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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 33, n° 5
pages 327-333 (mai 2010)
Doi : 10.1016/j.jfo.2010.03.006
Received : 21 August 2009 ;  accepted : 16 February 2010
Traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires naïfs du myope fort par injection intravitréenne de ranibizumab : résultats à 12 mois
Intravitreal ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to pathological myopia: 12-month results
 

P.-L. Cornut a, , M. Poli a, A. Feldman a, H. El Chehab b, B. Swalduz b, C. Burillon a, P. Denis a
a Service d’ophtalmologie, hospices civils de Lyon, hôpital Édouard-Herriot, université Lyon 1, 5, place d’Arsonval, 69437 Lyon cedex 03, France 
b Hôpital d’instruction des armées Desgenettes, 108, boulevard Pinel, 69003 Lyon, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Objectifs

Évaluer l’efficacité du ranibizumab en injections intravitréennes utilisé en première intention pour le traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires du myope fort.

Patients et méthodes

Nous avons mené une étude prospective incluant des patients myopes forts atteints de néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires traités en première intention par injections intravitréennes de 0,5mg (0,05ml) de ranibizumab (Lucentis®). Une mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée, un examen biomicroscopique complet avec fond d’œil, une angiographie à la fluorescéine, une OCT maculaire, la quantification des métamorphopsies étaient réalisés lors de la visite initiale avant l’injection intravitréenne, puis une fois par mois. Les patients étaient retraités en cas de persistance ou de récidive de l’exsudation néovasculaire mise en évidence à l’OCT et/ou sur l’angiographie.

Résultats

Huit yeux de sept patients, d’âge moyen de 61 ans, ont été inclus et suivis entre novembre 2007 et avril 2009. Aucun patient n’avait eu auparavant un traitement par photothérapie dynamique (PDT) ou par photocoagulation directe au niveau de l’œil concerné. L’erreur réfractive moyenne était de −10,75 dioptries (−7,75 à −15,75) et la longueur axiale de 28,5mm. Le suivi total était de 12 mois minimum pour tous les patients, sauf un qui fut perdu de vue à trois mois. Le nombre d’injections nécessaires était en moyenne de 1,5 (un à quatre). Six yeux ont nécessité une seule injection intravitréenne, un œil deux injections et le dernier œil quatre injections. L’acuité visuelle au terme du suivi était améliorée dans quatre yeux, stabilisée dans trois yeux et abaissée dans un œil. Les métamorphopsies ont diminué dans tous les cas, avec disparition complète dans cinq yeux. Aucun effet indésirable n’a été constaté au cours du suivi.

Conclusion

Dans cette petite série au recul limité, l’injection intravitréenne de ranibizumab (Lucentis®) semble efficace et sûre à moyen terme, tant sur le plan fonctionnel que sur le plan anatomique, dans le traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires naïfs du myope fort.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary
Purpose

To evaluate the efficacy and safety of intravitreal ranibizumab (Lucentis) in the first-line treatment of choroidal neovascularization (CNV) secondary to pathological myopia.

Methods

Consecutive series of patients with primary subfoveal CNV secondary to pathological myopia treated with intravitreal ranibizumab 0.5mg (0.05ml) were included prospectively in this study. Best-corrected visual acuity, fundus examination, fluorescein angiography, optical coherence tomography, and the presence of metamorphopsia were assessed at baseline and then monthly. Indications for retreatment were persistent leakage from CNV shown on FA and/or evidence of CNV activity on OCT.

Results

Eight eyes of seven patients were followed from November 2007 to April 2009. The mean age was 61 years. None of these eyes had been treated previously with photodynamic therapy or direct photocoagulation. The mean spherical equivalent refractive error was −10.75 (range: −7.75 to −15.75). Follow-up was 12 months or more for all patients except one (3 months). The mean number of intravitreal injections administered for each patient was 1.5 (range: 1–4). Six eyes received one ranibizumab injection, one eye received two, and one eye received four. Four eyes demonstrated a gain in visual acuity, three eyes stabilization, and one eye vision loss. No injection complications or drug-related side effects were noted during the follow-up period.

Conclusions

In this small series of eyes with limited follow-up, intravitreal ranibizumab was a safe and effective treatment for CNV secondary to pathological myopia, resulting in functional and anatomic improvements.

