Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Gynécologie Obstétrique & Fertilité
Volume 38, n° 1
pages 1-3 (janvier 2010)
Doi : 10.1016/j.gyobfe.2009.11.004
Quelles hormones promeuvent le cancer du sein en post-ménopause : estrogènes, progestatifs, insuline et/ou adipocytokines ?
Which hormones promote breast cancer in postmenopause: Estrogens, progestins, insulin and/or adipocytokines?
 

C. Jamin
AFACS, 169, boulevard Haussmann, 75008 Paris, France 

Le fait que le cancer du sein touche principalement les femmes après la puberté et qu’on assiste à des régressions de cancer après ovariectomie a incité, à juste titre, à donner aux stéroïdes sexuels une part prépondérante dans la genèse et la promotion du cancer du sein. Quelques faits gênants, comme par exemple la poursuite de l’augmentation de l’incidence du cancer du sein après la ménopause, alors que le risque chute brutalement après arrêt des traitements hormonaux de la ménopause (THM) [1, 2], ne pouvaient cependant trouver leur explication dans cette approche unique. Un nouvel acteur risque de prendre une place prépondérante : l’insuline.

Dans l’étude observationnelle Women’s Health Initiative (WHI), un bilan biologique hormonal exhaustif a été pratiqué à l’entrée dans l’étude et les corrélations entre les niveaux de départ de ces hormones et le risque subséquent de cancer du sein ont permis de mettre en évidence non plus un, mais deux acteurs fortement prédictifs du risque [3] : l’estradiol RR=1,59 (1–2,55) et l’insuline RR=2,48 (1–2,13). À noter que dans ce travail d’autres candidats n’apparaissent pas comme facteur de risque après ajustement sur les taux d’estradiol et d’insulinémie, il s’agit de l’IGF total RR=0,99 (0,59–1,64) et libre RR=1,24 (0,73–2,10), de l’IGFBP3 RR=0,95 (0,57–1,59), de l’IMC RR=1,91(1,11–3,27) et de la glycémie RR=0,88 (0,52–1,47). Seule l’estradiolémie y est corrélée au statut des récepteurs ER et PR. L’effet de l’insuline n’est pas affecté par l’ajustement du taux d’estradiolémie, de même l’ajustement du taux d’insuline n’affecte pas l’effet de l’estradiol. Il s’agit donc de deux facteurs indépendants. À ce jour, peu d’études ont évalué le niveau d’insuline comme facteur de risque prédictif de cancer du sein. Deux d’entre elles ne trouvent pas de corrélation, mais incluaient des femmes sous THM, et une qui n’incluait pas de femme sous THM trouve le même résultat que cette étude WHI observationnelle. Une autre étude a mis en évidence que lorsqu’une femme ménopausée est atteinte d’un cancer du sein, son taux d’insuline le jour du diagnostic est fortement prédictif de son risque de mortalité à dix ans [4, 5, 6, 7, 8].

Dans une autre étude après stratification de l’insulinémie en quartiles, il est trouvé que le quartile supérieur d’insulinémie versus le quartile inférieur donne des risques relatifs de mortalité de 8 et de récidive de 4 [9]. Dans l’étude MA.14 l’insulinorésistance est associée à une réduction de la survie sans récidive [10]. Enfin un travail préliminaire montre que si l’on mesure les récepteurs de l’insuline dans les tumeurs, les tumeurs les plus riches en récepteurs sont de plus mauvais pronostic [11].

Au plan cellulaire, l’insuline stimule la prolifération des cellules mammaires normales et cancéreuses, l’insuline a un effet de promotion des tumeurs du sein chez l’animal, le récepteur de l’insuline est surexprimé dans le cancer du sein chez la femme. L’hyperinsulinisme est associé à une augmentation de la production d’estradiol par les ovaires, une diminution de la protéine porteuse de l’estradiol, donc à une augmentation de l’estradiol libre. La fixation de l’insuline à son récepteur sur les cellules de cancer du sein augmente l’activité MAP kinase et phosphatidylinositolkynase. De plus, l’insuline active la transcription du récepteur de l’estradiol alpha dans les cellules cancéreuses, même en l’absence d’estradiol. Par ailleurs, l’estradiol active la voie MAPK de l’insuline. Enfin, dans les milieux de culture de cellules de cancer du sein, l’estradiol n’exerce son effet prolifératif qu’en présence de facteurs de croissance dont fait partie l’insuline [11, 12, 13, 14, 15, 16].

