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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 138, n° 1
pages 62-64 (janvier 2011)
Doi : 10.1016/j.annder.2010.10.012
Received : 14 September 2010 ;  accepted : 12 October 2010
La protoporphyrie érythropoïétique
Erythropoietic protoporphyria
 

V. Pallure, O. Dereure
Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHRU de Montpellier, 80, avenue A.-Fliche, 34295 Montpellier cedex 5, France 

Auteur correspondant.

La protoporphyrie érythropoïétique (PPE) reste une maladie métabolique rare de diagnostic parfois malaisé et souvent sous-envisagé. Les signes cliniques principaux en sont une photosensibilité douloureuse débutant dans la petite enfance associée à des épisodes œdémateux itératifs des zones photoexposées, symptomatologie évoluant dans la plupart des cas dans un contexte familial.

Physiopathologie/génétique

Dernière porphyrie à avoir été individualisée en 1961, la PPE est une affection héréditaire rare, à transmission très généralement autosomique dominante et à pénétrance variable, ce qui explique l’absence d’antécédents familiaux pertinents dans certains cas. Elle est liée à un déficit congénital partiel de l’activité de la ferrochélatase (codée par le gène FECH situé sur le bras long du chromosome 18), dernière enzyme intervenant dans la synthèse de l’hème et qui catalyse l’insertion du fer ferreux au centre de la molécule de protoporphyrine IX pour former l’hème terminal. Ce blocage entraîne une accumulation des métabolites d’amont (protoporphyrines) dans le plasma, les globules rouges, le foie et les fibroblastes à l’origine des manifestations cliniques et notamment de la photosensibilité qui est liée à la formation de radicaux libres responsables de réactions phototoxiques après irradiation solaire en raison du caractère photoexcitable de ces intermédiaires métaboliques.

L’apparition des manifestations cliniques de PPE nécessite une réduction de l’activité de la ferrochélatase à un niveau compris entre 10 et 30 % de la valeur normale. La mutation d’un seul des allèles de FECH , aboutissant à la formation d’une protéine non fonctionnelle, n’abaisse cette activité au maximum que de 50 % ; une mutation des deux allèles ou la coexistence d’un allèle dit « faible » car peu exprimé et aboutissant à la production d’une protéine normale mais peu abondante est donc nécessaire pour que l’activité enzymatique soit abaissée sous le seuil critique de 30 %. La présence de cet allèle dit « faible » (10 % de la population caucasienne, 50 % au Japon et absent sur le continent africain) explique en partie la variabilité de la pénétrance. En revanche, la présence de deux allèles « faibles » ou la présence d’un allèle muté sans modification d’expression ou de structure de l’allèle normal ne suffit pas à entraîner une symptomatologie clinique.

Plus de 80 mutations différentes du gène FECH ont été identifiées à ce jour, qu’il s’agisse de mutations ponctuelles ou moins fréquemment de délétions plus importantes [1, 2, 3]. Chaque mutation décrite est particulière à chaque famille (absence de point chaud, mutations dites « privées »). Les patients ayant des complications hépatiques auraient plus fréquemment des mutations non-sens, conduisant à la formation d’une protéine tronquée. Le polymorphisme, IVS3-48CT situé au niveau de l’intron 3, correspond à la présence d’un allèle dit « faible », mentionné ci-dessus.

Symptomatologie cutanée

Les signes cliniques principaux sont cutanés et associent une photosensibilité douloureuse précoce et des épisodes itératifs d’œdème des zones photoexposées. Cette photosensibilité douloureuse (avec sensation de brûlures) est limitée aux zones photoexposées et peut apparaître après une exposition brève. Il peut s’agir de douleurs isolées ou de poussées douloureuses et œdémateuses, voire authentiquement inflammatoires. La symptomatologie débute le plus souvent dès la petite enfance, parfois dans un contexte familial évocateur. Il peut s’y associer plus rarement des éléments vésiculobulleux ou le tableau peut au contraire se limiter à un simple œdème des zones photoexposées ; un prurit est assez fréquent, soulagé comme les sensations douloureuses par le contact avec l’eau froide. Avec le temps, les épisodes douloureux et/ou œdémateux, qui initialement régressent sans séquelle, sont à l’origine d’un épaississement cutané avec des cicatrices déprimées en cupule d’aspect « vermoulu », notamment sur l’arête nasale. Des altérations unguéales peuvent également apparaître, telle la disparition de la lunule, une coloration gris bleu, voire une photo-onycholyse.

Évolution/complication

La PPE est d’évolution généralement bénigne mais peut se compliquer de lithiase biliaire à l’origine d’une cholestase intrahépatique prolongée et, dans 2 % des cas, d’une cirrhose biliaire pouvant être d’apparition brutale et d’évolution parfois fatale en l’absence de transplantation [4, 5]. D’autres anomalies, neurologiques (à type de neuropathie périphérique) ou oculaires, n’ont été que ponctuellement décrites.

La présence d’une anémie est fréquemment signalée dans la PPE, ce qui ne semble pas relever de la simple coïncidence, même si le mécanisme reste encore à élucider. Cette anémie est toutefois le plus souvent modérée, sans retentissement fonctionnel, et ne constitue que rarement un mode de découverte de l’affection.