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Mots clés : Ranibizumab, Myopie, Médicaments antiangiogéniques, Néovaisseaux choroïdiens

Keywords : Ranibizumab, Myopia, Antiangiogenic drugs, Choroidal neovascularization


Introduction

La myopie forte, qui touche 2 à 4 % des sujets caucasiens [1], constitue la première cause de néovaisseaux choroïdiens chez le sujet âgé de moins de 50 ans [2]. Il est ainsi estimé que près d’un myope fort sur dix présentera au cours de son existence une complication néovasculaire [3, 4, 5], que l’atteinte se bilatéralisera dans les dix ans dans 30 % des cas [4], et qu’une baisse d’acuité visuelle centrale irréversible surviendra dans la plupart des cas en l’absence de traitement, limitant dans la majorité des cas l’acuité visuelle centrale de l’œil concerné à 1/10e ou moins [3, 6, 7].

Les traitements de référence font actuellement appel à la photothérapie dynamique (PDT) à la verteporfine en cas de localisation rétrofovéolaire [8] et à la photocoagulation directe en cas d’atteinte extrafovéolaire. Il n’existe pour l’instant pas d’AMM pour l’utilisation des anti-VEGF en injection intravitréenne dans cette indication. Les thérapies ciblant le vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), principal promoteur connu de l’angiogénèse [9], impliqué dans les complications néovasculaires de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) ou de la myopie forte [10] ont supplanté la PDT dans le traitement des complications néovasculaires de la DMLA [11]. Le ranibizumab (Lucentis®, Novartis, Basel, Suisse) est un fragment obtenu à partir d’un anticorps monoclonal recombiné humanisé qui neutralise toutes les formes actives de VEGF-A.

Cette étude prospective a pour objectif l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance du ranibizumab (Lucentis®) administré par voie intravitréenne pour le traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires naïfs du myope fort.

Patients et méthodes

Cette étude prospective s’est déroulée entre novembre 2007 et avril 2009 et respecte les règles de la déclaration d’Helsinki. Elle inclut des patients myopes forts (erreur réfractive moyenne supérieure à −6 D/longueur axiale supérieure à 26mm) atteints de néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires n’ayant jamais eu de traitement préalable et ne présentant pas d’autre pathologie oculaire susceptible de se compliquer de néovascularisation. Les patients atteints d’affections cardiovasculaires non équilibrées, d’antécédents de maladie thromboembolique et les femmes en âge de procréer, n’utilisant pas de contraception efficace, ont été écartés de cette étude.

Un bilan clinique initial complet a été réalisé pour chaque patient, mesurant la meilleure acuité visuelle corrigée, précisant les caractéristiques du syndrome maculaire et détaillant les signes d’examen visibles au fond d’œil réalisé à l’aide du verre à trois miroirs de Goldman, puis de la lentille Centralis (Volk Optical Inc., États-Unis) après dilatation pupillaire. L’angiographie à la fluorescéine (Topcon corporation, Japon) et l’OCT maculaire (Stratus puis, Cirrus) (Carl Zeiss Meditec Inc., Allemagne) étaient systématiques plus ou moins complétées par des clichés au vert d’infracyanine.

Les injections intravitréennes de ranibizumab (Lucentis® 10mg/ml, 0,5mg, 0,05ml, Novartis, Suisse) ont été réalisées selon la technique habituelle, après explications détaillées et obtention du consentement éclairé du patient. Le patient était informé préalablement du caractère hors autorisation de mise sur le marché (AMM) de ce traitement, des bénéfices et risques attendus ainsi que des alternatives thérapeutiques.

La tolérance était systématiquement contrôlée à J+7 avec examen de la périphérie rétinienne du fond d’œil au verre à trois miroirs. Un interrogatoire recherchant d’éventuels effets indésirables locaux et systémiques (cardiovasculaires en particulier) était réalisé à chaque visite.

L’efficacité était évaluée à M+1 à l’aide d’un bilan complet identique au bilan initial. Une nouvelle injection intravitréenne n’était réalisée qu’en cas de persistance de l’activité exsudative néovasculaire (symptomatique ou non) s’accompagnant de phénomènes exsudatifs actifs persistants sur l’OCT et/ou l’angiographie.

Les patients étaient ensuite surveillés cliniquement chaque mois et traités à nouveau en cas de persistance ou de récidive de l’activité néovasculaire. Chaque retraitement était précédé et suivi à M+1 d’un bilan complet.

Résultats

Le Tableau 1 résume les principales caractéristiques des patients inclus dans cette étude. Huit yeux de sept patients ont été inclus. Il s’agissait de cinq hommes et de deux femmes de 61 ans (39–74) d’âge moyen. L’erreur réfractive était en moyenne de −10,75 dioptries (−7,75 à −15,75) avant pseudophaquie, pour une longueur axiale de 28,5mm (26,3 à 29,8). Deux des sept patients étaient fonctionnellement monophtalmes par complications néovasculaires ; cinq des huit yeux avaient été opérés de cataracte et trois yeux avaient eu un traitement chirurgical pour un décollement de rétine plusieurs années auparavant. Un des patients a présenté une bilatéralisation de l’atteinte néovasculaire de découverte fortuite au cours du suivi.

