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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 32, n° 10
pages 750-756 (décembre 2009)
Doi : 10.1016/j.jfo.2009.10.010
Received : 4 July 2008 ;  accepted : 10 July 2009
Effet de l’hémodilution isovolémique dans le traitement de la phase aiguë des occlusions de la veine centrale de la rétine : une étude pilote
Isovolumic hemodilution in the management of the acute phase of central retinal vein occlusion: A pilot study
 

G. Donati a, b, , N. Mavrakanas a, C.-J. Pournaras a
a Clinique d’ophtalmologie, Hôpitaux universitaires genevois, Genève, Suisse 
b Centre médical de la Terrassière, Genève, Suisse 

Auteur correspondant. Centre médical de la Terrassière, 58, rue de la Terrassière, 1207 Genève, Suisse.
Résumé
Introduction

De nombreuses études randomisées plaident en faveur du traitement par hémodilution isovolémique des occlusions de la veine centrale de la rétine (OVCR) pendant la phase aiguë. Toutefois, une récente méta-analyse met en exergue la difficulté à interpréter l’effet spécifique de l’hémodilution isovolémique en raison de l’influence de complications tardives des OVCR et des thérapies associées. Cette étude pilote prospective vise à évaluer l’effet spécifique de l’hémodilution.

Patients et méthode

Vingt-deux patients consécutifs présentant une OVCR depuis moins de 15 jours ont été traités par hémodilution isovolémique (substitution de 10 ml/kg de sang par un soluté macromoléculaire (Voluven®), hématocrite cible 35 %). Le traitement a été effectué en ambulatoire après exclusion des contre-indications habituelles. L’évaluation portait sur l’acuité visuelle, l’angiographie fluorescéinique et l’Optical Coherence Tomography (OCT) avant le traitement, à une semaine, un mois, trois mois et un an. Après trois mois, un traitement complémentaire pouvait être appliqué en cas d’œdème maculaire persistant.

Résultats

Une amélioration de l’acuité visuelle d’au moins cinq lettres (ETDRS) a été observée à une semaine dans 59 % des cas (13/22), persistait à un mois et trois mois avant toute autre intervention thérapeutique. Une amélioration hémodynamique était retrouvée en angiographie après hémodilution dans tous les cas présentant une acuité visuelle augmentée. Sept yeux (32 %) ont reçu après trois mois une ou plusieurs injections intra-vitréennes de triamcinolone. À douze mois, 64 % (14/22) des patients présentaient un gain d’acuité visuelle et le taux de conversion en forme ischémique était de 5 %.

Discussion

L’hémodilution isovolémique réalisée très précocement était suivie d’une amélioration hémodynamique et fonctionnelle rapide dans plus de 60 % des cas, et à long terme, d’un taux de conversion en forme ischémique très inférieur à la moyenne. Une étude randomisée reste nécessaire pour apprécier l’effet de l’hémodilution indépendamment des autres thérapeutiques.

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Summary
Introduction

Cases series and randomized studies support the use of isovolumic hemodilution at the acute phase of the central retinal vein occlusion (CRVO). However, a recent meta-analysis showed the difficulty of interpreting the long-term effect of isovolumic hemodilution because of the late complications and the concomitant use of other treatments. We present here a pilot case-series study aiming to demonstrate the effect of isovolumic hemodilution at the acute phase of the disease, before any other treatment was applied.

Patients and method

Twenty-two consecutive cases of CRVO were prospectively treated with isovolumic hemodilution within 15 days of disease onset (substitution of 10 ml/kg of blood by a macromolecular solution (Voluven®), aiming at a hematocrit of 35%). The treatment was performed in ambulatory conditions after excluding common contraindications (cardiac, respiratory and renal insufficiency, angina pectoris, history of heart attack or stroke during the last 6 months). The patients were followed prospectively with respect to visual acuity, fluorescein angiography and visual acuity at one week, one month, three months and twelve months.