Formes acquises

Très rarement, la symptomatologie cutanée peut apparaître à l’âge adulte, généralement dans le cadre d’une hémopathie. Ces formes sont probablement liées à des mutations somatiques acquises. Dans la littérature, 11 cas de PPE ayant débuté à l’âge adulte ont été rapportés, majoritairement liés à une myélodysplasie (généralement une anémie sidéroblastique), mais aussi à un syndrome myéloprolifératif dans un cas. Dans ces cas, soit la photosensiblité est apparue alors que l’hémopathie sous-jacente était déjà connue, soit la symptomatologie cutanée a permis la découverte de l’hémopathie en tant que motif initial de consultation de ces patients. Des cas de rémissions de la symptomatologie clinique après greffe de moelle osseuse permettent de penser que l’hémopathie est directement en cause dans le déclenchement de la porphyrie. Le mécanisme supposé par certains auteurs, notamment dans les cas de myélodysplasies, serait une perte du chromosome 18 dans le clone pathologique dans la moelle osseuse, ce qui entraînerait une réduction de la synthèse de ferrochélatase. Il reste toutefois à comprendre comment ce déficit enzymatique partiel (la perte d’hétérozygotie n’entraîne qu’une réduction de 50 % de l’activité enzymatique) peut entraîner une symptomatologie complète, alors que dans les formes familiales, l’activité enzymatique résiduelle est de l’ordre de 10 à 25 %. Une hypothèse émise par certains auteurs pourrait être une autre mutation acquise sur un gène différent de FECH au sein du clone pathologique, mutation qui contribuerait à l’expression de l’anomalie métabolique et donc à l’apparition de la symptomatologie [6, 7, 8].

Diagnostic

Le diagnostic, fortement suspecté sur la clinique, est confirmé biologiquement par l’augmentation constante des porphyrines sanguines, en particulier des protoporphyrines érythrocytaires, contrastant avec une absence d’anomalie des porphyrines urinaires et par la mise en évidence d’une réduction de l’activité de la ferrochélatase et/ou d’une mutation du gène FECH codant pour cette enzyme.

L’augmentation importante des protoporphyrines érythrocytaires peut être variable avec le temps chez un même individu et il faut savoir répéter des dosages ambigus. Une élévation des protoporphyrines fécales est parfois notée, alors que les porphyrines urinaires sont généralement normales. En revanche, l’augmentation des coproporphyrines urinaires (et principalement de l’isomère I) doit faire rechercher une complication hépatique, tandis qu’une diminution du taux de protoporphyrines dans les selles serait le témoin d’une insuffisance hépatique. Le diagnostic est définitivement affirmé par la diminution de l’activité sanguine de la ferrochélatase et de façon plus récente, par le diagnostic moléculaire.

L’étude moléculaire du gène FECH codant la ferrochélatase (AJ250235) comprend le séquençage du promoteur proximal, des 11 exons, des jonctions introns/exons et des deux signaux de polyadénylation sur séquenceur ABI 3100 à la recherche de mutations du gène. La recherche du polymorphisme fonctionnel IVS3-48C/T au niveau de l’intron 3 de l’autre allèle, correspondant à la présence de l’allèle dit « faible » associé à une production réduite de protéine fonctionnelle, par PCR/RFLP utilisant l’enzyme de restriction Tsel, est systématiquement associée à cette recherche directe de mutations [9].

Diagnostic différentiel

Le tableau clinique typique est très caractéristique et ne prête que peu à confusion. Toutefois, face à une photosensibilité éventuellement associée à une anémie, on peut évoquer de principe d’autres diagnostics, tels le lupus systémique, le rarissime syndrome de Dubin-Johnson-Sprinz [10], la pellagre, le syndrome d’hypersensibilité à la dapsone et bien entendu une autre porphyrie, en particulier la porphyrie érythrocytaire congénitale (maladie de Günther) où prédomine l’hémolyse associée à des signes cliniques intenses, aboutissant parfois à des mutilations.

Traitement

Le traitement de la PPE repose sur des mesures de photoprotection et sur l’utilisation des caroténoïdes de synthèse (bétacarotène) à une dose variant de 60 à 300mg/j selon l’âge, à commencer trois semaines avant l’exposition solaire et à poursuivre pendant toute la durée de celle-ci [11]. Ce traitement nécessite une surveillance ophtalmologique. La photothérapie UVB à spectre étroit (312nm) a démontré chez quelques patients un effet photoprotecteur par stimulation de la synthèse de la mélanine et par l’hyperplasie épidermique réactionnelle (d’autant plus intéressante que les UVB à spectre étroit ne sont pas absorbés par les porphyrines). L’utilisation de dihydroacétone topique pourrait également avoir un intérêt. En cas de complication hépatique, la cholestyramine, le charbon activé, l’acide chénodésoxycholique permettent d’améliorer la cholestase. En cas de cirrhose avancée, le traitement de référence reste la transplantation hépatique.

Conclusion

L’attention doit être attirée chez un enfant ou un adolescent par une photosensibilité douloureuse contrastant avec la pauvreté des signes cliniques objectifs. La prise en compte du contexte familial souvent présent doit faire évoquer cette affection afin de réduire au maximum le retard diagnostique qui peut se révéler très préjudiciable, tant sur un plan esthétique (cicatrices) que fonctionnel.

Conflit d’intérêt

Aucun.


 Cet article se réfère à l’article suivant : Dereure O. Photosensibilité et anémie : penser à la protoporphyrie érythropoïétique. Ann Dermatol Venereol , doi:10.1016/j.annder.2010.08.004.

Références

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