Les symptômes initiaux évoluaient depuis moins de 72 heures dans la moitié des cas et depuis moins d’un mois dans tous les cas. Ils étaient marqués chez tous les patients (hormis le cas du patient victime d’une bilatéralisation de l’atteinte de découverte fortuite) par une baisse d’acuité visuelle en rapport avec la constitution d’un scotome central, accompagnée de métamorphopsies. La présence de microhémorragies et/ou d’une fine lame de décollement séreux rétinien témoignait de l’existence des néovaisseaux dans tous les cas. La membrane néovasculaire en cause était de petite surface, mesurant moins d’un diamètre papillaire dans tous les cas, typiquement responsable d’une hyperfluorescence aux temps précoces de l’angiographie à la fluorescéine suivie d’une diffusion généralement modérée. Le réseau néovasculaire apparaissait indirectement sur les coupes OCT comme une zone épaissie, hyperréflective, située en avant du complexe épithélium pigmentaire/choriocapillaire. Une fine lame de DSR mieux visible en OCT spectral domain qu’en time domain surmontait ou jouxtait dans la plupart des cas la lésion à la phase aiguë.

La fibrose des néovaisseaux était obtenue dans tous les cas au terme du suivi avec un recul d’un an minimum pour tous les patients, excepté un patient (Figure 1, Figure 2) : après une seule injection pour six yeux (un patient perdu de vue à M+3), après deux injections dans un œil, qui fut retraité pour persistance de l’activité néovasculaire à M+1, après quatre injections dans le dernier cas, qui fut retraité à M+1, M+5 et M+10 pour persistance, puis récidive, avec un recul final de 17 mois.



Figure 1


Figure 1. 

Aspect angiographique aux temps précoces et tardifs à J0 date de l’injection (colonne de gauche), M+1 (colonne du centre) et M+3 (colonne de droite). La diffusion angiographique initialement présente n’est plus visible à M+1. La membrane néovasculaire reste fibrosée à M+3, le halo pigmenté situé à la périphérie de la lésion reste visible tout au long de la séquence.

Zoom



Figure 2


Figure 2. 

Aspect OCT à J0 date de l’injection (en haut) et M+1 (en bas) de la région maculaire du patient dont les angiographies sont représentées sur la figure 1a. La membrane néovasculaire apparaît sur l’image OCT à J0 sous la forme d’un épaississement du complexe choriocapillaire/épithélium pigmentaire/membrane de Bruch. Elle est responsable de signes exsudatifs matérialisés par la présence de quelques logettes d’œdème intrarétinien. Les signes exsudatifs ont disparu à M+1, l’œdème intrarétinien n’est plus visible.

Zoom

Une diminution des métamorphopsies était systématiquement mentionnée par les patients avec disparition complète dans cinq cas.

L’acuité visuelle au terme du suivi était améliorée dans quatre yeux, stabilisée dans trois yeux et abaissée dans un œil en raison de l’apparition d’une fibrose importante au cours de la cicatrisation (Figure 3). Le gain moyen d’acuité visuelle était de 1,875 ligne ETDRS. Les deux patients monophtalmes ont conservé une acuité visuelle centrale compatible avec la réalisation de l’ensemble des taches de leur vie quotidienne.



Figure 3


Figure 3. 

Évolution de l’acuité visuelle : évolution de la meilleure acuité visuelle corrigée de loin avant traitement et à l’issue du suivi pour chacun des huit yeux des sept patients inclus dans l’étude (acuité visuelle selon l’échelle de Monoyer). Mettant en évidence une amélioration dans quatre yeux, une stabilisation dans trois yeux et une dégradation dans un œil.

Zoom

L’analyse OCT de l’épaisseur maculaire ne semblait pas traduire de tendance évolutive vers l’accentuation de l’atrophie après traitement. Leur comparaison chiffrée n’était pas informative, l’OCT ayant été effectuée en time , puis en spectral domain au cours du suivi.

Aucun incident ou effet secondaire n’a été constaté au cours du suivi.

Discussion

Cette étude indique que l’utilisation de ranibizumab en injection intravitréenne appliquée au traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires naïfs du myope fort est efficace et bien tolérée à moyen terme, permettant la stabilisation ou l’amélioration de l’acuité visuelle dans la quasi-totalité des yeux de cette série, au prix d’un faible nombre d’injections sur une période de suivi d’un an.

