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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 32, n° 10
pages 721-726 (décembre 2009)
Doi : 10.1016/j.jfo.2009.10.011
Received : 9 April 2009 ;  accepted : 15 September 2009
Efficacité de l’amphotéricine B liposomale dans le traitement d’une kératite à Fusarium solani résistante
Successful treatment of resistant Fusarium solani keratitis with liposomal amphotericin B
 

G. Touvron a, , D. Denis a, M. Doat b, A. Girard b, M.-L. Brandely c, F. Chast c, G. Renard b
a Service d’ophtalmologie, CHU Marseille, Hôpital Nord, Marseille, France 
b Service d’ophtalmologie, CHU Paris, Hôpital de l’Hôtel-Dieu, Paris, France 
c Pharmacie, Hôpital de l’Hôtel-Dieu, Paris, France 

Auteur correspondant. Service d’ophtalmologie, Hôpital Nord, Chemin Bourrely, 13015 Marseille, France.
Résumé
Introduction

Le pronostic de la kératite à Fusarium est souvent trop sombre. Le but est d’apporter une démarche thérapeutique.

Observation

Nous rapportons le cas d’un homme porteur de lentilles souples ayant présenté une kératite à Fusarium solani . Le traitement par amphotéricine B collyre et voriconazole intraveineux a permis une amélioration. Il y a eu une rechute à l’instauration des corticoïdes avec aggravation et effraction de chambre antérieure malgré l’arrêt des corticoïdes et la reprise du traitement initial. La guérison a été obtenue sans chirurgie avec voriconazole collyre, amphotéricine B liposomale collyre, natamycine collyre, voriconazole intraveineux et amphotéricine B liposomale intraveineuse.

Conclusion

La prise en charge rapide et l’apparition de nouvelles molécules devraient changer les résultats à venir. Le voriconazole associant voies locale et générale est intéressant pour une concentration minimale inhibitrice autour de 2 μg/ml. L’amphotéricine B liposomale semble être la molécule la plus sûre pour tous les stades. Le posaconazole représente une alternative à explorer.

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Summary
Introduction

The prognosis for Fusarium keratitis is poor. Effective drugs to treat this infection are therefore needed.

Case report

A patient presented Fusarium solani keratitis. The infection regressed with topical amphotericin B and intravenous voriconazole. Topical steroids were introduced. There was reactivation and extension of the infection, invading the anterior chamber. Steroids were discontinued and the antifungal treatment was restarted but there was continued deterioration. Recovery was achieved without surgery, with topical voriconazole, topical liposomal amphotericin B, topical natamycin, intravenous liposomal amphotericin B, and intravenous voriconazole.

Conclusion

Combined orally and topically administered voriconazole is a promising therapy when the minimum inhibitory concentration is approximately 2μg/ml. Liposomal amphotericin B seems to be the most effective drug for the different infection stages. Posaconazole is a useful alternative but further investigations must be pursued.

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Mots clés : Kératite, Fusarium , Voriconazole, Amphotéricine B, Amphotéricine B liposomale

Keywords : Keratiis, Fusarium , Voriconazole, Amphotericin B, Liposomal amphotericin B


Introduction

Les kératites à Fusarium surviennent principalement dans les pays tropicaux et subtropicaux, en général à la suite d’un traumatisme végétal [1, 2, 3]. Cependant, entre 2005 et 2006, une épidémie de kératites à Fusarium chez des patients porteurs de lentilles souples hydrophiles est apparue dans différents pays du globe, touchant non seulement des pays en zone tropicale (Hong-Kong [4], la Martinique [5] et Singapour [6]), mais également des pays à climat tempéré comme les États-Unis [7, 8], la Suisse [9] et la France [10]. L’épidémie de kératites à Fusarium semble avoir été en rapport avec un produit d’entretien pour lentilles commercialisé par Bausch & Lomb (Renu MoistureLoc®). Il n’y aurait pas eu de contamination ni d’erreur de stérilisation du produit, mais certains éléments de la formule comme l’hydroxyéthylcellulose du polyquaternium [11], servant à augmenter le confort du patient, auraient pu augmenter le risque relatif d’infections provoquées par le Fusarium dans des circonstances particulières, notamment en cas de manque d’hygiène.

