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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 137, n° 5
pages 402-407 (mai 2010)
Doi : 10.1016/j.annder.2010.03.002
Received : 19 February 2009 ;  accepted : 23 September 2009
Carcinome à cellules de Merkel : prise en charge actuelle
Merkel cell carcinoma: Current care
 

C. Girard , B. Guillot
Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier, université Montpellier-I, 80, avenue Augustin-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France 

Auteur correspondant.
Introduction

Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est une tumeur neuro-endocrine cutanée rare, survenant principalement chez les sujets âgés (5 % des malades ont moins de 50 ans au moment du diagnostic), caractérisée par une évolution agressive avec un fort taux de récidive, une évolution ganglionnaire régionale et un risque de métastases à distance. Elle affecte essentiellement la population à peau claire sans prédominance de sexe. L’incidence réelle du CCM est inconnue, elle est évaluée à 0,45 cas pour 100 000 en 2002 aux États-Unis, ce qui est trois fois plus élevé qu’en 1986 [1]. L’exposition aux ultraviolets est le principal facteur étiologique du CCM et celui-ci survient le plus souvent sur les zones photo-exposées en particulier l’extrémité cervicocéphalique [2]. Les autres facteurs de risque sont l’immunosuppression notamment chez les greffés d’organe, chez les patients atteints d’hémopathie maligne ou encore chez les patients séropositifs pour le VIH [3, 4, 5, 6]. Enfin, récemment l’équipe de Feng et al. a mis en évidence des séquences d’ADN d’un nouveau virus appelé Merkel cell-polyomavirus (MCV ou MCPyV) présent dans huit tumeurs de Merkel sur dix. Les auteurs ont montré que l’ADN viral était intégré au génome tumoral et que cette intégration précédait l’expansion tumorale suggérant que le virus pourrait être l’inducteur de la carcinogenèse [7]. Ces résultats montrant un lien probable entre le MCPyV et le CCM ont depuis été confirmés par plusieurs équipes dont l’équipe montpelliéraine [8].

Le CCM se présente cliniquement comme un nodule dur, érythémateux puis violacé, de croissance rapide, localisé le plus souvent sur les extrémités [2] (Figure 1). Le diagnostic n’est pas toujours évoqué cliniquement et est établi sur l’aspect histologique (tumeur du derme qui s’étend aux tissus sous-dermiques, épargnant habituellement l’épiderme, constituée de cellules monomorphes avec un rapport nucléoplasmatique élevé, le noyau est rond ou ovoïde, nucléolé, les mitoses sont fréquentes avec présence de corps apoptotiques) complété par l’immunohistochimie qui retrouve la présence de marqueurs neuro-endocrines (énolase neuronale spécifique, synaptophysine, chromogranine), de la cytokératine 20 et des neurofilaments [9, 10].



Figure 1


Figure 1. 

Carcinome de Merkel primitif de la joue.

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Stadification et pronostic

Le stade de la maladie a des implications pronostiques et conditionne la prise en charge thérapeutique ; cependant plusieurs classifications restent utilisées, ce qui est source de confusion dans l’interprétation des données de la littérature. La classification le plus souvent utilisée dans les études cliniques et les « guidelines  » thérapeutiques est celle de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) [11] prenant en compte la taille de la tumeur primaire (<2cm ou ≥2cm), l’existence d’une atteinte ganglionnaire régionale ou la présence de métastases à distance (Tableau 1). C’est cette classification que nous utiliserons dans cet article. Le critère pronostique le plus important en termes de survie et de survenue de métastases à distance est la présence d’un envahissement ganglionnaire régional [12, 13, 14, 15] puisque la survie à cinq ans dépasse 80 % chez les malades qui en sont indemnes, tandis qu’elle est inférieure à 50 % en cas d’atteinte ganglionnaire [16]. Avec le développement de la lymphoscintigraphie et du repérage peropératoire du ganglion sentinelle, la procédure du ganglion sentinelle a été proposée dans le CCM depuis quelques années dans le but d’identifier précocement la présence de micrométastases ganglionnaires. Trente pour cent des patients initialement considérés au stade I ou II sont ainsi reclassés en stade III [17, 18, 19, 20, 21]. La présence de micrométastases lymphatiques dans le ganglion sentinelle est un facteur de mauvais pronostic avec environ 60 % de rechute à trois ans contre 20 % seulement en l’absence de micrométastases [20]. Quelques cas de régression spontanée de la tumeur primitive ont été décrits en rapport avec une infiltration de la tumeur par des lymphocytes T induisant l’apoptose des cellules tumorales [22, 23, 24].