En l’absence d’AMM, le rationnel de l’utilisation des anti-VEGF dans le traitement des complications néovasculaires rétrofovéolaires de la myopie forte repose sur les résultats décevants à moyen terme de la PDT dans cette indication, ainsi que sur les résultats encourageants des nombreuses études actuellement publiées décrivant l’intérêt de l’administration de bevacizumab (Avastin®) chez le myope fort.

L’étude VIP [8] qui avait conduit à l’obtention de l’AMM pour l’utilisation de la PDT chez le myope fort atteint de complications néovasculaires rétrofovéolaires incluait 120 patients. Elle démontrait que la PDT permettait de prévenir une baisse de l’acuité visuelle de plus de huit lettres sur la première année de suivi en comparaison du placebo (72 versus 44 %), sans maintien statistiquement significatif de cette différence à deux ans. Ce résultat fonctionnel peu probant était meilleur lorsque la lésion était juxta-, voire extrafovéolaire, et touchait un sujet jeune présentant une bonne acuité visuelle initiale. Le résultat n’était, en revanche, pas influencé par le degré de myopie, la taille de la lésion ou le nombre de séances [12].

Certains auteurs ont alors proposé l’adjonction intravitréenne de corticoïdes retards (acétate de triamcinolone) en adjuvant de la PDT afin d’augmenter l’efficacité du traitement avec les risques d’effets indésirables bien connus de cette classe thérapeutique (cataracte et glaucome principalement) et des résultats également peu probants [13, 14].

Depuis l’avènement des anti-VEGF dans le traitement des complications de la DMLA, quelques études décrivant l’utilisation des anti-VEGF chez le myope fort atteint de néovascularisation ont été référencées [15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23]. Leurs résultats sont prometteurs et semblent, comme dans la DMLA, supérieurs à ceux de la PDT avec des gains d’acuité visuelle de plus de trois lignes dans la majorité des cas et l’obtention de la fibrose des néovaisseaux dans la plupart des cas à un an. Il est difficile de comparer les résultats des différentes séries actuellement publiées en raison d’une importante variabilité dans la méthodologie de recrutement, le schéma thérapeutique utilisé, le recul et les modalités de suivi des patients. La plupart de ces études sont rétrospectives [17, 21, 22], mélangent des patients déjà traités par PDT avec d’autres patients naïfs de tout traitement [15, 17, 18, 21, 23], ont un recul limité de six mois ou moins [16, 17, 18, 19, 20] et font appel à l’utilisation de bevacizumab [15, 16, 17, 18, 19, 20] avec schéma d’induction de trois injections en se basant sur le modèle de la DMLA [15, 20]. Contrairement à la plupart de ces séries, la présente étude cible des patients naïfs de tout traitement préalable, suivis prospectivement sur un an minimum (pour six des sept patients) et privilégie l’administration d’un anti-VEGF disposant d’une AMM pour l’utilisation intra-oculaire sans schéma d’induction. Ses résultats indiquent qu’une seule injection de ranibizumab était suffisante dans la majorité des cas et que l’activité néovasculaire était quiescente dans tous les cas lors de l’examen du troisième mois après une, voire deux injections. Le schéma d’induction basé sur trois injections systématiques ne semble donc pas utile, compte tenu des résultats de cette série et des quelques autres études privilégiant un retraitement initial au cas par cas [16, 17, 18, 19, 21, 23]. Le nombre d’injections de retraitement nécessaires sur une période de 12 mois semble également beaucoup plus faible que dans la DMLA, puisque seulement deux des sept patients ont nécessité plusieurs injections. Les autres études portant sur cette question dressent le même constat [22, 23]. L’origine physiopathologique différente des lésions dans les deux affections est susceptible d’expliquer en partie cette réduction du nombre de séances de traitement : souffrance rétinienne chronique, diffuse et continue dans la DMLA versus phénomène aigu et localisé en regard de lignes de rupture de la membrane de Bruch chez le myope fort. En revanche, le rythme de surveillance initiale mensuelle transposé de la DMLA est particulièrement recommandé chez le myope fort afin de dépister précocement toute persistance ou récidive des signes exsudatifs. Dans cette série et comme cela est généralement le cas chez le myope fort, les signes d’examens cliniques ou paracliniques présentés par les patients en cas de persistance ou de récidive de l’activité néovasculaire étaient peu marqués, imposant une attention toute particulière à l’écoute des plaintes fonctionnelles formulées par le patient (évolution des métamorphopsies en particulier) doublée d’un examen très attentif des différents résultats d’examen. Les progrès de l’imagerie OCT en spectral domain sont, à cette occasion, particulièrement utiles pour la recherche de discrètes anomalies, souvent uniquement présentes sur une surface très limitée du globe. L’OCT permet également la mise en évidence de la réaction fibreuse cicatricielle induite par les anti-VEGF, parfois intense et extensive à l’origine du seul cas de baisse de l’acuité visuelle recensé dans cette série. L’évolution de l’atrophie semble peut sensible à un an, mais le recul de cette série est trop limité pour extrapoler l’effet à long terme des anti-VEGF sur la trophicité rétinienne du myope fort.