Cette épidémie nous a fait prendre conscience des difficultés à gérer cette pathologie aussi bien sur le plan diagnostique que sur le plan thérapeutique. Le diagnostic clinique qui repose sur un faisceau d’arguments est souvent difficile à établir et les examens microbiologiques ne sont pas toujours contributifs. Ceci conduit malheureusement souvent à un diagnostic tardif et l’infection est prise en charge à un stade avancé. Les différents antifongiques sont alors souvent dépassés et l’ophtalmologue a recours à la chirurgie réalisée en urgence avec toutes les complications que cela entraîne [12, 13]. Le pronostic est alors assez sombre.

Le cas clinique présenté dans cet article met en évidence l’efficacité d’une molécule récente, l’amphotéricine B liposomale, utilisée par voie topique et par voie intraveineuse dans le traitement d’une kératite à Fusarium solani résistante. Ceci n’a encore jamais été rapporté dans la littérature.

Observation

Un homme, âgé de 62 ans, porteur de lentilles souples bimensuelles depuis 4 ans, se présenta en urgence pour des douleurs de l’œil droit évoluant depuis une semaine. Il utilisait Renu MoistureLoc® comme produit d’entretien pour ses lentilles. Il n’y avait pas de notion de traumatisme cornéen. À l’examen, il présentait une acuité visuelle limitée à « compte les doigts » (œil amblyope ne voyant habituellement que 3/10e), un abcès paracentral de 1,7 mm x 1,8 mm de diamètre prenant la fluorescéine, des plis descemétiques centraux, un œdème cornéen, une hypoesthésie cornéenne et un hypopion.

Des prélèvements cornéens furent réalisés et le patient fut hospitalisé pour débuter un traitement antibiotique intraveineux (Tienam®+Oflocet®) et local par des collyres renforcés horaires (Ticarcilline®+Amikacine®+Vancomycine®).

Deux jours après le début de l’hospitalisation, le germe était identifié. Il s’agissait d’un Fusarium qui fut alors traité par amphotéricine B collyre et voriconazole intraveineux. L’état cornéen s’améliora progressivement (Figure 1) et le patient retourna à son domicile. Un suivi rapproché fut alors effectué.



Figure 1


Figure 1. 

Kératite à Fusarium en cours de cicatrisation lors de la première prise en charge.

Zoom

Dix jours après la sortie de l’hospitalisation, l’acuité visuelle était à 2/10e, la cornée était claire avec une cicatrice stromale, le test à la fluorescéine était négatif, le segment antérieur était calme. Un traitement par corticoïdes locaux a alors été instauré (Vexol® x 3 par jour).

Trois semaines après l’instauration des corticoïdes locaux, survinrent une réactivation et une extension de la kératomycose (Figure 2), conduisant à une nouvelle hospitalisation avec arrêt des corticoïdes et reprise du traitement local horaire et intraveineux. L’état du patient continua de s’aggraver avec extension de l’abcès en surface et en profondeur avec effraction en chambre antérieure (Figure 3). L’étude du Fusarium en unité de mycologie moléculaire permit d’identifier la souche (Fusarium solani ) et de déterminer l’antifongigramme par microméthode en milieu liquide (EUCAST). Les Concentrations Minimales Inhibitrices (CMI) étaient : amphotéricine B de 1 μg/ml, voriconazole de 8 μg/ml, itraconazole supérieure à 8 μg/ml, caspofungine supérieure à 8 μg/ml, et fluconazole supérieur 64 μg/ml. Un nouveau traitement fut instauré, associant du voriconazole collyre horaire, de l’amphotéricine B liposomale (Ambisome®) collyre horaire, de la natamycine collyre horaire, de l’amphotéricine B liposomale intraveineuse, et du voriconazole intraveineux. Une surveillance de la fonction rénale et hépatique fut mise en place.



Figure 2


Figure 2. 

Réactivation et extension de la kératite à Fusarium trois semaines après l’instauration des corticoïdes locaux.

