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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 33, n° 3
pages 152-162 (mars 2010)
Doi : 10.1016/j.jfo.2010.01.008
Received : 4 November 2008 ;  accepted : 11 January 2010
Efficacité de l’interféron alpha dans le traitement des œdèmes maculaires uvéitiques réfractaires au traitement corticoïde et/ou immunosupresseur
Effectiveness of interferon alpha in the treatment of uveitis macular edema refractory to corticosteroid and/or immunosuppressive treatment
 

V. Paire, O. Lebreton, M. Weber
Service d’ophtalmologie, Hôtel Dieu – CHU de Nantes, Nantes 

Corresponding author. Service d’ophtalmologie, CHU Nantes – Hôtel Dieu, 1, place Alexis Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1.
Résumé
Introduction

La survenue d’un œdème maculaire est toujours une complication majeure dans le cadre d’uvéite intermédiaire et/ou postérieure. Certains de ces œdèmes sont réfractaires aux traitements par corticoïde et/ou immunosuppresseur. L’interféron (IFN), validé dans le traitement de la maladie de Behçet, possède des propriétés immunorégulatrices et antiprolifératives qui en font une molécule intéressante dans les œdèmes maculaires uvéititques réfractaires au traitement corticoïde avec ou sans immunosuppresseur. Des études récentes ont mises en évidence un déficit en IFN-⍺ chez des patients uvéitiques.

Observations

Nous rapportons les cas consécutifs de six patients ayant présenté des œdèmes maculaires uvétiques, dont deux au cours d’une choriorétinopathie de Birdshot et quatre au cours d’uvéites d’origine idiopathique, réfractaires au traitement anti-inflammatoire et/ou immuno-suppresseur et traités par IFN-⍺. Une diminution moyenne de l’épaisseur des 1 000 μm centraux de 189,7±67 μm et un gain moyen d’acuité visuelle de 0,35±0,21 LogMAR étaient notés. Un seul cas de dépression avérée est survenu au cours du traitement.

Discussion

Toutes les études cliniques montrent une efficacité remarquable de l’IFN-⍺ sur l’œdème maculaire en moins d’un mois. Notre petite série retrouve une efficacité similaire, et ce malgé une attitude thérapeutique moins agressive que celle des études précédentes. On retrouve malgré tout les effets secondaires de l’IFN, au premier rang desquels le syndrome dépressif.

Conclusion

Dans notre série de six cas cliniques consécutifs d’œdème maculaire uvéitique réfractaire aux corticoïdes et/ou immunosuppresseur, l’IFN-⍺ a montré un résultat anatomique et fonctionnel très intéressant. Les modalités exactes de mise en œuvre et de posologie restent à définir. Toutefois, il semble qu’une posologie plus faible et une durée de traitment plus courte que celle proposée dans la littérature puissent être aussi efficaces, tout en diminuant le taux de complications.

The full text of this article is available in PDF format.
Abstract
Introduction

Macular edema is always a major complication in intermediate and/or posterior uveitis. Some of these macular edemas are refractory to steroid and/or immunosuppressive drugs. Interferon, a validated treatment for Behçet disease, has antiproliferative and immunoregulative properties that may be very valuable in uveitic edema refractory to steroid and/or immunosuppressive agents. Recent studies have brought out the value of interferon-alpha by demonstrating its low blood rate in affected patients.

Observations

We describe a series of six consecutive uveitic macular edema, secondary to two birdshot retinochoroidopathy, and four cases of idiopathic uveitis treated with interferon-alpha. Our small case series showed a 189.7±67 μm decrease in mapping and an improvement in visual acuity of 0.35±0.21 LogMAR.

Discussion

Other publications have shown a remarkable efficacy on macular edema and visual acuity in less than 1 month of treatment. Our small case series found the same results as the other studies, despite a less aggressive therapeutic regimen. However, we also observed some well-known side effects, in particular depression.

Conclusion

In our series of six consecutive cases of uveitic macular edema refractory to steroid or immunosuppressive drugs, alpha-interferon provided highly advantageous anatomical and functional results. The treatment modality must be specified, but it seems that a shorter duration and lower posologies might be as effective and lead to a lower rate of complications than the regimen currently proposed in the literature.

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Mots clés : Uvéite, Œdème maculaire, Interféron

Keywords : Uveitis, Macular edema, Interferon


Introduction

La survenue d’un œdème maculaire est un tournant évolutif au cours d’une uvéite. Il survient dans 28 à 52 % des uvéites intermédiaires [1], en lien avec deux principales composantes physiopathogéniques : l’inflammation vitréenne et la traction du vitré. Cette dernière composante est étayée par la plus grande fréquence de survenue d’un œdème maculaire chez les sujets n’ayant pas de décollement postérieur du vitré [2]. L’inflammation vitréenne, quant à elle, entraîne la libération de multiples médiateurs de l’inflammation (prostaglandines, leucotriènes, PAF, TNF, interleukines etc…) [3], conduisant à une rupture de la barrière hémato-rétinienne avec accumulation extra-vasculaire de liquide à l’origine de l’œdème maculaire [4].

