans les zones les plus superficielles de l’épiderme et stockés dans la couche cornée, comme la RNAse 7 ou la psoriasine, active contre E. Coli . D’autres PAM sont inductibles, synthétisés dans la partie plus profonde de l’épiderme en cas d’infection ou d’inflammation. Parmi ceux-ci, les plus importants sont les béta-défensines hBD-2, actives contre les bactéries gram-, et hBD-3 ayant une activité antibactérienne à large spectre vis-à-vis des bactéries gram+ et -, et le LL 37 de la famille des cathélicidines, également actif vis-à-vis d’un grand nombre de bactéries gram+ et -. Certains PAM ont aussi une action antivirale [11, 12] et antifungique.

Il a été démontré qu’en plus de leurs effets microbicides directs les PAM avaient également différentes activités immunomodulatrices : mobilisation des CD et des LT vers le foyer d’invasion microbienne, chimiotactisme des PN et des mastocytes…

Les phénomènes de régulation négative de l’expression des PAM dans les kératinocytes sont mal connus. Il semble que certaines cytokines TH2 dépendantes (IL4, IL10, IL13) inhibent leur induction.

Une réaction inflammatoire précoce

Quand l’agent infectieux a franchi la barrière épidermique, les PAMPs vont interagir avec les TLRs présents sur la membrane des kératinocytes, des cellules dendritiques, des mastocytes, des macrophages. Ces cellules activées deviennent effectrices (phagocytose des bactéries par les CD et les macrophages) et libèrent des médiateurs vasodilatateurs permettant l’exsudation plasmatique et des cytokines inflammatoires (Il1, Il6, TNF).

La réaction inflammatoire précoce, conséquence de la perception par les cellules cutanées du signal de danger émis lors de l’intrusion de la bactérie dans les tissus, a pour but de limiter l’infection et de favoriser le recrutement des phagocytes du sang vers les tissus.

Le recrutement des cellules effectrices de l’immunité innée

Sous l’effet des cytokines et chimiokines, l’endothélium des vaisseaux est activé et exprime des molécules d’adhésion qui vont permettre aux leucocytes de se fixer aux cellules endothéliales et de migrer vers le derme. Le type de cellules recrutées dépend des cytokines produites au site de l’infection, elles-mêmes dépendantes du type de l’agent infectieux. Dans les infections bactériennes cutanées, ce sont des polynucléaires neutrophiles qui sont recrutés, responsables de la phagocytose puis de la destruction des bactéries, ceci permettant d’arrêter le processus infectieux sans intervention de l’immunité spécifique.

Lorsque la réponse innée s’avère insuffisante pour éliminer le danger, se met en place une deuxième ligne de défense, l’immunité adaptative ou spécifique.

Les CL rentrent alors dans un processus d’activation, encore appelée maturation, caractérisé par l’allongement des dendrites, l’apparition à leur surface de molécules de costimulation (B7, CD40…) le changement de profil des molécules d’adhésion, l’expression accrue de cytokines activatrices des LT. Ces différentes modifications vont leur permettre de migrer à travers l’épiderme et le derme vers les ganglions de drainage et de présenter les peptides issus de la dégradation des molécules internalisées associés à des molécules du CMH de classe II aux LT porteurs de récepteurs spécifiques, un second signal émis par des molécules de costimulation étant indispensable à leur activation. Sont ainsi produits des clones spécifiques de l’antigène, LT CD8 cytotoxiques-effecteurs et LT CD4 régulateurs. Parmi ces LT, ont été récemment individualisés les LTh17 dont le rôle paraît particulièrement important dans les processus de défense immune [13]. Ces lymphocytes sortent du ganglion, passent dans le canal thoracique puis dans le sang et se retrouvent dans la peau après avoir traversé l’endothélium vasculaire grâce à la présence de molécules d’adhésion.

Dans certaines conditions dépendant du type de signaux environnementaux transmis aux CD, ce sont des cellules immatures qui migrent jusqu’au ganglion. Cette non-maturation s’accompagne de l’absence d’expression de molécules de costimulation et de certaines cytokines ne permettant pas l’activation de LT, ceci aboutissant à un phénomène de tolérance immune.

Le drainage par la lymphe des liquides cutanés infectés apporte au ganglion des débris microbiens capables d’interagir directement avec les lymphocytes B porteurs d’IgM de membrane et de les activer. Ceux-ci migrent dans la moelle osseuse où ils se différencient en plasmocytes producteurs d’anticorps spécifiques.

