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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Volume 40, n° 3
pages 205-210 (mai 2011)
Doi : 10.1016/j.jgyn.2011.02.002
Received : 20 October 2010 ;  accepted : 4 February 2011
L’AMH sérique n’a pas de valeur prédictive en fécondation in vitro en cycle naturel modifié : analyse de 342 cycles
Serum AMH level is not a predictive value for IVF in modified natural cycle: Analysis of 342 cycles
 

F. Lamazou a, , b, c , V. Genro d, F. Fuchs e, M. Grynberg a, b, c, V. Gallot a, b, c, N. Achour-Frydman b, c, f, R. Fanchin a, b, c, R. Frydman a, b, c
a Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, AP–HP, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart, France 
b Université Paris Sud, 92140 Clamart, France 
c U782, Inserm, 92140 Clamart, France 
d Post graduation program, universidade Federal do Rio Grande do Sul, CNPQ, Brésil 
e Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Bicêtre, AP–HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 
f Service d’histologie-embryologie cytogénétique, hôpital Antoine-Béclère, AP–HP, 92141 Clamart, France 

Auteur correspondant.
Résumé

L’objectif de cette étude rétrospective est d’évaluer les issues des cycles de fécondation in vitro au cours de cycles naturels modifiés en fonction des dosages de l’hormone anti-müllérienne (AMH) au troisième jour du cycle. Trois cent quarante-deux patientes faisant le premier cycle de FIV en cycle naturel modifié ont été incluses. Ces patientes ont divisées en trois groupes en fonction de leur dosage d’AMH : groupe 1 avec des AMH inférieurs à 0,97ng/mL (25e percentile), groupe 2 avec des AMH entre 0,97 et 2,60ng/mL et groupe 3 avec des AMH entre 2,61 et 6,99ng/mL (75e percentile). Les critères principaux étaient les taux d’annulations, de transferts embryonnaires, de grossesses cliniques, de grossesses évolutives et d’implantations. Aucune différence n’a été observée sur ces différents taux dans les trois groupes de notre étude, avec en particulier des taux de grossesses cliniques dans les trois groupes respectivement de 12,8±3,6 % versus 12,5±2,5 % versus 13,4±4,2 %. En conclusion, la fécondation en cycle naturel modifié peut être proposée aux patientes ayant une AMH inférieure à 1ng/mL. L’AMH semble être un marqueur quantitatif mais non qualitatif de la réserve ovarienne. Aussi, l’AMH ne semble pas avoir de valeur pronostique en cycle naturel modifié.

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Summary

The objective is to compare the IVF procedures in modified natural cycle outcomes according to serum anti-Mullerian hormone (AMH) levels. We included in this retrospective study 342 patients undergoing their first IVF in modified natural cycle. Patients were regrouped in three groups according to their serum AMH level: group 1 was defined by patients with AMH level<0.97ng/mL (<25th percentile), group 2, patients with AMH level between 0.97ng/mL and 2.60ng/mL (25–75th percentile), and group 3, patients with AMH level between 2.61ng/mL and 6.99ng/mL (>75th percentile). The main outcomes were cancellation rate, embryo transfer rate and clinical pregnancy rate, ongoing pregnancy rate and implantation rate. No difference has been observed on cancellation rate, embryo transfer rate, clinical pregnancy rate and implantation rate. The ongoing pregnancy rate per IVF cycle was respectively: 12.8±3.6% for AMH inferior to 0.97ng/mL versus 12.5±2.5% for AMH between 0.97 to 2.60ng/mL and 13.4±4.2% for AMH between 2.61ng/mL and 6.99ng/mL. In conclusion, IVF in modified natural cycles procedures should be considered as an option for patients with an altered ovarian reserve defined by a serum AMH inferior to 1ng/mL. Serum AMH level seems a quantitative marker of the ovary but not a quality factor. Serum AMH level does not seem to be a prognostic factor for ongoing pregnancy rated in IVF modified cycles.