Results

Visual acuity improved of at least one ETDRS line (5 letters) in 59% of the patients one week after the treatment. Improvement in the haemodynamic was observed in all these cases on fluorescein angiography. The vision remained stable at 1 month and 3 months before any other treatment was applied. After the 3rt month, additional intravitreous injection of triamcinolone was applied in 32% of eyes for persistent macular edema. At 12 months after hemodilution, visual acuity improved in 64% of cases and only 5% of the eyes converted into an ischemic CRVO.

Discussion

Isovolumic hemodilution at the acute phase of the CRVO is followed by an improvement in both vision and angiographic characteristics in more than 60% of our patients and the conversion into an ischemic form was limited to 5% of eyes. Further randomized studies are needed to evaluate the specific effect of hemodilution in the long term.

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Mots clés : Hémodilution isovolémique, Occlusions veineuses rétiniennes, Traitement de la phase aiguë

Keywords : Isovolemic hemodilution, Central retinal vein occlusion, Acute phase treatment


Introduction

L’occlusion veineuse rétinienne est la pathologie vasculaire rétinienne rencontrée le plus fréquemment en pratique clinique ophtalmologique, après la rétinopathie diabétique. Le pronostic spontané est souvent mauvais avec une acuité visuelle inférieure à 1/10 dans la moitié des cas [1]. Il n’existe pas de consensus sur le traitement des occlusions veineuses rétiniennes. Ce dernier se limite généralement au traitement par photocoagulation au laser des complications que sont le glaucome néovasculaire et l’œdème maculaire [1, 2, 3]. Aucun traitement médical conventionnel tel que les anticoagulants ou l’aspirine n’a démontré son efficacité. Seule la troxérutine, un correcteur rhéologique avec effet antiagrégant érythrocytaire et plaquettaire, a montré une certaine efficacité dans une étude pilote qui n’a toutefois pas été confirmée à ce jour [4]. L’utilisation des anti-fibrinolytiques par voie intraveineuse n’est pas recommandée en raison du risque d’effets secondaires potentiellement létaux [4, 5, 6, 7]. Leur intérêt en administration intra-vitréenne reste à démontrer [6].

Le traitement par hémodilution isovolémique fait chuter de manière drastique la viscosité sanguine par l’abaissement de l’hématocrite autour de 35 %. Son intérêt a été démontré par de nombreuses études cas-série et randomisées démontrant un bénéfice en termes non seulement d’acuité visuelle, mais également de dynamique circulatoire rétinienne (amélioration des temps circulatoires) et de paramètres hémorhéologiques [7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17]. Toutefois, une récente revue de littérature a mis en exergue la difficulté à tirer des conclusions définitives quant à la validité de ce traitement en raison de divergences dans la méthodologie et des critères d’évaluation des études publiées qui sont nombreuses et pour la plupart anciennes, ainsi que de l’association parfois à d’autres traitements en phase aiguë comme l’injection intra-vitréenne de rt-PA ou la photocoagulation panrétinienne, introduisant un facteur de confusion pour l’évaluation des résultats [18].

Nous avons mené une étude pilote prospective visant à évaluer l’effet spécifique à court et long terme de l’hémodilution réalisée très précocement après l’OVCR.

Patients et méthode

Notre étude a inclus 22 patients consécutifs (entre janvier 2003 octobre 2006) ayant eu un traitement par hémodilution isovolémique pour une occlusion de la veine centrale ou hémicentrale de la rétine. Ils ont été suivis de manière prospective pendant 12 mois.

Les critères d’inclusion étaient la présence d’une occlusion centrale ou hémicentrale de la rétine, confirmée par l’angiographie et la fluorescéine, et datant de moins de 15 jours, avec une baisse d’acuité visuelle (AV) de deux lignes ETDRS ou plus, en présence d’un taux d’hématocrite supérieur ou égal à 40 %. Les patients présentant une zone de non-perfusion de plus de 15 surfaces papillaires en angiographie fluorescéinique (formes d’emblée ischémiques), ainsi que ceux présentant une contre-indication systémique (insuffisance cardiaque congestive, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire avec retentissement cardiaque secondaire ou anémie (hématocrite spontané inférieur à 40 %)) ont été exclus.