La présence d’un œdème maculaire menaçant la fonction visuelle conduit dans le cadre d’une uvéite endogène non infectieuse à l’institution ou au renforcement du traitement anti-inflammatoire par corticostéroïdes ou à l’adjonction d’un traitement immunosupprresseur [5]. La prescription de corticoïdes dans cette indication remonte à plus d’un demi-siècle avec cependant parfois une efficacité insuffisante. De nombreuses thérapeutiques immunosuppressives (azathioprine, mycofénolate mofétil, ciclosporine A, méthotrexate, cyclophosphamide…) ont vu le jour depuis, permettant parfois de résoudre ces œdèmes maculaires uvéitiques. Plus récemment encore, des agents immunomodulateurs tels que les anti-TNF (tumor necrosis factor) et l’interféron alpha (IFN-⍺) sont proposés dans la prise en charge des uvéites plus ou moins compliquées d’œdème maculaire [6].

Nous présentons les cas consécutifs de six patients atteints d’œdème maculaire uvéitique réfractaire au traitement anti-inflammatoire et/ou immuno-suppresseur ayant été traité par IFN-⍺.

Observations
Cas 1

Un homme, âgé de 44 ans, agriculteur, consulta en octobre 2006 pour une baisse de l’acuité visuelle à droite. Dans ses antécédents étaient notés un psoriasis, une hypertension artérielle et une choriorétinopathie de Birdshot diagnostiquée en juillet 2000 et traitée par corticothérapie orale avec la notion d’un seuil de cortico-dépendance à 7 mg/jour.

Lors de la consultation, l’acuité visuelle était de 7/10e P2 à droite et de 10/10e P2 à gauche. Le patient recevait alors un traitement de 40 mg/jour de prednisone (posologie majorée depuis une semaine). L’examen biomicroscopique ne montrait ni effet Tyndall cellulaire de chambre antérieure, ni hyalite cellulaire. Il existait un œdème maculaire non-cystoïde à droite associé, en nasal de la papille, à des lésions choriorétiniennes typiques d’une choriorétinopathie de Birdshot. Le Laser Flare Meter trouvait respectivement 11,8 particules/mm3 à droite et 6,8 particules/mm3 à gauche. L’OCT montrait un œdème intra-rétinien une épaisseur des 1 000 microns centraux de 316 μm.

À l’issue d’un retour à une posologie de 10 mg/jour de la prednisone, l’acuité visuelle se stabilisa. En revanche, l’œdème maculaire se majora à 421 μm (Figure 1a et 1b), motivant la mise en route d’un traitement par ciclosporine à 200 mg/jour en plus de la corticothérapie à 10 mg/jour.



Figure 1


Figure 1. 

Cas 1. (a) et (b) Œdème maculaire de 421 μm d’épaisseur centrale. (c) Normalisation totale du profil fovéolaire 6 semaines après l’introduction du traitement par interféron.

Zoom

Deux mois plus tard, devant la baisse de l’acuité visuelle à droite à 5/10e P2, un avis interniste fut sollicité pour le relais de la ciclosporine par de l’IFN-⍺. Ce dernier fut institué en mars 2007 à la dose de 3 MUI x 3/semaine. Lors du contrôle 6 semaines plus tard, l’acuité visuelle était remontée à 8/10e P2 et l’œdème maculaire avait disparu (épaisseur à 232 μm, Figure 1c). Devant, la persistance de ce bon résultat, une diminution de l’IFN-⍺ à la dose de 6 MUI/semaine fut proposée en octobre 2007. Le seul effet secondaire présenté par ce patient fut une aggravation du psoriasis, bien contrôlée néanmoins par photothérapie.

Lors du contrôle de novembre 2007, l’acuité visuelle était remontée à 10/10e P2 aux deux yeux. La posologie de l’IFN-⍺ fut diminuée à 3 MUI/semaine. Devant une stabilisation à 9/10e et 10/10e respectivement en février 2008, un arrêt de l’IFN-⍺ fut décidé, tout en gardant la coticothérapie à la dose de 10 mg/jour. Le profil fovéolaire était alors normal à l’OCT (257 μm/233 μm).

Cas 2

Une femme, âgée de 57 ans, présenta en janvier 2004 une baisse d’acuité visuelle bilatérale associée à une hyperfluorescence papillaire angiographique. À l’examen, l’acuité visuelle était relativement bien conservée, avec des valeurs respectivement de 9/10e P2 et 10/10e P2, associée à une hyalite cotée 1+à droite et à type de « trace » à gauche. Le bilan uvéitique exhaustif révéla pour seule anomalie un typage HLA-A29 positif. L’examen du fond d’œil montrait quelques discrètes taches évocatrices du diagnostic de choriorétinopathie de Birdshot. Devant la très faible hyalite, l’absence d’œdème maculaire et l’acuité visuelle conservée, une abstention thérapeutique fut décidée.