À la différence de l’immunité innée, l’immunité spécifique, cellulaire et humorale, a une capacité de mémoire, celle-ci permettant une réponse ciblée plus rapide et plus efficace lors d’un contact ultérieur avec le même pathogène.

Les différentes phases de la réponse immune sont sous le contrôle de mécanismes régulateurs cellulaires et humoraux dont la finalité est de limiter la durée de la réaction déclenchée par l’agresseur, tout en maintenant un état de tolérance aux antigènes du soi.

Le rôle du SIC est de mettre en place des réactions de défense afin de préserver l’intégrité de l’individu mais aussi bien les micro-organismes que les cellules tumorales développent de nombreuses stratégies pour lui échapper.

Ainsi, des micro-organismes, tels que virus (VIH), bactéries, parasites, peuvent infecter les CD et ainsi interférer avec leur maturation, limiter leur capacité de migration, diminuer leur pouvoir de stimuler les LT ou encore induire la production de cytokines immunosuppressives comme l’IL10. De même, il a été montré que des cellules tumorales de mélanome produisaient différents facteurs capables d’inhiber la différenciation et/ou la maturation des CD, d’induire leur apoptose, de modifier le processus d’apprêtement des antigènes.

Facteurs modulateurs du système immunitaire cutané

Le SIC peut être modulé par différents facteurs.

Les ultra-violets (UV)

Les UV, en particulier les UVB mais aussi les UVA, ont des effets biologiques sur le SIC de mieux en mieux connus [14, 15]. Les CL sont considérées comme la principale cible des UV, ceux-ci inhibant leur pouvoir de présentation de l’antigène et leur capacité de stimuler des LT allogéniques. Mais après irradiation, d’autres modifications du SIC sont observées : augmentation de synthèse de cytokines immunosuppressives, en particulier l’IL10, inhibition de cytokines activatrices, telle que l’IL12 [16], induction de la production de LT régulateurs, ceci conduisant à une diminution des réponses immunes cutanées mais aussi systémiques pouvant expliquer le développement de tumeurs, la survenue d’infections en particulier virales, la diminution de fréquence des dermites de contact.

Si les UV ont bien un rôle suppresseur sur l’immunité adaptative, leur action sur l’immunité innée a été moins étudiée. Des travaux récents montrent qu’ils pourraient au contraire avoir un effet stimulant sur certains paramètres, comme par exemple la synthèse de différents types de PAM par les kératinocytes qui est augmentée après irradiation UV-B [17]. Il est donc préférable de parler d’immunomodulation photo-induite que d’immunosuppression.

L’indice de protection des produits antisolaires (FPS) repose sur la mesure de la dose érythémale minimale (DEM) avec et sans protecteur solaire mais ne tient pas compte de l’effet des UV sur le système immunitaire. Quelques études in vitro et in vivo ont tenté de définir un facteur de protection immune (IPF) en considérant différents paramètres de la réponse immune, comme les capacités fonctionnelles des CL et leur migration ou encore la production d’IL10, après irradiation, avec et sans photoprotecteurs [18, 19, 20].

Le vieillissement

Chez les sujets âgés, il existe des anomalies du SIC mais il est difficile de différencier celles qui sont directement liées au vieillissement chronologique de celles secondaires à d’autres facteurs tels que les UV mais aussi les carences nutritionnelles ou encore des maladies métaboliques comme le diabète [21]. Les différents acteurs du SIC sont intéressés : diminution du nombre des CL et de leur capacité de présentation aux LT [22], anomalies quantitatives et fonctionnelles des LT, diminution de synthèse des cytokines par les kératinocytes, tout ceci conduisant à une susceptibilité accrue aux infections, une augmentation de fréquence des cancers cutanés, une réponse atténuée aux vaccinations, une diminution des réactions d’hypersensibilité de contact. Il semble s’agir plutôt d’une dysrégulation du SIC que d’une véritable immunosuppression.

Les traitements locaux

Différents médicaments topiques agissent sur le SIC [23].