L’examen ophtalmologique de départ comprenait la meilleure acuité visuelle ETDRS corrigée, un examen complet à la lampe à fente incluant la tonométrie et l’examen du fond d’œil, et une angiographie fluorescéinique comprenant des clichés des temps précoces, le temps de transit artério-veineux et des temps tardifs (clichés périphériques et maculaires pour évaluer l’étendue de l’ischémie et la présence ou absence d’un œdème maculaire). Les angiographies ont été réalisées soit sur un scanning laser ophtalmoscope (Rodenstock, Allemagne), soit sur une camera digitalisée (Kowa 1-K3, L’Héritier, Paris). Une tomographie en cohérence optique (OCT) maculaire (Stratus, Zeiss, Allemagne) a également été réalisée pour les patients les plus récents. Tous les patients ont également eu un examen clinique, un électrocardiogramme (ECG) et des examens de laboratoire de base incluant l’hématocrite avant le traitement. Le bilan ophtalmologique initial a été répété à une semaine, un mois et un an. Une conversion ischémique a été identifiée par le développement d’un territoire de plus de 15 surfaces papillaires de non-perfusion capillaire en angiographie fluorescéinique.

Le traitement a été réalisé sur une base ambulatoire. L’hémodilution consistait en un prélèvement de 10ml/kg de sang remplacé par un soluté macromoléculaire de type hydroxy-éthyl-amidon (Voluven®, Fresenius Kabi, France ; PM=130 000 daltons). Le prélèvement était réalisé en une fois avec une limite maximale à 1l. Une hydratation adéquate (boissons : 2litres/jour) était prescrite dès le lendemain.

En cas d’œdème maculaire chronique persistant au-delà du troisième mois après l’apparition des symptômes, un traitement par injections intra-vitréennes de triamcinolone était proposé au patient.

Résultats

Une amélioration d’au moins cinq lettres ETDRS (une ligne d’acuité visuelle) a été observée à une semaine dans 59 % des cas (13/22) (Tableau 1). À une semaine, le gain moyen en acuité visuelle était de 9,6 lettres ETDRS (écart-type 10,35). Une amélioration de l’hémodynamique était retrouvée en angiographie dans tous les cas présentant une acuité visuelle augmentée (Figure 1). Un mois après hémodilution, le temps de transit artério-veineux était dans tous les cas inférieur à ce qu’il était avant (en moyenne inférieur de 10 secondes). L’effet sur l’œdème maculaire était variable (soit amélioré, soit neutre, jamais aggravé) en angiographie. Les cas examinés en OCT présentaient le même profil évolutif. Toutefois, il n’a pas pu être évalué sur un nombre suffisant de cas en OCT pour pouvoir être comptabilisé dans le cadre de cette étude.



Figure 1


Figure 1. 

(a) Photo couleur du fond d’œil, angiographie à la fluorescéine (temps de transit artério-veineux) et coupe horizontale en OCT de la macula au moment du diagnostic. (b) Mêmes images une semaine après hémodilution.

Zoom

À trois mois, une amélioration d’au moins cinq lettres ETDRS (une ligne d’acuité visuelle) était encore présente dans 59 % des cas (13/22). Le gain était de 10,5 lettres ETDRS (écart-type 11,9).

À 12 mois, une amélioration d’au moins cinq lettres ETDRS était observée dans 64 % des cas (14/22). En lettres ETDRS, le gain était de 9,5 lettres (écart-type 11) ; 14 % (3/22) présentaient une acuité inférieure d’au moins une ligne à celle observée une semaine et un mois après hémodilution ; 18 % (4/22) présentaient une acuité supérieure d’au moins une ligne à celle observée une semaine et un mois après hémodilution ; 86 % (19/22) présentaient une acuité visuelle supérieure ou égale à 1/10ème.