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Mots clés : FIV en cycle naturel modifié, AMH, Facteurs pronostiques, Réserve ovarienne, Qualité ovocytaire, Mauvaise répondeuse, Annulation

Keywords : IVF in modified natural cycle, Anti-Müllerian hormone, Prognostic factor, Ovarian reserve, Oocyte quality, Poor responder, Cancellation


Introduction

La fécondation in vitro (FIV) en cycle naturel connait actuellement un regain d’intérêt. Elle peut en effet être proposée pour la prise en charge des patientes dites normo-répondeuses et mauvaises répondeuses [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8] et correspond actuellement à l’appellation « friendly IVF  ». Elle bénéficie également du coût économique faible par rapport à celui de la FIV traditionnelle [3, 4], de l’absence de risque d’hyperstimulation ovarienne, d’un taux de grossesses gémellaires extrêmement bas [9], d’une très bonne tolérance et acceptabilité pour les patientes [10]. Tous ces avantages devraient permettre de faire de la FIV en cycle naturel un des outils principaux de la procréation médicalement assistée dans les pays en voie de développement [10].

Toutefois, cette technique reste limitée par un important taux d’annulation secondaire à une ovulation prématurée [3], même si l’utilisation d’antagoniste de la GnRH permet de réduire ce risque à 9 % par cycle [2, 11, 12].

L’hormone anti-mulérienne (AMH) est actuellement reconnue comme un des principaux marqueurs de la réserve ovarienne [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20] en fécondation in vitro même si cet examen reste en France à ce jour hors nomenclature. L’objectif de cette étude est d’étudier l’influence de ce marqueur en FIV en cycle naturel modifié (FIVNAT).

Patientes et méthodes

Au cours de la période janvier 2004–janvier 2010, 633 cycles de FIV en cycle naturel modifié ont été réalisées au centre de médecine de la reproduction de l’hôpital Antoine-Béclère en France.

Avant cette procédure, tous les couples sont évalués afin de déterminer leur prise en charge. L’évaluation masculine comporte un bilan spermatique avec en particulier un test de migration survie. Le bilan féminin comporte un bilan hormonal au troisième jour du cycle (FSH, LH, AMH, estradiol et prolactine), une échographie avec compte des follicules antraux et une hystéroscopie. Un bilan sérologique (VIH, syphilis, hépatites B et C) est également réalisé chez le couple. Les différents examens additionnels seront alors prescrits en cas d’anomalies retrouvées au cours de ce bilan.

Les indications de la FIVNAT retenues dans notre centre sont majoritairement une réserve ovarienne altérée chez une patiente de moins de 39ans ou une mauvaise réponse à la stimulation ovarienne dans le cadre d’une FIV stimulée. Toutes les patientes doivent avoir des cycles spontanément.

Afin de réduire les biais et d’évaluer le plus précisément possible l’impact de l’AMH, nous n’avons inclus dans notre étude que les patientes ayant un âge au début de la stimulation strictement inférieur à 39ans car Tomazevic et al. [21] rapportaient une chute significative des taux de grossesses liée à un âge maternel de 39ans et plus. Par ailleurs, ces patientes devaient faire leur premier cycle de FIV en cycle naturel modifié. En ce qui concerne l’AMH, afin de réduire les biais liés à la technique de dosage, tous les dosages d’AMH devaient avoir été faits par la technique Elisa et dater de moins de trois mois. Enfin, nous avons exclu les patientes ayant un excès folliculaire défini par une AMH supérieure à 7ng/mL [22] et les patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques.