Les dermocorticoïdes agissent à plusieurs niveaux : diminution du nombre et surtout des fonctions de différentes cellules immunitaires, polynucléaires, CL, LT, mastocytes, action dépressive sur la synthèse de nombreuses cytokines comme l’IL1, l’IL2, ll’IL3, L’IL4, L’IL5, l’IL6, L’IL8, le TNF alpha, l’interféron gamma… et de médiateurs de l’inflammation tels que prostaglandines et leucotriènes, inhibition de l’expression de molécules d’adhésion indispensables aux interactions cellulaires. Ces différentes modifications du SIC expliquent la possible survenue d’infections cutanées favorisées par les dermocorticoïdes, d’autant que ceux-ci provoquent également une réduction des PAM dans la peau.

Les immunosuppresseurs topiques tels que le tacrolimus inhibent la synthèse de cytokines pro-inflammatoires par les LT en empêchant la déphosphorylation du facteur de transcription Nf-ATp, en particulier l’IL2 mais aussi l’IL4 et l’IL5. Ils ont aussi un effet inhibiteur important sur les cellules dendritiques et les mastocytes.

L’imiquimod agit tant sur l’immunité innée qu’adaptative [24, 25]. En interagissant avec le TRL 7, cette molécule stimule la sécrétion de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, en particulier l’IFN alpha mais aussi le TNF alpha, l’IL6, l’IL12, et induit l’apoptose des cellules infectées par des virus et des cellules tumorales. Il favorise également la synthèse de cytokines TH1 et diminue celle de cytokines TH2. Il active la migration des CD vers les ganglions et leur capacité de stimulation des LT ainsi que les LT cytotoxiques. Ces différents mécanismes d’actions expliquent son activité antitumorale et antivirale.

En dermatologie esthétique…

Le signal de danger émis par un produit cosmétique et perçu par les cellules de la peau peut être responsable d’une dermite irritative secondaire à l’activation des cellules de l’immunité innée par son effet pro-inflammatoire responsable de mort cellulaire et/ou de phénomènes d’activation cellulaire intéressant les kératinocytes, les CD, les mastocytes [26]. Les cosmétiques peuvent aussi entraîner une dermite de contact allergique due à l’activation de l’immunité adaptative et la production de LT spécifiques infiltrant la peau [27]. De même, tous les produits de comblement sont potentiellement capables d’induire une réponse immune pouvant être responsable de manifestations cliniques [28]. Cette réponse immunologique, qu’elle soit humorale due aux anticorps ou cellulaire due aux lymphocytes T, sera d’autant plus importante qu’il s’agit de protéines animales. Le collagène bovin est effectivement immunogène chez l’homme, induisant des anticorps et des LT spécifiques [29]. L’acide hyaluronique, composant normal de la matrice extracellulaire, n’a ni spécificité tissulaire ni spécificité d’espèce et ne devrait donc pas induire de réponse immune. Cependant des réactions d’hypersensibilité sont observées avec cette molécule, sans doute dues à des modifications structurales, mêmes minimes et/ou à des contaminants protéiques dus au processus de fermentation bactérienne lors de la préparation des acides hyaluroniques d’origine non animale (NASHA non animal stabilized hyaluronic acid ). D’autres substances, telles que les alkylamides et les gels de polyacrylamide peuvent aussi en être responsables [30].

Il faut aussi se rappeler que l’injection simultanée de 2 ou plusieurs antigènes entraîne une réponse immune vis-à-vis de chacun des antigènes plus importante que s’ils étaient injectés isolément. Le risque potentiel d’une réaction d’hypersensibilité est donc plus grand lorsque le produit de comblement contient plusieurs molécules associées.

Les neurotoxines botuliques sont des protéines et sont donc comme telles capables d’induire la formation d’AC d’autant que les doses utilisées sont importantes et/ou les injections répétées [31]. Cependant, ceux-ci ne paraissent pas avoir d’incidence clinique, un seul cas d’anaphylaxie mortelle ayant été rapporté mais la toxine avait été injectée avec de la lidocaïne pour des douleurs chroniques cervicales [32]. Il ne semble pas non plus que ces AC neutralisants aient une influence sur l’activité de la toxine et diminuent son efficacité mais des études prospectives sont nécessaires pour mieux préciser l’antigénicité des différents types de toxines et les possibles réactions croisées existant entre les sérotypes A et B [33].

Si le SIC a un rôle bénéfique évident dans la protection de l’individu contre les micro-organismes et les substances chimiques environnementales, il existe aussi des preuves de son efficacité dans la défense antitumorale.

Mais parfois, la réponse immune peut être « exagérée » ou inappropriée et alors entraîner des manifestations pathologiques

Conflits d’intérêts

L’auteur de cet article n’a déclaré aucun conflit d’intérêts.

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