Ainsi tout ceci permet d’éclairer d’un autre jour nombre de situations jusqu’à ce jour mal expliquées par le « tout stéroïdes sexuels ». La ménopause s’accompagne de l’apparition d’une insulinorésistance [17], ce qui pourrait expliquer la non-chute de l’incidence des cancers du sein avec celle-ci, alors que l’arrêt des traitements hormonaux s’accompagne d’une chute rapide de l’incidence des cancers du sein [1, 2].

Le surpoids est un facteur de risque reconnu de cancer du sein après la ménopause [18], alors qu’il est plutôt protecteur avant la ménopause. Rappelons à ce propos que l’obésité gynoïde préménopausique n’altère pas l’insulinosensibilité alors que l’obésité androïde post-ménopausique, elle, s’accompagne d’une insulinorésistance [19].

Le syndrome métabolique multiplie par 2 le risque de cancer du sein de même que son marqueur clinique, le rapport tour de taille sur tour de hanche [20, 21]. De plus, ce rapport est prédictif de la mortalité par cancer du sein lors de la découverte du cancer [22]. Le HDL cholestérol, marqueur d’insulinorésistance, est lui inversement corrélé à l’insulinémie et au risque de cancer du sein [23].

L’activité physique est aujourd’hui un facteur de protection du cancer du sein prouvé, ainsi qu’un facteur de diminution de la mortalité par cancer du sein [24, 25]. Cette protection existe aussi chez les femmes ayant une mutation BRCA 1/2 [26]. L’activité physique, en augmentant la masse musculaire, améliore l’insulinosensibilité et diminue donc le taux d’insuline circulant y compris chez les femmes ayant eu un cancer du sein [27].

La consommation d’aliments riches en acides gras trans est associée à un risque élevé de cancer du sein RR=1,75 (1,08–2,83) dans l’étude E3N, or cette consommation élevée s’accompagne aussi d’un risque plus élevé d’insulinorésistance et de diabète [28, 29]. L’alcool, facteur de risque reconnu de cancer du sein après la ménopause, diminue l’insulinosensibilité et augmente les récepteurs de l’insuline dans les tumeurs [30]. L’index glycémique des aliments est un marqueur de la réponse insulinique à leur ingestion. Plus un individu a un régime riche en aliments à index glycémique élevé, plus son risque de cancer du sein augmente [31, 32].

Les diabétiques de type II non insulinodépendants ont un hyperinsulinisme et un risque relatif de cancer du sein de 1,2 [33] ; des études ont montré que le traitement de ces diabètes de type II par la metformine (qui augmente l’insulinosensibilité et diminue l’insulinémie) s’accompagnait d’une diminution de la mortalité par cancer du sein, alors qu’un traitement par sulfamides hypoglycémiants ou l’insuline (qui élèvent l’insulinémie) augmente cette mortalité [34].

Cette synergie estradiol/insuline éclaire aussi les rapports entre THM et risques de cancer du sein. Rappelons que les estrogènes à doses moyennes par voie orale ou cutanée améliorent l’insulinosensibilité et donc diminuent l’insulinémie alors que les estrogènes oraux à doses fortes et/ou associés aux progestatifs artificiels, en particulier le MPA, augmentent l’insulinorésistance [17]. De plus, dans l’étude PEPI, il a été montré que contrairement au médroxy progestérone acétate (MPA), la progestérone naturelle n’altère pas l’insulinosensibilité, elle-même améliorée par les estrogènes conjugués équins [35]. Ainsi ce serait par l’intermédiaire de l’insuline que les THM estroprogestatifs artificiels augmenteraient le risque de cancer du sein [36, 37, 38], que les estrogènes seuls diminueraient ou n’augmenteraient pas le risque [39, 40] et que contrairement aux progestatifs, la progestérone n’aurait pas d’effet délétère (étude E3N) [41, 42].