Bilan d’extension initial

Le CCM est une tumeur agressive à haut risque de dissémination lymphatique ou viscérale (Figure 2). Au moment du diagnostic, environ 20 % des patients présentent un envahissement ganglionnaire local d’emblée et 5 % ont des métastases à distance [11, 25, 26]. Le bilan d’extension initial comprend un examen clinique attentif, auquel il est recommandé d’ajouter une échographie des aires ganglionnaires de drainage et un scanner thoraco-abdominopelvien et cérébral. Une scintigraphie osseuse peut se discuter en cas de signe d’appel clinique. Du fait de ses caractéristiques neuro-endocrines, le CCM exprime les récepteurs à la somatostatine aussi bien au niveau de la tumeur primitive que des métastases. Il a ainsi été proposé de pratiquer des scintigraphies corps entier à l’octréotide, analogue de la somatostatine [27]. Les premiers résultats ont fait état d’une sensibilité égale ou supérieure de cette technique par rapport à la tomodensitométrie, mais les études ultérieures ont montré un intérêt relatif du fait de la présence de faux positifs et de faux négatifs [28]. La tomographie par émission de positrons au fluorodéoxyglucose a certainement un intérêt en termes de sensibilité de dépistage des métastases, notamment ganglionnaires, par rapport à la tomodensitométrie, mais les résultats demandent à être validés par des études à plus grande échelle [29, 30].



Figure 2


Figure 2. 

Récidive cutanée et ganglionnaire d’un carcinome de Merkel primitif.

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Prise en charge thérapeutique

En raison de la rareté de la tumeur, les modalités thérapeutiques ne sont pas codifiées et font encore l’objet de controverses, la plupart des « guidelines  » thérapeutiques étant issus de petites études, le plus souvent rétrospectives et de séries de cas cliniques.

Traitement des stades I et II

Dans les stades I et II de la maladie, le traitement optimal associe une exérèse chirurgicale et une radiothérapie du site tumoral. La marge chirurgicale optimale fait toujours l’objet de controverses en l’absence d’études contrôlées prospectives. Des marges latérales de 2 à 3cm sont en général recommandées [31, 32, 33, 34, 35, 36]. Une seule étude a comparé l’efficacité d’une excision chirurgicale large (marges2cm), versus une chirurgie standard (marges<2cm) [37]. L’exérèse chirurgicale large a montré une tendance (non significative) à la diminution du taux de récidive locale (marges2cm versus marges<2cm : 0 % versus 29 % ; p =0,16), sans différence en termes de survie globale puisque 29 % des patients traités par exérèse chirurgicale large décédaient de métastases à distance [37].

La chirurgie de Mohs a été proposée comme alternative thérapeutique dans le traitement du CCM [38, 39]. Cependant, aucune étude contrôlée comparant l’exérèse chirurgicale large avec la chirurgie de Mohs n’a démontré de supériorité de cette dernière. Par ailleurs, la technique de Mohs a souvent été associée à une radio- et chimiothérapie ce qui rend difficile l’évaluation de son éventuel bénéfice [40].

La chirurgie seule, même avec des marges de 2 à 3cm, est associée à un taux de récidive local élevé, compris entre 25 et 45 % [14, 41]. Les données de la littérature suggèrent que le traitement associant exérèse chirurgicale et radiothérapie du site tumoral est soit supérieur soit équivalent à la chirurgie seule en termes de survie et de récidive [42, 43, 44, 45]. Le rôle très intéressant de la radiothérapie adjuvante dans la prise en charge des CCM semble se confirmer selon l’étude de Mojica et al. [41]. Cette étude reprend de manière rétrospective 1665 cas de CCM issus du registre Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) établi par l’Institut national du cancer américain, couvrant approximativement 26 % de la population des États-Unis. Au moment du diagnostic, 55 % des patients étaient en stade I, 31 % en stade II, et 6 % en stade III. L’intervention chirurgicale était effectuée dans 89 % des cas (n =1487). La survie moyenne de la cohorte était de 49 mois et le suivi moyen de 40 mois. La radiothérapie adjuvante était proposée dans 40 % des cas après chirurgie. La survie moyenne chez les patients traités par radiothérapie était de 63 mois versus 45 mois chez les patients traités par chirurgie seule. L’utilisation de la radiothérapie était associée à une augmentation de la survie globale pour les patients quelle que soit la taille de la tumeur. Ce bénéfice en termes de survie globale était d’autant plus important que les tumeurs primaires mesuraient plus de 2cm.

Pour les patients inopérables (contre-indication anesthésique, topographie ou volume de la tumeur), la radiothérapie exclusive semble donner des résultats tout à fait comparables à la prise en charge classique associant une exérèse chirurgicale suivie d’une irradiation adjuvante [46].