Zoom



Figure 3


Figure 3. 

Extension de l’abcès en surface et en profondeur avec effraction de la kératomycose en chambre antérieure malgré l’arrêt des corticoïdes et reprise du traitement initial.

Zoom

L’état cornéen commença alors à s’améliorer très progressivement (Figure 4) et le patient sortit de l’hôpital après deux semaines de traitement, avec un traitement local seul par trithérapie horaire jour et nuit pendant 10 jours, puis horaire le jour pendant deux semaines (amphotéricine B liposomale+voriconazole+natamycine). Ce traitement fut ensuite relayé par amphotéricine B liposomale collyre seul, d’abord horaire puis avec diminution progressive. L’état cornéen s’améliora avec régression de l’abcès jusqu’à un état cicatriciel, éclaircissement de la cornée avec visualisation de la chambre antérieure, régression des néovaisseaux, mais constitution d’une cataracte totale limitant la récupération de l’acuité visuelle (Figure 5).



Figure 4


Figure 4. 

Amélioration progressive de la kératomycose sous un nouveau traitement médical.

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Figure 5


Figure 5. 

État cicatriciel de la kératite à Fusarium . Cataracte totale limitant la récupération visuelle.

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Une chirurgie de la cataracte fut réalisée 7 mois après le début du traitement antimycosique efficace. L’acuité visuelle était passée de compte les doigts à 50 cm à 2/10e faible. La cornée était claire avec une taie cornéenne (Figure 6).



Figure 6


Figure 6. 

Chirurgie de la cataracte sept mois après le début du traitement antimycosique efficace.

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Discussion

L’amphotéricine B et la natamycine sont les produits de référence, de première ligne, pour le traitement topique des kératites à Fusarium [6, 14]. En effet, une étude a été réalisée in vitro en 1989 pour définir l’efficacité de certains antifongiques contre le Fusarium [15]. L’amphotéricine B et la natamycine ont démontré leur supériorité sur le miconazole et l’itraconazole, qui avaient une activité faible, et sur la flucytosine qui était inefficace. Cette supériorité a aussi été démontrée pour la natamycine en collyre, in vivo , par rapport à l’itraconazole collyre [16]. Cependant ces deux collyres ne sont pas toujours efficaces [17, 18, 19].

Le voriconazole (Autorisation de Mise sur le Marché en 2002) est le tout premier traitement de deuxième génération. Il commence à être largement utilisé, souvent même en première intention, sous forme de collyre ou par voie générale. Des études sur son efficacité in vitro ont été réalisées alors que la molécule était encore en phase III des essais cliniques [20, 21]. Pour toutes les souches de Fusarium , le voriconazole avait une meilleure CMI que l’itraconazole et la flucytosine, mais son activité antifongique n’était pas supérieure à celle de l’amphotéricine B. Il est donc apparu que le voriconazole pouvait avoir un rôle important, en association, dans le traitement des infections à Fusarium . En ce qui concerne le mode d’administration, il semble plus intéressant de combiner les voies topique et générale pour augmenter les taux en chambre antérieure [22, 23]. Par ailleurs, il semble préférable d’instiller le voriconazole collyre toutes les 30minutes. En effet, une étude réalisée chez le lapin montre des taux de voriconazole dans l’humeur aqueuse à 6,73 μg/ml après instillation toutes les 30minutes de voriconazole 1 % et des taux à 2,06 μg/ml après instillation toutes les heures [24].