De plus, les effets délétères de THM contenant des progestatifs artificiels sont maximum immédiatement en post-ménopause lorsque l’insulinorésistance ne s’est pas installée et est donc induite de novo par le THM, alors qu’à distance de la ménopause les mêmes traitements ont un effet moins brutal du fait que les effets de l’insulinorésistance liée à la ménopause ont déjà eu un effet propre [43].

Effets indirects de l’insuline sur le cancer du sein

Le tissu adipeux sécrète des hormones appelées adipocytokines. Le volume du tissu adipeux est augmenté par l’insuline, ainsi l’insuline pourrait avoir un rôle direct sur les cellules cancéreuses, mais aussi indirect par l’augmentation des sécrétions d’adipocytokines liée à l’augmentation de la masse grasse insulino-induite. Parmi ces adipocytokines, la résistine est plus élevée chez les femmes ayant un cancer du sein, elle est associée à la gravité du cancer et est en partie responsable de l’élévation de l’insulinémie dans l’insulinorésistance, elle-même dépendante de la masse adipeuse. Une autre adipocytokine, la leptine, est aussi élevée chez les femmes ayant un cancer du sein, en particulier métastatique, et la leptine augmente l’aromatase donc la production intra-mammaire d’estrogènes. L’interleukine 1, aussi sécrétée par le tissu adipeux, a un taux corrélé au risque de cancer du sein et à sa progression. Enfin l’adiponectine est abaissée en cas de syndrome métabolique, de diabète de type II et d’obésité androïde. Elle est basse chez les femmes ayant un cancer du sein et son taux est inversement associé à l’envahissement ganglionnaire. Elle augmente l’apoptose des cellules cancéreuses mammaires et diminue la néovascularisation [44, 45, 46].

Ainsi le couple insuline/estrogènes a un effet synergique et indépendant sur le risque de cancer du sein et il semble que l’estradiol ne soit pas ou peu promoteur de ces cancers en l’absence d’hyperinsulinisme endogène ou iatrogène. L’effet des progestatifs ne passerait pas par leurs effets sur le récepteur de la progestérone mais par une insulinorésistance iatrogène. Le tissu adipeux insulinodépendant pourrait être aussi un des organes effecteurs de cette synergie par l’intermédiaire des adipocytokines.

Cette nouvelle approche qui apporte nombre des maillons manquants à la compréhension des rapports entre hormones stéroïdes et cancers du sein pourrait dans l’avenir être à l’origine de nouvelles voies thérapeutiques et/ou préventives du cancer du sein.

Conflit d’intérêt

L’auteur ne déclare aucun conflit d’intérêt sur ce thème.