Le CCM est une tumeur agressive au fort potentiel de dissémination ganglionnaire régionale. Celles-ci surviennent au cours de l’évolution chez 45 à 65 % des malades [14, 33]. En dépit de la forte fréquence des métastases ganglionnaires, le curage ganglionnaire régional prophylactique n’est pas recommandé en pratique standard [35, 47, 48]. Il n’a pas fait la preuve de son avantage en termes de survie des malades et il présente un risque de complications non négligeable chez une population de patients âgés. Cependant, environ un tiers des patients sans envahissement ganglionnaire cliniquement décelable ont un envahissement ganglionnaire microscopique détecté par la procédure du ganglion sentinelle [17, 18, 19, 20]. L’examen des sections histologiques ganglionnaires par colorations classiques (hématoxyline-éosine) peut être amélioré en sensibilité et spécificité par immunomarquage avec la cytokératine 20 [49]. Gupta et al. [20] ont récemment analysé la procédure du ganglion sentinelle chez 122 patients sans adénopathie cliniquement perceptible. La biopsie du ganglion sentinelle a révélé une atteinte ganglionnaire dans 39 cas (32 %). À trois ans, le taux de récidive chez les patients ayant un ganglion sentinelle positif était de 60 % contre 20 % chez ceux ayant un ganglion sentinelle négatif (p =0,03) ce qui confirme l’importance de l’atteinte du ganglion sentinelle en termes de pronostic. La présence d’un ganglion sentinelle positif influence également les décisions thérapeutiques puisque 91 % des patients avec ganglion sentinelle positif recevaient un traitement adjuvant ganglionnaire (curage ganglionnaire complet, radiothérapie des aires ganglionnaires, ou chimiothérapie) contre 36 % seulement chez ceux avec ganglion sentinelle négatif (p <0,01). Le traitement adjuvant ganglionnaire en cas de ganglion sentinelle positif entraînait un taux de survie sans récidive de 51 % à trois ans (n =26) contre 0 % chez les patients n’ayant pas eu de traitement adjuvant (n =3 ; p <0,01). Cependant, l’importance des décisions thérapeutiques qui découlent de la procédure du ganglion sentinelle en termes de survie globale méritent d’être précisées par un suivi à plus long terme des patients.

Traitement des stades III

Le stade III est marqué par un envahissement ganglionnaire régional clinique ou une positivité du ganglion sentinelle. La prise en charge thérapeutique inclut l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive, le curage ganglionnaire de l’aire de drainage et la radiothérapie du site tumoral initial et du site ganglionnaire locorégional. L’atteinte ganglionnaire est fréquemment volumineuse et la décision opératoire doit être basée sur l’opérabilité de la masse ganglionnaire, l’état général du patient et le site de l’atteinte ganglionnaire [50]. La dose de radiothérapie habituellement utilisée au niveau du site ganglionnaire est de 50 à 60 Gy. Une chimiothérapie complémentaire a été proposée à ce stade mais n’est pas validée [15, 51, 52]. Chez les patients avec une maladie récidivante ou localement avancée et en bon état général, la radiochimiothérapie peut être discutée (radiothérapie plus cyclophosphamide, doxorubicine ou épirubicine et vincristine ; ou cisplatine et étoposide) [53].

Traitement des stades IV

Les métastases à distance sont fréquentes au moment du diagnostic initial [14, 32, 33]. Les organes les plus souvent affectés sont le foie, l’os, le poumon, le cerveau et la peau. Le pronostic des patients atteints de métastases à distance est mauvais avec une médiane de survie de neuf mois [26] et le traitement est purement palliatif. La radiothérapie peut être utilisée à titre palliatif sur les métastases osseuses, cérébrales ou cutanées. Les réponses à la chimiothérapie sont en général de courte durée et la plupart des cas décèdent [54, 55]. Le cyclophosphamide est utilisé dans 56 % des cas, les anthracyclines dans 49 % des cas et le cisplatine dans 25 % des cas [53]. En première ligne, les deux protocoles le plus souvent utilisés sont l’association carboplatine-étoposide et l’association cyclophosphamide-doxorubicine-vincristine par analogie avec les cancers bronchiques à petites cellules [55]. Les taux de réponse à la chimiothérapie en première ligne chez les patients avec métastases à distance sont autour de 58 % [53].

Aucune étude prospective d’utilisation de la chimiothérapie dans le CCM ni d’études randomisées comparant les différents protocoles de chimiothérapie n’ont été effectuées. Par conséquent l’effet de la chimiothérapie dans la survie et la qualité de vie dans les CCM n’a pas été déterminé.

Conclusion

L’incidence du CCM est en augmentation franche, essentiellement en raison du vieillissement de la population. Le pronostic de la tumeur reste sombre malgré les progrès thérapeutiques actuels. En l’absence d’études randomisées prospectives de grande envergure, la stratégie thérapeutique optimale reste à déterminer. Deux modèles de « guidelines  » thérapeutiques concernant la prise en charge du CCM ont cependant été établis à ce jour, le premier par un réseau d’experts nords-américains et le second par un réseau d’experts allemands avec persistance de quelques divergences de pratique (Tableau 2). Afin d’optimiser la prise en charge thérapeutique de ces tumeurs rares en France, il paraît important de diriger ces patients vers des centres de référence du CCM.

Conflit d’intérêt

Aucun.

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