Plusieurs auteurs ont rapporté des guérisons grâce au voriconazole après échecs des traitements classiques [22, 25, 26, 27], mais des cas d’échecs du voriconazole ont été également été signalés [28, 29, 30]. Nous savons qu’il n’existe pas de consensus pour les filamenteux, mais il est tentant d’essayer d’expliquer ces différences d’efficacité en établissant une relation entre la valeur de la CMI et l’efficacité du voriconazole in vivo . La CMI moyenne du voriconazole sur le Fusarium , dans la littérature, se trouve autour de 2 μg/ml [31], mais avec des valeurs qui peuvent être bien supérieures, allant jusqu’à 16 μg/ml [20]. Les articles rapportant le succès du voriconazole comportent-ils des CMI autour de 2 μg/ml et les articles rapportant des échecs comportent-ils des CMI supérieures ? Un article rapporte un taux de voriconazole en chambre antérieure à 3,2 μg/ml après un traitement associant les voies topique et générale [22]. Ce traitement s’est avéré efficace contre un Fusarium dont la CMI était de 2 μg/ml. Dans notre cas clinique, au stade précoce nous n’avons pas la CMI, le traitement par voriconazole intraveineux est un succès. Au stade avancé, lorsque la CMI est à 8 μg/ml, le même traitement par voriconazole intraveineux est un échec. On pourrait penser qu’il y a eu une modification de la CMI par un phénomène de résistance du Fusarium au voriconazole. Ainsi, bien qu’il n’existe pas de consensus pour les filamenteux, la valeur de la CMI autour de 2 μg/ml semble être une valeur seuil critique pour que le voriconazole puisse se retrouver en quantité suffisante en chambre antérieure et être actif sur le Fusarium .

In vitro , l’amphotéricine B est plus efficace sur le Fusarium que tous les autres antifongiques [32, 33], mais elle rencontre des obstacles en pratique clinique. En effet, le traitement topique est souvent insuffisant et très irritant pour la cornée et la forme intraveineuse est toxique. Il paraît donc intéressant d’exploiter les propriétés des formes lipidiques de l’amphotéricine B.

Dans la forme intraveineuse, il est largement démontré que l’amphotéricine B liposomale est un traitement sûr et efficace pour les infections fongiques sévères invasives, qui peut être utilisé chez des patients avec pathologie rénale [34]. Goldblum et al. [35] rapportent en 1999 l’efficacité de l’ABLC (Amphotericin B Lipid Complex) après échec de natamycine collyre, amphotéricine B collyre, amphotéricine B intraveineux et intracamérulaire, et greffe « à chaud ». Ce cas clinique laisse supposer que les concentrations d’amphotéricine B dans l’humeur aqueuse sont plus élevées avec une forme lipidique grâce à une pharmacodynamique différente bénéficiant d’une meilleure absorption.

Ce même auteur a alors mené deux études portant sur la pénétration intraoculaire de l’amphotéricine B administrée par voie intraveineuse grâce à un modèle de lapin avec uvéite. La première étude, réalisée en 2002, relève les taux d’amphotéricine B dans l’humeur aqueuse [36] et la deuxième, réalisée en 2004, relève les taux d’amphotéricine B dans la cornée [37]. Pour les deux études, la concentration en amphotéricine B était plus élevée de façon statistiquement significative après injection d’amphotéricine B sous forme liposomale qu’après injection d’amphotéricine B deoxycholate ou sous forme de complexe lipidique. D’autre part, seules les valeurs retrouvées après injection d’amphotéricine B liposomale étaient à des taux thérapeutiques. Ainsi, par voie intraveineuse, l’amphotéricine B liposomale semble avoir une bonne pénétration intraoculaire, aussi bien dans l’humeur aqueuse que dans la cornée, sur des yeux en état inflammatoire. L’amphotéricine B peut alors avoir des concentrations suffisantes dans les tissus, sans être toxique, pour être efficace contre le Fusarium .

L’amphotéricine B liposomale a aussi été utilisée en traitement topique. Une première étude a été réalisée en 1995 sur des yeux de lapin [38]. Les auteurs ne retrouvaient pas de différence de concentration d’amphotéricine B après instillation sous forme libre ou sous forme liposomale, mais les taux après instillation d’amphotéricine B liposomale étaient remarquablement stables. Les liposomes semblent ralentir la clairance de l’amphotéricine B au niveau de l’œil, agissant comme un réservoir pour la molécule. En 2006, l’Hôpital de l’Hôtel-Dieu à Paris a utilisé l’Ambisome® en collyre 0,5 % en préparation magistrale, puis l’a soumis à différentes études, notamment de stabilité structurale des liposomes et de stérilité, pour que cette préparation magistrale devienne une préparation hospitalière [39]. Actuellement, la durée de conservation est de 6 mois, à température ambiante. Ainsi la combinaison d’une toxicité moindre, d’une plus longue persistance sur le site d’action et d’une plus forte concentration d’amphotéricine B (0,5 % dans l’Ambisome® contre 0,15 % dans la Fungizone®) augmente considérablement l’index thérapeutique de l’antifongique.