En juillet 2005, la patiente présenta une dégradation de l’acuité visuelle bilatérale à 8/10e P2. La présence de quelques cellules fut mise en évidence dans le vitré gélifié, mais pas dans les lacunes de vitré liquéfié, témoignant d’une rupture de la barrière hémato-rétinienne ancienne et/ou peu active. L’OCT mit en évidence un œdème maculaire minime à droite (épaisseur de 270 μm). L’électrorétinogramme montra une atteinte périphérique globale avec diminution de l’onde b des bâtonnets, raison pour laquelle un traitement par ciclosporine fut institué.

Deux mois plus tard, survint une baisse d’acuité visuelle majeure, avec des valeurs respectivement de 4/10e et « compte les doigts à 1 mètre ». Il existait une hyalite bilatérale 2+. L’OCT mit en évidence un œdème maculaire majeur avec des épaisseurs respectivement de 710 μm et 472 μm. Devant l’évidente inefficacité de la ciclosporine, une reprise du traitement corticoïde à forte dose fut effectuée, associée à des injections péri-oculaires de dexaméthasone.

En février 2006, alors que la patiente recevait 20 mg/jour de corticoïdes, l’acuité visuelle remonta à 5/10e P3 à droite malgré la persistance d’un œdème maculaire d’une épaisseur de 400 μm et à 5/10e P4 à gauche avec résorption de l’œdème maculaire à 252 μm. L’association à un traitement par azathioprine à la dose de 100 mg/jour fut décidée.

Toutefois, cette deuxième ligne immunosuppressive s’avéra également inefficace, avec une acuité visuelle de 5/10e P3 et 6/10e P5 pendant l’été, associée à un œdème à droite et à gauche d’une épaisseur de 492 μm et 279 μm respectivement (Figure 2a). La patiente fut adressée dans le service de médecine interne pour la mise en place d’un traitement associant de l’IFN-⍺ (9 MUI/semaine), de l’azathioprine (100 mg/jour) et des corticoïdes (14 mg/jour).



Figure 2


Figure 2. 

Cas 2. (a) Inefficacité sur l’œdème maculaire de la deuxième ligne immunosuppressive par azathioprine. (b) Normalisation du profil fovéolaire 1 mois après le début du traitement par interféron. (c) Stabilité du résultat 6 mois après l’arrêt du traitement par interféron.

Zoom

En septembre 2006 (soit 4 semaines après l’introduction de l’IFN), une nette amélioration fut constatée, avec une acuité visuelle de 5/10e P2 à droite et de 7/10e P3 à gauche et une normalisation du profil fovéolaire à l’OCT (épaisseur respectivement de 193 μm et 203 μm à droite et à gauche) (Figure 2b). L’azathioprine fut donc interrompue et la corticothérapie diminuée à la dose de 10 mg/jour. La posologie du traitement par IFN fut ensuite réduite, avec un passage à deux injections/semaine en novembre 2006, puis à une injection/semaine en février 2007.

En juin 2007, l’acuité visuelle était de de 6/10e P2 et de 6/10e P3 et le profil fovéolaire était toujours normal. Le traitement par IFN-⍺ fut interrompu. Six mois plus tard, l’épaisseur rétinienne maculaire était stable à 231/226 μm sous 10 mg/jour de corticoïde seul (Figure 2c).

Cas 3

Un homme, âgé de 71 ans, consulta en décembre 2006 pour une panuvéite bilatérale évoluant depuis mai 2006 et non étiquettée, le bilan exhaustif s’étant alors avéré négatif. Le patient était traité par corticoïde à la dose 40 mg/jour en raison d’une acuité visuelle évaluée au cours de ce premier bilan respectivement à 8/10e P2 et à 7/10e P2 et associée à une hyperfluorescence papillaire prédominant à gauche.

Lors de sa première consultation dans le service en décembre 2006, l’acuité visuelle était limitées à 4/10e P3 à droite et 3/10e P5 à gauche ; il existait un effet Tyndall cellulaire vitréen bilatéral à 2+, sans inflammation visible de la chambre antérieure, et un œdème maculaire bilatéral d’une épaisseur respectivement de 384 μm et de 382 μm. Le Laser Flare Meter trouvait respectivement 44 particules/mm3 à droite et 28 particules/mm3 à gauche. Un traitement par méthotrexate (10 mg/jour) fut institué, en association avec une corticothérapie par voie orale à la dose de 20 mg/jour.

En mai 2007, en l’absence d’amélioration de l’acuité visuelle et de l’épaisseur de l’œdème maculaire, un traitement par IFN-⍺ fut débuté à la posologie de 9 MUI/semaine. Un mois plus tard, l’amélioration était patente, avec une acuité visuelle de 5/10e P2 à droite et de 5/10e P3 à gauche ainsi qu’une épaisseur rétinienne centrale respectivement de 301 μm et 286 μm.

La survenue d’un syndrome dépressif sévère imposa toutefois l’arrêt du traitement en août 2007. L’acuité visuelle, évaluée jusqu’en décembre 2007, resta stable.