Au-delà du troisième mois, 45 % (10/22) des patients présentaient un œdème maculaire (OMC). Sept patients (32 %) parmi les dix ayant un œdème maculaire avaient une acuité inférieure à 5/10 qui a motivé un traitement par injection intra-vitréenne (IVT) de triamcinolone. Quatre patients parmi les sept traités secondairement par IVT de triamcinolone avaient à un an une acuité supérieure à celle observée à trois mois post-hémodilution. Deux patients ont présenté une baisse de l’acuité visuelle en raison d’un OMC persistant réfractaire au traitement. Un patient a gardé la même acuité malgré une disparition de l’œdème post-IVT. Trois patients ont reçu une IVT de triamcinolone, trois patients ont reçu trois IVT de triamcinolone et un patient a reçu deux IVT de triamcinolone.

Le taux d’évolution vers une forme ischémique était de 5 % (1/22). Il s’agissait d’un patient qui avait eu une amélioration initiale après traitement par hémodilution, suivie d’une perte majeure en raison d’une récidive de la thrombose survenue environ dix mois après l’épisode initial et qui a évolué vers un glaucome néovasculaire en vingt jours.

Discussion

L’hémodilution isovolémique induit une diminution significative de la viscosité sanguine et une augmentation de la vitesse de la circulation par augmentation du débit cardiaque, augmentation du retour veineux et diminution des résistances vasculaires périphériques améliorant l’apport d’oxygène aux tissus [19, 20, 21], l’hématocrite idéal se situant autour de 32 %. Une étude expérimentale sur le chat a démontré l’amélioration de l’oxygénation tissulaire rétinienne après hémodilution [22]. Chez l’homme, la plupart des études concluent à un hématocrite cible idéal autour de 35 %, mais avec une diminution maximum de 20 % par rapport à l’hématocrite initial [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 23, 24].

Selon la littérature, l’hémodilution isovolémique pourrait être bénéfique lorsqu’elle est réalisée dans un intervalle compris entre trois semaines [11, 25] et trois mois [15] après l’apparition des premiers symptômes d’une OVCR. Ceci suggère l’existence d’un potentiel de récupération du lit capillaire, du moins pendant les premières semaines suivant la survenue d’une OVCR. Il a été récemment proposé que cet effet puisse être nettement plus marqué si l’hémodilution était réalisée dans les 20 jours suivant l’apparition des symptômes chez les patients présentant une occlusion de la veine centrale de la rétine ou hémicentrale [12, 16, 23, 25].

De fait, l’hémodilution isovolémique n’élimine pas la cause de l’obstruction veineuse (retentissement de la pathologie artériolaire sur la paroi veineuse), mais elle combat l’hypoperfusion rétinienne secondaire par l’amélioration du débit. Cette amélioration pourrait persister même après le rétablissement de l’hématocrite et expliquer la diminution du taux de conversion vers les formes ischémiques [12, 16]. Cette hypothèse proposée semble confirmée par notre série où une hémodilution ponctuelle, non suivie de saignées complémentaires, réduisait significativement le risque d’ischémie secondaire (5 % à 12 mois contre 15 % dans la Central Vein Occlusion Study Group (CVOS) [1]).

Dans notre série, nous avons également observé un bénéfice fonctionnel significatif très rapide et persistant à 12 mois par rapport à l’histoire naturelle de la maladie puisque 86 % des cas gardaient une acuité visuelle supérieure à 1/10 dans notre série contre 50 % dans la CVOS [1]. La comparaison avec l’évolution naturelle de l’étude CRVO est toujours favorable si l’on considère les patients présentant une acuité entre 20/50 et 20/200 au moment de l’inclusion ; 50 % (4/8) avaient à la fin du suivi une acuité supérieure à 20/50 contre 19 % dans l’étude CVOS [1]. Il faut toutefois relever que le petit nombre de cas inclus dans notre série ne permet pas de véritable comparaison statistique et qu’en l’absence d’un groupe contrôle, ces résultats ne peuvent bien entendu avoir qu’une valeur indicative.

