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Gynécologie Obstétrique & Fertilité
Volume 38, n° 1
pages 1-3 (janvier 2010)
Doi : 10.1016/j.gyobfe.2009.11.004
Quelles hormones promeuvent le cancer du sein en post-ménopause : estrogènes, progestatifs, insuline et/ou adipocytokines ?
Which hormones promote breast cancer in postmenopause: Estrogens, progestins, insulin and/or adipocytokines?
 

C. Jamin
AFACS, 169, boulevard Haussmann, 75008 Paris, France 

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Effets indirects de l’insuline sur le cancer du sein
Conflit d’intérêt

Le fait que le cancer du sein touche principalement les femmes après la puberté et qu’on assiste à des régressions de cancer après ovariectomie a incité, à juste titre, à donner aux stéroïdes sexuels une part prépondérante dans la genèse et la promotion du cancer du sein. Quelques faits gênants, comme par exemple la poursuite de l’augmentation de l’incidence du cancer du sein après la ménopause, alors que le risque chute brutalement après arrêt des traitements hormonaux de la ménopause (THM) [1, 2], ne pouvaient cependant trouver leur explication dans cette approche unique. Un nouvel acteur risque de prendre une place prépondérante : l’insuline.

Dans l’étude observationnelle Women’s Health Initiative (WHI), un bilan biologique hormonal exhaustif a été pratiqué à l’entrée dans l’étude et les corrélations entre les niveaux de départ de ces hormones et le risque subséquent de cancer du sein ont permis de mettre en évidence non plus un, mais deux acteurs fortement prédictifs du risque [3] : l’estradiol RR=1,59 (1–2,55) et l’insuline RR=2,48 (1–2,13). À noter que dans ce travail d’autres candidats n’apparaissent pas comme facteur de risque après ajustement sur les taux d’estradiol et d’insulinémie, il s’agit de l’IGF total RR=0,99 (0,59–1,64) et libre RR=1,24 (0,73–2,10), de l’IGFBP3 RR=0,95 (0,57–1,59), de l’IMC RR=1,91(1,11–3,27) et de la glycémie RR=0,88 (0,52–1,47). Seule l’estradiolémie y est corrélée au statut des récepteurs ER et PR. L’effet de l’insuline n’est pas affecté par l’ajustement du taux d’estradiolémie, de même l’ajustement du taux d’insuline n’affecte pas l’effet de l’estradiol. Il s’agit donc de deux facteurs indépendants. À ce jour, peu d’études ont évalué le niveau d’insuline comme facteur de risque prédictif de cancer du sein. Deux d’entre elles ne trouvent pas de corrélation, mais incluaient des femmes sous THM, et une qui n’incluait pas de femme sous THM trouve le même résultat que cette étude WHI observationnelle. Une autre étude a mis en évidence que lorsqu’une femme ménopausée est atteinte d’un cancer du sein, son taux d’insuline le jour du diagnostic est fortement prédictif de son risque de mortalité à dix ans [4, 5, 6, 7, 8].

Dans une autre étude après stratification de l’insulinémie en quartiles, il est trouvé que le quartile supérieur d’insulinémie versus le quartile inférieur donne des risques relatifs de mortalité de 8 et de récidive de 4 [9]. Dans l’étude MA.14 l’insulinorésistance est associée à une réduction de la survie sans récidive [10]. Enfin un travail préliminaire montre que si l’on mesure les récepteurs de l’insuline dans les tumeurs, les tumeurs les plus riches en récepteurs sont de plus mauvais pronostic [11].

Au plan cellulaire, l’insuline stimule la prolifération des cellules mammaires normales et cancéreuses, l’insuline a un effet de promotion des tumeurs du sein chez l’animal, le récepteur de l’insuline est surexprimé dans le cancer du sein chez la femme. L’hyperinsulinisme est associé à une augmentation de la production d’estradiol par les ovaires, une diminution de la protéine porteuse de l’estradiol, donc à une augmentation de l’estradiol libre. La fixation de l’insuline à son récepteur sur les cellules de cancer du sein augmente l’activité MAP kinase et phosphatidylinositolkynase. De plus, l’insuline active la transcription du récepteur de l’estradiol alpha dans les cellules cancéreuses, même en l’absence d’estradiol. Par ailleurs, l’estradiol active la voie MAPK de l’insuline. Enfin, dans les milieux de culture de cellules de cancer du sein, l’estradiol n’exerce son effet prolifératif qu’en présence de facteurs de croissance dont fait partie l’insuline [11, 12, 13, 14, 15, 16].

Ainsi tout ceci permet d’éclairer d’un autre jour nombre de situations jusqu’à ce jour mal expliquées par le « tout stéroïdes sexuels ». La ménopause s’accompagne de l’apparition d’une insulinorésistance [17], ce qui pourrait expliquer la non-chute de l’incidence des cancers du sein avec celle-ci, alors que l’arrêt des traitements hormonaux s’accompagne d’une chute rapide de l’incidence des cancers du sein [1, 2].

Le surpoids est un facteur de risque reconnu de cancer du sein après la ménopause [18], alors qu’il est plutôt protecteur avant la ménopause. Rappelons à ce propos que l’obésité gynoïde préménopausique n’altère pas l’insulinosensibilité alors que l’obésité androïde post-ménopausique, elle, s’accompagne d’une insulinorésistance [19].