Cas 4

Une femme, âgée de 23 ans, fut adressée en décembre 2005 pour avis pour une uvéite unilatérale droite découverte 4 ans auparavant. L’acuité visuelle plafonnait alors à 3/10e P3 ; il existait une uvéite granulomateuse antérieure et intermédiaire associée à un œdème maculaire mal analysé sur l’OCT du fait de la hyalite. Après un bilan exhaustif s’avérant négatif, une corticothérapie à la dose de 60 mg/jour fut débutée ainsi que des injections péri-oculaires de dexaméthasone, qui firent régresser l’œdème maculaire à 290 μm.

La décroissance des corticoïdes entraînant une réapparition de l’œdème, un relais par azathioprine, puis par méthotrexate fut tenté au cours de l’année 2006. Ces deux traitements ne permirent pas d’obtenir la résorption de l’œdème, l’épaisseur de ce dernier ayant atteint 394 μm sous azathioprine et 423 μm sous méthotrexate avec une acuité visuelle stagnant à 1,6/10e P6.

En août 2007, un traitement par IFN-⍺ sous couvert d’une corticothérapie de 20 mg/jour fut institué. Un mois plus tard, l’acuité visuelle était remontée à 5/10e P2 et l’œdème maculaire avait totalement disparu (239 μm). Il fut alors rapidement procédé à une décroissance des doses de corticoïde comme de l’IFN.

En avril 2008, la patiente présentait une acuité visuelle de 5/10e P4 à droite et de 10/10e P2 à gauche, associée à une épaisseur maculaire rétinienne stable à 227 μm. L’arrêt de l’IFN fut donc décidé, mais une corticothérapie à 10 mg/jour fut maintenue.

Cas 5

Une femme, âgée de 36 ans, consulta en février 2002 pour une uvéopapillite bilatérale associée à un œdème maculaire bilatéral prédominant à droite. La première poussée avait eu lieu en 1997 et une hémorragie du vitré droite avait nécessité une vitrectomie à but optique et diagnostique en 2001. Le bilan étiologique exhaustif était resté négatif. L’acuité visuelle plafonnait à 1,6/10e P14 à droite et à 8/10e P2 à gauche. Une corticothérapie générale de 60 mg/jour fut réintroduite, permettant de retrouver un profil fovéolaire normal et une acuité aux alentours de 6/10e à droite.

Pendant plusieurs années, sous corticothérapie orale à dose régressive parfois renforcée par des injections péribulbaires de dexaméthasone, l’acuité visuelle fluctua à droite entre 2/10e et 6/10e et resta à 9/10e à gauche. La corticodépendance pour l’œil droit s’établissait à 10 mg/jour.

En 2004, puis en 2005, une chute de l’acuité visuelle en liaison avec une importante cataracte sous-capsulaire postérieure nécessita un geste chirurgical encadré par une corticothérapie générale.

Malgré des suites opératoires simples, une rechute de l’uvéite se produisit en 2006 avec majoration de l’œdème maculaire à 814 μm. Un traitement par méthotrexate ne put être mis en place immédiatement du fait de la grossesse de la patiente.

En juillet 2007, après son accouchement, le méthotrexate fut prescrit à la dose de 10 mg/semaine associé à une corticothérapie de 10 mg/jour. En octobre 2007, l’acuité visuelle s’établissait à 1/10e P14 à droite et à 10/10e P1,5 à gauche. On constatait une régression imparfaite de l’œdème maculaire à 434 μm. Un traitement par IFN-⍺ fut donc décidé en novembre 2007 en accord avec les internistes à la dose de 3 MUI x 3/semaine.

Un mois plus tard, l’œdème maculaire avait totalement disparu ; l’épaisseur maculaire était alors de 163 μm et s’accompagnait d’un gain visuel minime à 1,6/10e P14. Une diminution progressive de l’IFN-⍺ fut décidée, à 3 MUI x 2/semaine pendant 1 mois, puis 3 MUI x1/semaine. En avril 2008, sous 3 MUI/semaine d’IFN, l’acuité visuelle était à droite de 2/10e P14 et l’épaisseur maculaire était stable à 171 μm. Néanmoins, la mauvaise tolérance du traitement par la patiente (injection répétée et possibilité de début d’un syndrome dépressif) imposa l’arrêt du traitement à son 3e mois.

Cas 6

Une femme, âgée de 18 ans, consulta en septembre 2003 pour une uvéite gauche évoluant depuis environ 6 mois. Le bilan étiologique réalisé en ville s’était révélé négatif. L’acuité visuelle était respectivement de 10/10e et de 6/10e en liaison avec une uvéite antérieure torpide comportant des synéchies postérieures, des précipités rétrodescémétiques pigmentés granulomateux ; le segment postérieur était normal, hormis une papillite minime et un foyer choriorétinien inférieur cicatriciel. Un traitement cortisoné local fut poursuivi.

À la fin de l’année 2003, la patiente présenta une baisse d’acuité visuelle à 2,5/10e en liaison avec une cataracte capsulaire postérieure ainsi qu’une hyalite. La survenue d’un glaucome aigu sur synéchies 360°C nécessita une iridectomie périphérique chirurgicale, puis une chirurgie de la cataracte encadrée par des bolus de méthyl-prednisolone à titre préventif.

En 2004, l’acuité visuelle remonta à 4/10e P6, sans excavation papillaire séquellaire. Une nouvelle poussée uvéitique motiva la réalisation d’injections péribulbaires de dexaméthasone ainsi qu’une corticothérapie par voie orale. Le laser flare meter retrouvait 304 particules/mm3 accompagné d’une membrane fibrineuse autour de l’implant, qui fut ôtée chirurgicalement. En raison de la stagnation de l’acuité visuelle à 1/20e en rapport avec un œdème maculaire d’une épaisseur de 500 μm résistant aux corticoïdes, un traitrement par méthotrexate fut débuté. Ce dernier se révélera efficace pendant 2 ans avec une remontée de l’acuité visuelle à 2/10e et une stabilisation de l’œdème maculaire à 360 μm environ.

Cependant, un échappement se produisit fin 2007, obligeant à effectuer un relais par IFN-⍺ début 2008. Trois semaines plus tard, l’acuité visuelle remontait à 5/10e P2 et l’œdème maculaire disparut totalement (256 μm). Un terrain dépressif latent motiva une rapide décroissance des doses d’IFN-⍺, sans pour autant nécessiter un arrêt du traitement. Ainsi, une posologie de 3 MUI x 2/semaine fut instituée au bout d’un mois en mars 2008, assortie à une corticothérapie de 5 mg/jour.

Synthèse

Les six patients de cette série ont tous présenté une uvéite compliquée d’œdème maculaire réfractaire au traitement corticoïde plus au moins associé à un traitement immunosuppresseur (Tableau 1).

La moyenne d’âge des patients était de 42,2±19,2 ans (min : 23 ; max : 71). Tous les patients ont eu un bilan exhaustif, comprenant un hémogramme, un ionogramme, le dosage de la CRP, de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des sérologies TPHA-VDRL, Lyme, HSV, VZV, CMV, griffes du chat, hépatites, ainsi qu’un typage HLA de classe I, une angiographie avec injection de fluoresceine voire d’indocyanine, un OCT maculaire et un laser flare meter . À l’issue de ce bilan, un diagnostic patent de choroïdopathie de Birdshot a pu être évoqué chez deux patients, alors qu’aucune étiologie particulière n’était retrouvée chez les quatre autres patients. Trois patients présentaient une uvéite bilatérale, deux patients une uvéopapillite et un patient une panuvéite. Deux patients avaient un œdème maculaire bilatéral.

Un traitement par corticoïdes a été institué chez tous les patients, associé à de la ciclosporine chez deux patients, du méthotrexate chez trois patients et de l’azathioprine chez deux patients.

Le protocole de démarrage de l’IFN était le même chez tous les patients, à savoir, une dose de 3MUI x3/semaine associée à une dose de corticoïdes comprises entre 5 et 10 mg/jour, selon la posologie antérieure et le seuil de corticodépendance. Un contrôle à un mois était effectué ainsi qu’un suivi par un médecin interniste.

Chez cinq des six patients, l’œdème maculaire a disparu totalement à un mois avec la restauration d’un profil fovéolaire normal (Figure 3, Figure 4, Figure 5). Seul un patient a présenté une réponse partielle, avec une diminution de l’épaisseur maculaire de 380 à 300 μm en un mois ; cependant, le traitement a dû être stoppé en raison d’un syndrome dépressif. La diminution moyenne de l’épaisseur des 1 000 microns centraux était de 189,7±67 μm, correspondant à une diminution en pourcentage de 43±15 %.



Figure 3


Figure 3. 

Gain en terme d’épaisseur fovéolaire centrale après traitement par interféron.

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Figure 4


Figure 4. 

Épaisseur maculaire centrale des six patients en fonction du temps.

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Figure 5


Figure 5. 

Épaisseur maculaire centrale des six patients en fonction du temps (interféron introduit à M0).

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Concernant l’acuité visuelle, un gain moyen de 0,35±0,21 LogMAR était observé. De plus, une stabilité de ces améliorations a pu être observée après l’arrêt du traitement par IFN, et ce, avec un recul de 6 mois et plus (Figure 6, Figure 7, Figure 8).



Figure 6


Figure 6. 

Gain d’acuité visuelle après traitement par interféron.

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Figure 7


Figure 7. 

Acuité visuelle des six patients en fonction du temps.

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Figure 8


Figure 8. 

Acuité visuelle des six patients en fonction du temps (interféron introduit à M0).

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Aucune complication de nature ophtalmologique n’a été notée. Seul un patient a dû arrêter le traitement en raison d’un syndrome dépressif.

Discussion

L’IFN est la première cytokine découverte et utilisée en thérapeutique. Il s’agit d’une glycoprotéine produite principalement par les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC), mais aussi par les monocytes, les lymphocytes, les macrophages et les cellules gliales. L’IFN-⍺ appartient à la famille des IFN de type I qui comprend également l’IFN-β avec lequel il partage un récepteur commun, l’IFNAR. Il possède trois propriétés principales : anti-virale, anti-proliférative et immunomodulatrice. C’est cette dernière propriété qui est utilisée dans le traitement de la maladie uvéitique. La famille des IFN de type II est plus limitée ne comprenant que l’IFN-γ, dont le récepteur, l’IFNGR, est de nature différente.

L’intérêt de l’IFN en tant qu’immunosuppresseur est reconnu depuis 1986 dans le traitement général de la maladie de Behçet [7] et depuis 1994 dans les atteintes oculaires de cette dernière [8]. Ce n’est que deux ans plus tard que cette molécule fut testée dans les uvéites non Behçet [9]. Le mode d’action de l’IFN dans les uvéites n’est pas encore totalement élucidé. En effet, l’IFN est connu comme étant également un puissant immunostimulateur pouvant être à l’origine de pathologies auto-immunes. Ainsi, deux cas de sarcoïdose induite ont notamment été décrits [10] et l’analyse du sérum de patients atteints de lupus érythémateux systémique a révélé un taux significativement élevé d’IFN-⍺. La comparaison du taux d’interféron chez des sujets sains et atteints d’uvéite [11] a montré en revanche un taux sanguin d’IFN-⍺ faible chez les patients uvéitiques, en relation avec un déficit en pDC, qui peut être contourné par l’apport exogène d’IFN-⍺ [12]. Le rôle exact de ce dernier est donc encore mal connu ; mais il s’agit d’un puissant initiateur de la transcription de multiples molécules pro- et anti-inflammatoires. Pour résumer, Brassard et al. [13] décrivent l’IFN-⍺ comme un immunorégulateur indirect dont l’action se déroule à travers une cascade complexe de réaction non encore décrite. Un excès d’IFN tout comme un déficit pourraient ainsi déséquilibrer tout autant l’immunité chez l’homme.

Les effets secondaires de l’IFN ont fait l’objet de nombreuses publications, notamment depuis son utilisation massive dans le traitement des hépatites virales. Dieperinck et al. [14], dans une revue de la littérature, mettent ainsi en exergue les symptômes généraux et neuropsychiatriques les plus courants. Sur le plan général, le syndrome pseudo-grippal est le plus souvent rapporté avec des céphalées (27-67 %), une asthénie (39-90 %) et des myalgies (26-32 %). Des troubles digestifs surviennent également dans environ 10 à 20 % des cas, ainsi que des troubles respiratoires dans 5 à 10 % des cas. Les atteintes dermatologiques, hématologiques et endocriniennes sont plus rares (moins de 5 % des cas). Les atteintes neuropsychiatriques sont présentes ; toutefois, les chiffres doivent être pris avec recul étant donné la gravité des pathologies traitées par cette molécule, notamment l’hépatite C, principale indication de l’IFN. Un épisode dépressif majeur est néanmoins signalé dans 9 à 36 % des cas. Cependant, une ancienne étude incluant 166 patients n’a pas retrouvé de différence significative entre les patients atteints d’hépatite C traités par IFN et par placebo seul [15]. Dans une étude rétrospective de 11241 cas, seules deux tentatives de suicide ont ainsi été rapportées [16].

Sur le plan ophtalmologique, l’IFN peut donner lieu à une toxicité rétinienne et/ou neuro-ophtalmologique. Les premiers cas de rétinopathie ont été rapportés au début des années 1990, alors que l’IFN était pressenti, de par ses effets anti-prolifératifs et anti-angiogéniques comme un possible traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge de type exsudative et de la rétinopathie diabétique [17]. Depuis, le spectre des lésions pouvant être induites par l’IFN s’est élargi, comprenant, en plus des nodules cotonneux, des hémorragies rétiniennes et des microanévrysmes, des neuropathies ischémiques, des œdèmes papillaires, des exophtalmies aiguës, des œdèmes maculaires cystoïdes et des occlusions vasculaires rétiniennes. Une étude prospective sur 156 patients suivis pour hépatite C sous traitement par IFN [18] a retrouvé une incidence de 24 % de lésions rétiniennes typiques, dont les principaux facteurs de risque retrouvés étaient un âge supérieur à 45 ans, une hypertension artérielle, un diabète et l’utilisation de la forme pégylée de l’interféron. Des neuropathies optiques signalées par des défects non préexistants du champ visuel survenaient chez 27 % des patients. Le plus souvent, ces anomalies sont sans conséquence visuelle et disparaissent à l’arrêt du traitement, néanmoins une perte de la fonction visuelle définitive a été notée chez 12,5 % des yeux au cours d’une étude allemande. [19] Une étude anglaise avait eu pour conclusion qu’une surveillance des patients à un rythme trimestriel était nécessaire [20].