L’amélioration rapide (64 % d’amélioration d’au moins une ligne) de l’acuité visuelle après traitement par hémodilution à la phase aiguë des occlusions veineuses rétiniennes parle en faveur d’un effet spécifique du traitement sur la fonction visuelle et sur les paramètres hémodynamiques. En effet, elle survient avant l’introduction de tout autre traitement pouvant induire un biais dans les résultats fonctionnels (notamment par leur effet sur l’œdème maculaire).

L’effet spécifique au long terme de l’hémodilution reste difficile à évaluer. En effet, en raison du mauvais pronostic en cas d’OMC persistant (première cause de malvoyance ou de cécité légale après occlusion veineuse rétinienne [1]), tous les patients présentant un œdème maculaire persistant au-delà du troisième mois ont reçu un traitement par injection intra-vitréenne de triamcinolone. Ce protocole a permis le maintien d’une acuité supérieure à 1/10 à 12 mois dans plus de 86 % des cas, ce qui représente un taux nettement supérieur à celui de l’évolution spontanée rapportée par la CVOS [1] ou à celui rapporté dans la plupart des études antérieures visant à évaluer l’intérêt de l’hémodilution dans le traitement des OVCR [4, 5, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28].

Il est de ce fait difficile d’identifier la part de l’effet spécifique de l’hémodilution et du traitement de l’œdème maculaire cystoïde par corticothérapie intra-vitréenne sur le résultat fonctionnel au long terme dans notre série. Le traitement de l’œdème maculaire par corticostéroïde intra-vitréen est actuellement en cours d’évaluation par les études SCORE et POSURDEX. L’alternative est le traitement par anti-VEGF (Vascular endothelial growth factor). Plusieurs études pilotes utilisant le bevacibizumab ont été publiées. Des études de phase III sont en cours pour le pegaptanib et le ranibizumab [27, 28]. Les résultats déjà publiés étant majoritairement en faveur du traitement, il paraît difficile d’imaginer qu’il sera possible de ne pas traiter des patients présentant une évolution fonctionnelle défavorable afin de pouvoir évaluer l’effet spécifique de l’hémodilution au long terme. Cependant, si l’addition d’IVT de triamcinolone perturbe l’interprétation à long terme de l’œdème maculaire et de l’acuité visuelle, il n’a a priori pas d’incidence sur la composante ischémique ni sur le taux de conversion [29]. En effet, toutes les publications portant sur les IVT de triamcinolone s’accordent sur le fait que ce traitement n’a pas d’action sur l’ischémie ni sur l’hémodynamique rétinienne : au contraire, son effet vasoconstricteur pourrait avoir l’effet inverse. Le taux de conversion observé, très faible dans notre série (5 %), semble donc pouvoir être mis sur le compte bénéfique de l’hémodilution.

Conclusion

Notre étude est en accord avec les travaux antérieurs ayant rapporté un effet bénéfique significatif du traitement par hémodilution dans les occlusions veineuses rétiniennes lorsque le traitement est entrepris dans les 15 jours suivant le début des symptômes. Elle confirme l’existence d’une diminution du risque de conversion vers les formes ischémiques après traitement et d’un effet bénéfique à court terme sur la fonction visuelle. Elle suggère également un effet bénéfique à long terme, mais l’addition d’autres traitements, en particulier destinés à l’œdème persistant, gêne l’analyse objective.

Les études randomisées et multicentriques actuellement en cours, qui utilisent une technique moderne d’hémodilution, pourront sans doute répondre aux questions portant sur l’effet spécifique de l’hémodilution dans les OVCR [29].

Conflit d’intérêt

Aucun.


 Communication orale présentée lors du 114e congrès de la Société française d’ophtalmologie.

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