Références

Chlebowski R.T., Kuller L.H., Prentice R.L., Stefanick M.L., Manson J.E., and al. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in post menopausal women N Engl J Med 2009 ;  360 : 573-587 [cross-ref]
Ravdin P.M., Cronin K.A., Howlader N., Berg C.D., Chlebowski R.T., and al. The decrease in breast-cancer incidence in 2003 in the United States N Engl J Med 2007 ;  356 : 1670-1674 [cross-ref]
Gunter M.J., Hoover D.R., Yu H., Wassertheil-Smoller S., Rohan T.E. Insulin, insulin-like growth factor-1, and risk of breast cancer in postmenopausal women J Natl Cancer Inst 2009 ;  101 : 48-60
Garmendia M.L., Pereira A., Alvarado M.E., Atalah E. Relation between insulin resistance and breast cancer among Chilean women Ann Epidemiol 2007 ;  17 : 403-409 [cross-ref]
Goodwin P., Ennis M.E., Pritchard K., Trudeau M., Koo J., and al. Fasting insulin and outcome in early-stage breast cancer: results of a prospective cohort study J Clin Oncol 2001 ;  20 : 42-45
Kaaks R., Lundin E., Rinaldi S., Manjer J., Biessy C., and al. Prospective study of IGF-I, IGF-binding proteins, and breast cancer risk, in northern and southern Sweden Cancer Causes Control 2002 ;  13 : 307-316 [cross-ref]
Mink P.J., Shahar E., Rosamond W.D., Alberg A.J., Folsom A.R. Serum insulin and glucose levels and breast cancer incidence Am J Epidemiol 2002 ;  156 : 349-352 [cross-ref]
Muty P., Quattrin T., Grant B.J.B., Krogh V., Micheli A., and al. Fasting glucose is a risk factor for breast cancer: a prospective study Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002 ;  11 : 1361-1368
Borugian M.J., Sheps S.B., Kim-Sing C., Van Patten C., Potter J.D., and al. Insulin, macronutrient intake, and physical activity: are potential indicators of insulin resistance associated with mortality from breast cancer? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004 ;  13 : 1163-1172
Pollak M.N., Chapman J.W., Shepered L., Meng D., Richardson P., and al. Insuline resistance, estimed by serum C-peptide level, is associated with reduced event-free survival for post menopausal women in NCIC CGT MA.14 adjuvant- breast cancer trial J Clin Oncol 2006 ;  24 : 524
Belfiore A. The role of insulin receptor isoforms and hybrid insulin/IGF-1 receptors in human cancer Cur Pharm Res 2007 ;  13 : 671-686 [cross-ref]
Chappell J., Leitner W., Solomon S., Golovchenko I., Goalstone M., and al. Effect of insulin on cell cycle progression in MCF-7 breast cancer cells J Biol Chem 2001 ;  276 : 38023-38028
Ish-Shalom D., Christoffersen C.T., Vorwerk P., Sacerdoti-Sierra N., Shymko R.M. Mitogenic properties of insulin and insulin analogues mediated by the insulin receptor Diabetologia 1997 ;  40 (Suppl 2) : S25-31
Poretsky L., Kalin M.F. The gonadotropic function of insulin Endocr Rev 1987 ;  8 : 132-141 [cross-ref]
Pugeat M., Crave J.C., Elmidani M., Nicolas M.H., Garoscio-Cholet M., and al. Pathophysiology of sex hormone binding globulin (SHBG): relation to insulin J Steroid Biochem Mol Biol 1991 ;  40 : 841-849 [cross-ref]
Shafie S.M., Grantham F.H. Role of hormones in the growth and regression of human breast cancer cells (MCF-7) transplanted into athymic nude mice J Natl Cancer Inst 1981 ;  67 : 51-56
Lindheim S.R., Presser S.C., Ditkoff E.C., Vijod M.A., Stanczyk F.Z., and al. A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women and the attenuating effect of added progestin Fertil Steril 1993 ;  60 : 664-667
Reeves G.K., Pirie K., Beral V., Green J., Spencer E., and al. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study BMJ 2007 ;  335 : 1134 [cross-ref]
Kumar N., Cantor A., Allen K., Cox C. Android obesity at diagnosis and breast cancer carcinoma survival Cancer 2000 ;  88 : 2751-2757 [cross-ref]
Connolly B.S., Barnett C., Vogt K.N., Stone J., Boyd N.F. A meta-analyse of published literature on waist-to-hip ratio and risk of breast cancer Nutr Cancer 2002 ;  44 : 127-138 [cross-ref]
Stoll B.A. Upper abdominal obesity, insulin resistance and breast cancer risk Int J Obes Relat Metab Disord 2002 ;  26 : 747-753
Pasanisi P., Berrino F., de Petris M., Venturelli E., Mastroianni A., and al. Metabolic syndrome as a pronostic factor for breast cancer recurrences Int J Cancer 2006 ;  119 : 236-238 [cross-ref]