Parallèlement à ces bons résultats anatomiques, les résultats fonctionnels étaient également excellents dans cette série puisque la vision était stabilisée ou améliorée au terme du suivi dans la quasi-totalité des cas, avec en moyenne un gain de près de deux lignes ETDRS. Ces résultats semblent supérieurs à ceux obtenus à l’aide de la PDT [8] et sont comparables à ceux obtenus à l’aide du bevacizumab [15, 16, 17, 18, 19, 20] ou du ranibizumab [20, 21, 23].

En avril 2009, seules trois études utilisant le ranibizumab dans cette indication étaient référencées sur Pubmed [21, 22, 23]. Konstantinidis et al. [23] ont rapporté un gain de plus de trois lignes dans 64 % des cas au cours d’un suivi prospectif moyen de 8,4 mois de 14 yeux (dont sept naïfs) avec une moyenne de 2,36 injections. Silva et al. [21] ont obtenu des gains d’acuité visuelle comparables (65 %) chez 26 patients (dont 15 naïfs) sur une période de suivi plus réduite (moins de six mois dans la majorité des cas) à l’issue d’une analyse rétrospective effectuée sur des patients issus de cinq centres différents. Enfin, Lai et al. [22] ont montré une augmentation de l’acuité visuelle chez 15 de leurs 16 patients naïfs traités par trois injections initiales, sur une période de suivi d’un an lors d’une analyse rétrospective.

Le jeune âge, qui semblait être un des principaux facteurs prédictifs d’un meilleur niveau d’acuité visuelle finale au cours de l’évolution naturelle de la maladie [3] ou lors de l’évolution sous traitement par PDT [8], n’était pas prédictif d’une meilleure récupération fonctionnelle dans cette série puisque la moyenne d’âge des patients était de 61 ans dans cette étude et que le seul patient dont l’acuité visuelle a chuté avait moins de 50 ans.

Malgré les lourds antécédents oculaires des patients inclus (décollement de rétine en particulier), aucune complication immédiate à type de déchirure rétinienne ou retardée à moyen terme n’a été constatée dans cette série. La nécessité d’un examen de contrôle de la périphérie rétinienne à J+7 à la recherche de lésions rhegmatogènes nous avait semblé utile dans le contexte d’une étude clinique chez le myope fort. En l’absence de données actuellement connues précisant le risque relatif de déchirure chez ce type de patient lors des injections intravitréennes, la légitimité de cette attitude mériterait d’être précisée dans la pratique quotidienne en cas de généralisation de ce type de traitement chez le myope fort dans le futur.

Par ailleurs, l’administration d’antiangiogéniques chez des patientes de moins de 50 ans en âge de procréer soulève la question du risque encouru en cas de grossesse tant sur le plan de la nidation au sein de l’endomètre que sur celui d’éventuelles malformations embryonnaires ou fœtales induites. Cette inconnue impose la réalisation d’un test de grossesse et la mise en place d’une contraception efficace si nécessaire, après information détaillée de la patiente.

Si l’efficacité à moyen terme de ce traitement semble actuellement bien étayée, l’évolution à long terme de ces patients est pour l’instant inconnue et reste à déterminer par des études randomisées évaluant la place des anti-VEGF dans l’arsenal thérapeutique dans cette indication : en monothérapie (anti-VEGF versus PDT) ou en association (anti-VEGF+PDT versus PDT seule). Le dosage optimal à utiliser reste également à déterminer chez le myope fort dont le volume de la cavité vitréenne est bien supérieur à la normale.

Conclusion

L’administration intravitréenne de ranibizumab (Lucentis®) effectuée hors AMM semble efficace et sûre à moyen terme tant sur le plan fonctionnel que sur le plan anatomique dans le traitement des néovaisseaux choroïdiens rétrofovéolaires naïfs du myope fort. Ce traitement, qui semble à même de stabiliser, voire d’améliorer la vision de ces patients, pourrait remplacer la PDT dans un futur proche si des études prospectives randomisées confirment ces résultats.

Liens financiers et conflit d’intérêt

Aucun.


 Communication orale présentée lors du 115e congrès de la Société française d’ophtalmologie en mai 2009.

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