L’IFN-⍺ a d’abord été utilisé dans les uvéites au cours d’une maladie de Behçet en raison de ses propriétés anti-virales et de la suspicion d’un rôle pathogène de l’herpès simplex virus de type 1 [7]. L’article le plus récent à ce jour porte sur une cohorte de 44 patients atteints de maladie de Behçet [21] : une amélioration visuelle était chez 95 % des patients, avec un taux de rechute uvéitique passant de 1,6±1,2 à 0,8±0,9 pour 6 mois. Depuis une dizaine d’années, l’IFN-⍺ a été introduit dans l’arsenal thérapeutique des uvéites intermédiaires et/ou postérieures non infectieuses quelle qu’en soit la cause, même si la plupart des séries comportent une portion non négligeable de patient atteints de maladie de Behçet.

La grande rapidité d’action de la molécule est constante à travers les études. Un bénéfice de 50 % en terme d’acuité visuelle et une amélioration du score clinique ont ainsi été observés au bout d’une semaine seulement dans l’étude de Plskova et al. [22]. La régression de l’œdème maculaire est, elle aussi, marquée, avec une disparition chez 34 des 38 patients atteints à 4 semaines dans l’étude de Bodaghi et al. [23] et une résorption à 1 mois pour l’ensemble des patients inclus et dans celle de Plskova et al. [22].

Il n’existe pas à ce jour de protocole thérapeutique codifié quant à l’utilisation de l’IFN dans le traitement des œdèmes maculaires uvéitiques, que ce soit en matière de posologie, de rythme de dégressivité ou d’adaptation des traitements immunosuppresseurs annexes dans une pathologie où la notion de seuil thérapeutique est capitale. L’approche thérapeutique des deux études sus-citées est ainsi très différente [22, 23]. Plskova et al. [22] ont ainsi mis en place un traitement par IFN-⍺ à forte dose, soit 3 MUI/jour pendant trois jours, puis 6 MUI/jour pendant 2 à 4 semaines, le plus souvent combiné à une corticothérapie par voie orale inférieure à 15 mg/jour. Bodaghi et al. [23] ont – quant à eux – associé 9 MUI d’IFN hebdomadaire à des bolus intra-veineux de corticoïdes à 1 mg/kg/jour les trois premiers jours. Un relais par corticoïdes par vie orale était mis en place à cette même dose pendant un mois, puis était entrepris une lente dégressivité. Il existe cependant une similarité des résultats obtenus à un mois avec 83 % de bons répondeurs dans l’étude de Plskova et al. [22] et 89 % dans l’étude de Bodaghi et al. [23]. Ce parallélisme persiste à 6 mois, avec 82 % de bons répondeurs pour les patients atteints d’une maladie de Behçet et 59 % pour les autres causes (moyenne=71 %) dans l’étude de Bodaghi et al . [23] contre 72 % pour Plskova et al. [22].

Le protocole thérapeutique que nous avons suivi est moins agressif, à savoir une introduction de l’IFN-⍺ à la dose de 3 MUI, 3 fois par semaine, associé à une corticothérapie par voie orale minime, le plus souvent déja présente. Cette posologie est par ailleurs similaire à celle validée par les hépatologues pour le traitement de l’hépatite C [24].

Dans notre étude, est constatée une amélioration de l’acuité visuelle de 0,3±0,21 LogMAR, contre 0,34 pour Plskova et al. [22] et 0,15 pour Bodaghi et al. [23], associée à une diminution de l’épaisseur des 1 000 microns centraux de 189,7±67 μm et à une normalisation du profil fovéolaire dans 5 cas sur 6 en moins d’un mois.

Étant donné les parcours éminement variables des patients et en l’absence d’études randomisées avec et sans bolus de corticoïdes ou à de différentes doses d’IFN, il est difficile de justifier un protocole thérapeutique plutôt qu’un autre. Cependant, notre étude montre que des doses équivalentes à 1,3 MUI/jour suffisent à faire disparaître l’œdème maculaire en 1 mois.

Le rythme de dégressivité est lui aussi capital. Plskova et al. [22] ont mis en place un schéma spécifique en fonction de l’efficacité du traitement, composé de palier de 1,5 MUI/jour toutes les 4 semaines, pour une durée moyenne de traitement de 14,5 mois. Bodaghi et al. [23], quant à eux, ont décidé l’arrêt de l’IFN après 9 mois de rémission sans phase de dégressivité.

Il semble au vu de la rapidité d’action de la molécule et de la relation dose/effets secondaires que l’administration de fortes doses doit être envisagée sur une période la plus courte possible et suivi d’une dégressivité rapide du traitement. C’est ainsi que nous avons progressivement évolué au fil de notre propre expérience vers un schéma comportant une dose de 9 MUI/semaine pendant un mois, puis 6 MUI/semaine pendant un mois, et enfin 3 MUI/semaine. La mise en place du traitement est systématiquement assurée par les médecins internistes sur notre demande. Une consultation ophtalmologique est ensuite effectuée tous les mois afin d’évaluer la tolérance du produit et son efficacité tant sur la fonction visuelle que sur l’œdème maculaire. Parallèlement, la corticothérapie par voie orale à des doses acceptables vis- à-vis des effets secondaires (i.e. moins de 10 mg/24 heures) est conservée le plus souvent.