Furberg A.S., Veierod M.B., Wilsgaard T., Berstein L., Thune I. Serum high-density lipoprotein cholesterol, metabolic profile, and breast cancer risk J Natl Cancer Inst 2004 ;  96 (15) : 1152-1160 [cross-ref]
Holmes M.D., Chen W.Y., Feskanich D., Kroenke C.H., Colditz G.A. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis JAMA 2005 ;  293 : 2479-2486 [cross-ref]
Ligibel J.A., Campbell N., Partridge A., Chen W.Y., Salinardi T., and al. Impact of a mixed strength and endurance exercise intervention on insulin levels in breast cancer survivors J Clin Oncol 2008 ;  26 : 907-912 [cross-ref]
Pijpe A., Manders P., Brohet R.M., Collée J.M., Verhoef S., and al. Physical activity and the risk of breast cancer in BRCA 1-2 mutation carriers Breast Cancer Res 2009 ; 10.1007/s10549-009-0476-02
Fairey A.S., Courneya K.S., Field C.J., Bell G.J., Jones L.W., Mackey J.R. Effect of exercise training on fasting insulin, insulin resistance, insulin-like growth factors, and insulin like growth factor binding proteins in post menopausal breast cancer survivors: a randomised controlled trial Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005 ;  12 : 721-727
Chajès V., Thiébaut A.C., Rotival M., Gauthier E., Maillard V., and al. Association between serum trans-monounsaturated fatty acids and breast cancer risk in the E3N-EPIC Study Am J Epidemiol 2008 ;  167 : 1312-1320
Risérius U. Trans fatty acids and insulin resistance Atheroscler Suppl 2006 ;  7 : 37-39
Stoll B.A. Alcohol intake and late-stage promotion of breast cancer Eur J Cancer 1999 ;  35 : 1653-1658 [cross-ref]
Augustin L.S., Dal Maso L., La Vecchia C., Parpinel M., Negri E., and al. Dietary glycemic index and glycemic load, and breast cancer risk: a case-control study Ann Oncol 2001 ;  12 : 1533-1538 [cross-ref]
Jonas C.R., Mc Cullough M.L., Teras L.R., Walker-Thurmond K.A., Thun M.J., and al. Dietary glycemic index, glycemic load, and risk of incident breast cancer in postmenopausal women Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003 ;  12 : 573-577
Larsson S., Mantzoros C., Wollk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis Int J Cancer 2007 ;  121 : 856-862 [cross-ref]
Bowker S., Veugelers P., Majumdar S., Johnson J. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin Diabetes Care 2006 ;  29 : 254-258
Barrett-Connor E., Slone S., Greendale G., Kritz-Silverstein D., Espeland M., and al. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study: primary outcomes in adherent women Maturitas 1997 ;  27 : 261-274 [cross-ref]
Beral V. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study Lancet 2003 ;  362 : 419-427
Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factor in Breast Cancer. Lancet, 1997; 350:1042–59.
Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L., LaCroix A.Z., Kooperberg C., and al. Writing group for the WHI Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial JAMA 2002 ;  288 : 321-333
Anderson G.L., Limacher M., Assaf A.R., Bassford T., Beresford S.A. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial JAMA 2004 ;  291 : 1701-1712
Chen W.Y., Manson J.E., Hankinson S.E., Rosner B., Holmes M.D. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer Arch Intern Med 2006 ;  166 : 1027-1032 [cross-ref]
Fournier A., Berrino F., Riboli E., Avenel V., Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk in relation to types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort Int J Cancer 2005 ;  114 : 448-454 [cross-ref]
Fournier A., Berrino F., Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study Breast Cancer Res Treat 2008 ;  107 : 103-111
Fournier A., Mesrine S., Boutron-Ruault M.C., Clavel-Chapelon F. Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009 ; 10.1200.jco.2008.21.6432.
Hou W.K., Xu Y.X., Yu T., Zhang L., Zhang W.W. Adipocytokines and breast cancer risk Chin Med J 2007 ;  120 : 1592-1596
Kang J.H., Yu B.Y., Youn D.S. Relationship of serum adiponectin and resistin levels with breast cancer risk J Korean Med Sci 2007 ;  22 : 117-121 [cross-ref]
Perrier S., Caldefie-Chézet F., Vasson M.P. IL-1 family in breast cancer: potential interplay with leptin and other adipocytokine FEBS Lett 2009 ;  583 : 259-265 [cross-ref]



© 2009  Elsevier Masson SAS. All Rights Reserved.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline