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Gynécologie Obstétrique & Fertilité
Volume 38, n° 5
pages 305-306 (mai 2010)
Doi : 10.1016/j.gyobfe.2010.03.014
Aromatase et endométriose : mythe ou réalité ?
Aromatase and endometriosis: Myth or reality?
 

S. Colette
Unité de gynécologie, faculté de médecine, université catholique de Louvain, 1200 Bruxelles, Belgique 

J. Donnez
Département de gynécologie, université catholique de Louvain, cliniques universitaires Saint-Luc, 10, avenue Hippocrate, 1200 Bruxelles, Belgique 

Auteur correspondant.

L’endométriose est une pathologie gynécologique bénigne posant un sérieux problème de santé publique. Elle touche en effet 10 à 15 % de la population féminine en âge de reproduction, ce taux pouvant atteindre les 40 % chez les patientes consultant pour infertilité. Elle provoque principalement des douleurs pelviennes, des dysménorrhées et des dyspareunies, et est connue comme pathologie estrogénodépendante [1]. Les traitements médicaux standards tendent donc à induire un état de pseudogrossesse ou de pseudoménopause (créant un état d’hypo-estrogénisme général), n’aboutissant la plupart du temps qu’à une involution temporaire, sans régression complète, des implants endométriosiques. De plus, ces traitements ne peuvent être prolongés car ils entraînent des effets secondaires importants. Il y a donc une nécessité de développer de nouvelles thérapies médicales.

Étant une pathologie estrogénodépendante, le ciblage des molécules impliquées dans la biosynthèse locale des estrogènes s’est révélé intéressant dans le cas du traitement de l’endométriose. Parmi celles-ci, l’aromatase a fait l’objet d’une attention particulière au cours de ces dernières années [2, 3]. L’aromatase est une enzyme-clé de la biosynthèse des estrogènes, puisqu’elle catalyse la conversion d’androstènedione et de testostérone en estrone et estradiol, respectivement. Dans un grand nombre d’espèces, l’aromatase montre une grande distribution tissulaire et est notamment présente dans le placenta, les gonades, le cerveau, les tissus adipeux et osseux [4]. Son expression est essentielle au développement reproductif et à la fertilité. D’un autre côté, une expression aberrante de l’aromatase dans les tissus est associée à plusieurs processus pathologiques, incluant la gynécomastie et la précocité sexuelle, les tumeurs du sein, des testicules, du foie, du cortex surrénal et de l’utérus [5].

Intervenant dans les dernières étapes de la production d’estrogènes biologiquement actifs, le ciblage de l’aromatase permet l’obtention d’une inhibition sélective de la production d’estrogènes. Des inhibiteurs d’aromatase (tel l’exemestane – Aromasin®, le létrozole – Femara®, ou l’anastrozole – Arimidex®) ont été développés avec succès et une de leurs indications thérapeutiques est le traitement des cancers du sein hormonodépendants [6].

Au niveau fondamental, de nombreuses publications font état d’une expression importante de l’aromatase dans les lésions d’endométriose, ainsi que dans l’endomètre eutopique des patientes souffrant d’endométriose. L’endomètre eutopique des patientes saines, en revanche, ne présenterait aucune expression de l’aromatase. Le Professeur Bulun et son équipe ont émis l’hypothèse selon laquelle l’aromatase serait impliquée dans une boucle de feed-back positif favorisant l’expression de gènes stéroïdogéniques-clés [7]. Les estrogènes stimuleraient ainsi la production de l’enzyme cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), résultant en des taux élevés de prostaglandine E2 (PGE2), qui est un stimulateur potentiel de l’activité aromatase dans l’endométriose. Ce processus mènerait à une production locale continue d’estradiol et de PGE2. Les estrogènes augmenteraient la croissance et l’invasivité du tissu endométriosique, alors que les prostaglandines seraient les médiateurs de la douleur, de l’inflammation et de l’infertilité. Selon cette hypothèse, ce lien moléculaire liant l’inflammation à la production d’estrogènes pourrait donc être responsable des symptômes dévastateurs rencontrés dans l’endométriose.

Au niveau clinique, le traitement efficace avec l’anastrozole d’un cas anormalement agressif d’endométriose récurrente chez une patiente en postménopause a été rapporté dès 1998 [8]. Depuis, plusieurs autres cas ainsi que quelques études pilotes ont été publiés (revue de la littérature en [9]). En combinaison avec des progestatifs ou des contraceptifs oraux, ils ont montré des résultats positifs aussi bien au niveau du traitement des douleurs pelviennes qu’au niveau de la taille des lésions. Les effets secondaires engendrés se sont révélés pour la plupart bénins (maux de tête, nausées, diarrhées). Cependant, leur utilisation à long terme entraîne un risque potentiel d’ostéoporose et d’ostéopénie [9].

Le seul essai clinique randomisé existant à ce jour a comparé un traitement postchirurgical d’endométriose sévère avec un agoniste de la GnRH, couplé ou non à l’anastrozole. Il a montré qu’après 24 mois, les patientes ayant reçu la combinaison des deux molécules présentaient un risque moindre de récurrence que celles n’ayant pris que l’agoniste seul [10].

Malgré ces résultats plutôt encourageants, il existe quelques zones d’ombre. Ainsi, les différentes études fondamentales ayant étudié l’expression de l’aromatase ont montré des résultats contradictoires. En effet, certains groupes ont démontré une expression stromale de l’aromatase par immunohistochimie, d’autres une expression glandulaire. De même, dans les études d’expression de l’ARNm, les taux d’aromatase détectés varient fortement d’une étude à l’autre, certains présentant une expression à peine détectable, d’autres présentant une expression augmentée de plus de 500 fois comparé à l’endomètre eutopique de patientes saines. De façon surprenante, une équipe a montré que le létrozole stimulait la croissance de l’endomètre humain dans un modèle d’endométriose en trois dimensions sur une matrice de fibrine [11]. En 2004, un groupe allemand a étudié plusieurs enzymes stéroïdogéniques dans l’endométriose [12]. Ils n’ont pas détecté d’aromatase dans les lésions ou endomètres eutopiques testés et n’ont malheureusement pas discuté ce résultat surprenant.

En 2008, au congrès mondial sur l’endométriose (Xth World Congress on Endometriosis 2008, Melbourne, Australie), nous avons été les premiers à émettre des réserves quant à l’importance de l’aromatase dans les cellules endométriosiques [13]. En effet, dans le but d’approfondir la question des différences trouvées dans la littérature, nous avons mené une étude comparant l’expression protéique et ARN de l’aromatase dans les trois types de lésions d’endométriose (péritonéales, ovariennes et rectovaginales, que nous considérons comme trois pathologies distinctes [14]). Malgré de nombreux contrôles, nous avons cependant été incapables de mettre en évidence l’aromatase, excepté de très faibles taux d’ARNm dans les lésions ovariennes [15, 16, 17]. En revanche, nous sommes certains que les taux d’aromatase détectés dans les autres études sont en fait des dépôts de fer (pour les résultats immunohistochimiques), ou une expression d’aromatase dans les tissus environnants (tissu ovarien, péritonéal ou adipeux), mais absolument pas une expression au sein des lésions elles-mêmes. Début 2009, un groupe néerlandais a d’ailleurs confirmé ces résultats, puisqu’ils se sont également révélés incapables de détecter toute activité aromatase dans leurs biopsies de lésions endométriosiques [17].

Un essai clinique randomisé de phase II, étudiant l’effet du létrozole dans le cadre du traitement de l’endométriose sévère et récurrente, a été commencé en 2002 par le groupe Novartis Pharmaceuticals. L’effet d’une dose quotidienne de létrozole y a été comparé à celui de la GnRH sur la taille des lésions et sur les douleurs pelviennes après un traitement initial de deux mois avec un agoniste de la GnRH. Cette étude est actuellement référencée comme terminée sur le site Internet développé par le National Institute of Health et reprenant bon nombre d’informations sur les essais cliniques (www.clinicaltrials.gov/, observation faite en février 2010). Malgré le fait que le Professeur Bulun, auteur de la majorité des papiers liant l’aromatase à l’endométriose et consultant pour Novartis Pharmaceuticals, ait demandé plus de transparence concernant les résultats des essais cliniques dans une récente publication [18], les résultats de cet essai sont toujours inconnus. La question est dès lors posée : un effet du létrozole a-t-il été mis en évidence lors de cette étude ? Et pourquoi les résultats ne sont-ils toujours pas publiquement connus ? En effet, Novartis reconnaît sur son site Internet (www.novartis.com/) l’importance d’informer le public sur les résultats des essais cliniques, qu’ils soient positifs ou négatifs, et cela dans un délai raisonnable. Huit ans, est-ce un délai acceptable pour avoir les résultats d’une étude clinique portant sur un effectif de 40 patientes ? Un autre essai clinique de phase II impliquant un inhibiteur d’aromatase dans l’endométriose réfractaire est inscrit dans leurs projets, mais selon eux, les résultats ne seront pas connus avant 2013.

Les bons résultats obtenus avec les inhibiteurs d’aromatase dans les études de cas et les essais cliniques du traitement de l’endométriose déjà publiés devraient donc être interprétés avec prudence. En outre, ces études sont soit le résultat d’observations ponctuelles, soit d’études non comparatives portant sur de faibles effectifs. Par ailleurs, les effets bénéfiques observés dans le cadre du traitement de l’endométriose pourraient être expliqués par une réponse systémique ou par une inhibition de la production d’estrogènes dans les tissus intrapéritonéaux, tel le péritoine intact [19] ou le tissu adipeux, plutôt que par une inhibition au sein des lésions elles-mêmes. Bien que les taux d’aromatase par fibroblaste du tissu adipeux ou par cellule péritonéale puissent être faibles, la somme des estrogènes provenant de toutes ces cellules dans la cavité péritonéale pourrait avoir un impact sur le développement des lésions d’endométriose.

En tenant compte du risque d’ostéopénie et d’ostéoporose, ainsi que d’une hyperstimulation ovarienne, ces traitements doivent être accompagnés d’une thérapie hormonale complémentaire. Se pose donc à nouveau le problème des effets secondaires expérimentés avec les thérapies actuelles. De plus, les pertes osseuses constatées durant ces traitements ne représentent pas un gros problème à court terme, mais devraient absolument faire l’objet d’un suivi spécifique dans l’optique de traitements à moyen ou long terme.

En conclusion, nous pensons que l’aromatase dans les cellules endométriosiques est un mythe. Plusieurs équipes nous ont déjà contactés pour nous confirmer qu’ils retrouvaient pas d’aromatase dans leurs tissus. Donc un conseil : si vous faites partie de ces gens, soumettez vos résultats pour publication.

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