Ce schéma permet probablement de mieux s’affranchir de l’écueil des effets secondaires de l’IFN. Les études récentes portant sur les uvéites (pathologie chronique de même que pour les sujets atteints d’hépatite virales) retrouvent des taux de dépression variant entre 2 et 33 % [22, 23, 25]. Tous les auteurs s’accordent cependant pour signaler une disparition des effets secondaires après soit une diminution, soit un arrêt du traitement. Sur 45 patients, Bodaghi et al. [23] ont relevé 3 dépressions nécessitant un traitement approprié et dont une a requis l’arrêt du traitement, une neutropénie majeure et divers cas de toux, d’arthralgies, de thyroïdites et de syndromes de Raynaud ; une neuropathie optique est également apparue au cours du traitement. Sur 12 patients, Plskova et al. [22] ont décrit 4 dépressions dont une tentative de suicide, 2 rashs cutanés et 1 rétinopathie toxique. Dans notre série de 6 patients, un seul cas avéré de dépression est survenu 4 mois après le début du traitement. Néanmoins, le patient était resté à 9 MUI/semaine pendant ces 4 mois. Avec le recul et à la lumière des derniers patients traités, une décroissance plus rapide de l’IFN aurait sans doute permis d’éviter cet effet secondaire. En utilisant un rythme de dégressivité de 3 MUI/semaine et par mois, la posologie est en théorie de 3 MUI/semaine ou moins au 3e mois, entraînant ainsi un moindre risque d’effets secondaires, ces derniers étant pour de nombreux auteurs dose-dépendant. Chez l’enfant, un cas de dépression et une thrombose veineuse rétinienne ont été rapportées au cours d’une étude incluant 7 enfants, et ce malgré une adaptation des posologies vis-à-vis du poids (1,5 à 3 MUI/semaine) [26].

Deux des six patients sont atteints d’une rétinochoroïdopathie de Birdshot. La littérature est pauvre quant à l’apport de l’IFN dans cette indication. En dehors de la corticothérapie, des traitements par immunoglobuline intraveineuse [27], cyclosporine A [28], mycophénolate mofétil, azathioprine, méthotrexate ou encore daclizumab [29] ont été essayés avec des efficacités variables et des effets secondaires nombreux. La cyclosporine A est la molécule de choix dans cette indication en raison des nombreuses études randomisées déjà menées [28], avec, cependant, des effets secondaires importants, et notamment la survenue d’insuffisance rénale et d’hypertension artérielle même à faibles doses [30]. Les immunoglobulines intraveineuses provoquent moins d’effets secondaires, mais ont une action, notamment sur l’œdème maculaire, plus restreinte. L’IFN se démarque de part sa capacité à juguler l’œdème maculaire en un temps record là où, par exemple, les immunoglobulines intraveineuses ne l’avait fait régresser que chez 68 % des patients au bout de 32 mois de traitement en moyenne [27].

L’IFN a par ailleurs démontré son efficacité sur les œdèmes maculaires séquellaires d’uvéites non actives. Une étude incluant exclusivement de tels patients porteurs d’œdème maculaire depuis 52 mois en moyenne et résistants aux traitements par acétazolamide et/ou corticoïides a été menée récemment [31]. La disparition complète de l’œdème maculaire entre la 2e et la 4e semaine de traitement a été observée chez 87 % des patients. Une amélioration de l’acuité visuelle de+0,39 Log MAR a été relevée.

Ces données offrent une nouvelle alternative dans le choix des traitements testés jusqu’à présent dans ce domaine difficile. Depuis 2001, les injections intravitréennes de triamcinolone ont été largement utilisées dans cette indication [32]. Cependant, de nombreuses études s’affrontent pour [33] ou contre [34] une toxicité rétinienne de la triamcinolone. De plus, un risque d’effets secondaires multiplié par 5,6 a été rapportée chez des patients uvéitiques [35]. Des injections intravitréennes d’anti-VEGF ont également été proposées avec de bons résultats à court terme, mais pas de différence significative à long terme [36]. D’autres molécules, telles que le peptide 336-351, sont en cours d’évaluation [37].

Conclusion

L’arsenal thérapeutique a notre disposition dans le traitement des œdèmes maculaires uvéitiques ne cessent de s’étendre, que ce soit dans le domaine des traitements locaux ou dans celui des traitements généraux. Dans cette dernière catégorie, l’IFN-⍺ se positionne parmi les molécules prometteuses de part sa rapidité d’action, son efficacité et la réversibilité de la plupart de ses effets secondaires. Les modalités précises d’instauration et de dégressivité du traitement restent cependant à définir. Néanmoins, sa remarquable rapidité d’action et l’existence d’un rapport dose-effets secondaires semblent être en faveur d’une décroissance rapide de l’IFN.

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