Dans ce cas clinique, à un stade précoce l’association Fungizone® collyre et voriconazole intraveineux suffit mais est dépassée à un stade avancé. Nous n’avons malheureusement pas les CMI au stade précoce. La guérison au stade tardif du patient s’effectue après voriconazole et Ambisome® topiques et intraveineux. Ce traitement est performant mais la limite de cet article tient dans le fait que nous ne savons pas si l’efficacité est attribuée au voriconazole dont le taux en chambre antérieure a été plus élevé du fait de l’association des voies topique et intraveineuse, à l’action de l’Ambisome® ou à l’association des deux molécules. Dans la littérature, l’association des voies topiques et per os du voriconazole donne des taux de voriconazole dans l’humeur aqueuse entre 2,93 et 3,40 μg/ml [23], ce qui est inférieur à la CMI du voriconazole dans notre cas clinique. Ceci laisse penser que c’est bien l’Ambisome® qui a permis la guérison dans ce cas clinique.

L’Ambisome® paraît donc être une molécule de choix dans le traitement de la kératite à Fusarium mais c’est une molécule onéreuse. Il serait intéressant de poursuivre les investigations sur cette molécule pour justifier son emploi dans cette indication. Cependant, devant la rareté de la pathologie dans notre pays, il sera difficile d’étendre notre expérience et de réaliser des études prospectives à grande échelle.

Une autre molécule de la famille des triazolés, le posaconazole, vient de faire son apparition avec une autorisation de mise sur le marché en octobre 2005. Le posaconazole a déjà démontré son efficacité en pratique clinique en ophtalmologie alors qu’il était encore en phase d’essai clinique. Plusieurs articles rapportent son efficacité [29, 40]: tous ces patients ont bien répondu au posaconazole alors que les traitements classiques ont échoué.

Pour l’un de ces articles [40] un prélèvement a été réalisé dans l’humeur aqueuse après 4 mois de traitement topique et par voie orale. Ce taux était trouvé à 0,9 μg/ml. Or la CMI était à 1 μg/ml à 24 heures et 8 μg/ml à 48 heures. On peut donc penser qu’il faut se fier à la CMI des 24 heures. Cet article est le seul rapportant des mesures du taux de posaconazole dans l’humeur aqueuse. Nous manquons encore de recul par rapport à cette nouvelle molécule. Des études supplémentaires pourraient porter sur sa pénétration intracornéenne, sur l’influence de son mode d’administration et sur les délais de mesure des CMI.

Conclusion

La kératite à Fusarium a souvent un pronostic sombre. Pour changer cela, il faut établir un diagnostic précoce et effectuer une prise en charge rapide. Il est important d’utiliser les molécules adaptées. Le voriconazole, administré à la fois par voie locale et par voie générale, est une molécule intéressante dans le traitement des kératites à Fusarium . Par l’absence de consensus pour les filamenteux les CMI ne peuvent pas préjuger de l’activité clinique de l’antifongique, mais nous pouvons penser que la CMI autour de 2 μg/ml est un seuil de sensibilité du Fusarium . L’Ambisome® semble être aujourd’hui la molécule la plus sûre pour tous les stades cliniques, mais elle reste onéreuse. L’association des voies topique et générale semble intéressante en cas d’effraction du Fusarium en chambre antérieure, et le collyre permet un traitement d’entretien à la sortie de l’hospitalisation. Enfin, le posaconazole représente une alternative intéressante à l’Ambisome®, sous réserve de la caractérisation des conditions de son efficacité par des études complémentaires.

Conflit d’intérêt

Aucun.


Remerciements

Nous adressons nos remerciements à Stéphane Ranque et Muriel Cornet pour leur contribution à la rédaction de cet article.

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