Le syndrome métabolique multiplie par 2 le risque de cancer du sein de même que son marqueur clinique, le rapport tour de taille sur tour de hanche [20, 21]. De plus, ce rapport est prédictif de la mortalité par cancer du sein lors de la découverte du cancer [22]. Le HDL cholestérol, marqueur d’insulinorésistance, est lui inversement corrélé à l’insulinémie et au risque de cancer du sein [23].

L’activité physique est aujourd’hui un facteur de protection du cancer du sein prouvé, ainsi qu’un facteur de diminution de la mortalité par cancer du sein [24, 25]. Cette protection existe aussi chez les femmes ayant une mutation BRCA 1/2 [26]. L’activité physique, en augmentant la masse musculaire, améliore l’insulinosensibilité et diminue donc le taux d’insuline circulant y compris chez les femmes ayant eu un cancer du sein [27].

La consommation d’aliments riches en acides gras trans est associée à un risque élevé de cancer du sein RR=1,75 (1,08–2,83) dans l’étude E3N, or cette consommation élevée s’accompagne aussi d’un risque plus élevé d’insulinorésistance et de diabète [28, 29]. L’alcool, facteur de risque reconnu de cancer du sein après la ménopause, diminue l’insulinosensibilité et augmente les récepteurs de l’insuline dans les tumeurs [30]. L’index glycémique des aliments est un marqueur de la réponse insulinique à leur ingestion. Plus un individu a un régime riche en aliments à index glycémique élevé, plus son risque de cancer du sein augmente [31, 32].

Les diabétiques de type II non insulinodépendants ont un hyperinsulinisme et un risque relatif de cancer du sein de 1,2 [33] ; des études ont montré que le traitement de ces diabètes de type II par la metformine (qui augmente l’insulinosensibilité et diminue l’insulinémie) s’accompagnait d’une diminution de la mortalité par cancer du sein, alors qu’un traitement par sulfamides hypoglycémiants ou l’insuline (qui élèvent l’insulinémie) augmente cette mortalité [34].

Cette synergie estradiol/insuline éclaire aussi les rapports entre THM et risques de cancer du sein. Rappelons que les estrogènes à doses moyennes par voie orale ou cutanée améliorent l’insulinosensibilité et donc diminuent l’insulinémie alors que les estrogènes oraux à doses fortes et/ou associés aux progestatifs artificiels, en particulier le MPA, augmentent l’insulinorésistance [17]. De plus, dans l’étude PEPI, il a été montré que contrairement au médroxy progestérone acétate (MPA), la progestérone naturelle n’altère pas l’insulinosensibilité, elle-même améliorée par les estrogènes conjugués équins [35]. Ainsi ce serait par l’intermédiaire de l’insuline que les THM estroprogestatifs artificiels augmenteraient le risque de cancer du sein [36, 37, 38], que les estrogènes seuls diminueraient ou n’augmenteraient pas le risque [39, 40] et que contrairement aux progestatifs, la progestérone n’aurait pas d’effet délétère (étude E3N) [41, 42].

De plus, les effets délétères de THM contenant des progestatifs artificiels sont maximum immédiatement en post-ménopause lorsque l’insulinorésistance ne s’est pas installée et est donc induite de novo par le THM, alors qu’à distance de la ménopause les mêmes traitements ont un effet moins brutal du fait que les effets de l’insulinorésistance liée à la ménopause ont déjà eu un effet propre [43].

Effets indirects de l’insuline sur le cancer du sein

Le tissu adipeux sécrète des hormones appelées adipocytokines. Le volume du tissu adipeux est augmenté par l’insuline, ainsi l’insuline pourrait avoir un rôle direct sur les cellules cancéreuses, mais aussi indirect par l’augmentation des sécrétions d’adipocytokines liée à l’augmentation de la masse grasse insulino-induite. Parmi ces adipocytokines, la résistine est plus élevée chez les femmes ayant un cancer du sein, elle est associée à la gravité du cancer et est en partie responsable de l’élévation de l’insulinémie dans l’insulinorésistance, elle-même dépendante de la masse adipeuse. Une autre adipocytokine, la leptine, est aussi élevée chez les femmes ayant un cancer du sein, en particulier métastatique, et la leptine augmente l’aromatase donc la production intra-mammaire d’estrogènes. L’interleukine 1, aussi sécrétée par le tissu adipeux, a un taux corrélé au risque de cancer du sein et à sa progression. Enfin l’adiponectine est abaissée en cas de syndrome métabolique, de diabète de type II et d’obésité androïde. Elle est basse chez les femmes ayant un cancer du sein et son taux est inversement associé à l’envahissement ganglionnaire. Elle augmente l’apoptose des cellules cancéreuses mammaires et diminue la néovascularisation [44, 45, 46].

Ainsi le couple insuline/estrogènes a un effet synergique et indépendant sur le risque de cancer du sein et il semble que l’estradiol ne soit pas ou peu promoteur de ces cancers en l’absence d’hyperinsulinisme endogène ou iatrogène. L’effet des progestatifs ne passerait pas par leurs effets sur le récepteur de la progestérone mais par une insulinorésistance iatrogène. Le tissu adipeux insulinodépendant pourrait être aussi un des organes effecteurs de cette synergie par l’intermédiaire des adipocytokines.

Cette nouvelle approche qui apporte nombre des maillons manquants à la compréhension des rapports entre hormones stéroïdes et cancers du sein pourrait dans l’avenir être à l’origine de nouvelles voies thérapeutiques et/ou préventives du cancer du sein.

Conflit d’intérêt

L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt sur ce thème.

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