La FIV en cycle naturel modifié consiste à monitorer la croissance folliculaire sans ajout de gonadotrophines exogènes avant la sélection et la croissance du follicule dominant. Au cinquième jour du cycle, le follicule dominant est identifié à l’échographie. Quand ce follicule dépasse les 13mm avec un estradiol supérieur à 100ng/mL, 0,5mg d’un antagoniste de la GnRH (cetrorelix acetate, Cetrotide® 0,25mg ; Serono Pharmaceuticals, Boulogne, France) est débuté afin de bloquer les pics de LH. La chute des gonadotrophines endogènes est compensée par 150 UI de human menopausal gonadotrophin (HMG) (Menopur®, Ferring Pharmaceuticals, Saint-Denis, France). Quand le follicule dominant dépasse un diamètre moyen de 16mm, les patientes reçoivent une injection de 5000 UI d’hCG en intramusculaire. La ponction d’ovocyte est réalisée 34heures après l’injection d’hCG. En l’absence de l’ovocyte dans le liquide folliculaire, un rinçage folliculaire peut être réalisé jusqu’à cinq fois pour augmenter les chances d’obtenir l’ovocyte [23].

Les trois groupes ont été définis en fonction des 25e et 75e percentiles de la distribution de l’AMH sérique dans notre population. La grossesse clinique est définie comme la visualisation d’un embryon avec une activité cardiaque à six semaines d’aménorrhée. La grossesse biochimique est définie par la présence d’un dosage quantitatif d’hCG positif avant de se négativer.

Analyse statistique

L’analyse statistique était faite grâce au logiciel de statistique STATA v.10 (Stata Corporation, College Station, TX, États-Unis). Dans la description de la population, les variables continues sont présentées en moyenne±l’écart type (SD) (range ), et les variables catégoriques sont présentées en pourcentage (%). Les analyses statistiques étaient réalisées grâce au test de Student pour les variables quantitative ou avec le test de Khi2 pour les valeurs qualitatives, les différences atteignant le seuil de significativité statistique quand p <0,05. La recherche de la valeur la plus significative pour prédire l’obtention d’une grossesse a été faite en utilisant la courbe receiver operating characteristic (ROC).

Résultats

Trois cent quarante-deux patientes ont été incluses dans cette étude. L’âge maternel moyen était de 34,08±0,16ans avec des extrêmes de 21 et 38ans. Une infertilité primaire était retrouvée dans 59,9 % des cas. Une infertilité masculine y était associée dans 42,4 % des cas. Les valeurs moyennes du bilan hormonal retrouvaient : FSH 7,51±0,20 UI/L, LH 4,45±0,19 UI/L, estradiol 39,15±3,29ng/mL et AMH 2,00±0,078ng/mL (extrêmes : 0,04–6,99ng/mL). Le compte moyen des follicules antraux était de 11,76±0,37 follicules (extrêmes : 1–44). La patiente ayant un CFA à 44 n’avait ni l’inversion du rapport FSH/LH, ni hyperandrogénie clinicobiologique ni une hypertrophie stromale avec une disposition des follicules en couronnes.

Les issues de ce premier cycle de FIV en cycle spontané dans cette population ont été une annulation dans 11,9 % des cas, une ponction blanche dans 14,6 % des cas et un transfert d’embryon dans 48,2 % des cas. Les taux de grossesses cliniques et de naissances vivantes étaient par cycles respectivement de 16,4 % et 14,3 %.

Le 25e et le 75e percentile des valeurs de l’AMH sérique étaient respectivement de 0,97ng/mL et de 2,60ng/mL. La répartition des AMH est rapportée sur la Figure 1. Les trois groupes de cette étude ont donc été déterminés selon ces valeurs. Le Tableau 1 résume les caractéristiques de ces trois groupes. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en ce qui concerne l’âge maternel, le type d’infertilité ou l’indice de masse corporelle. La FSH était significativement plus élevée et le compte des follicules antraux plus bas dans le groupe 1. La durée d’infertilité est plus courte dans le groupe des AMH inférieure à 0,97ng/mL, mais la différence observée ne devrait pas avoir un impact sur les issues des FIVNAT.



Figure 1


Figure 1. 

Répartition des valeurs d’AMH au sein de notre population avec les 25e, 50e et 75e percentiles.

AMH distribution in our population with 25th, 50th and 75th percentiles.

Zoom

Le Tableau 2 résume les issues des différents cycles au sein de ces trois groupes. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en ce qui concerne les taux d’annulations, de ponctions blanches, de transferts embryonnaires, de grossesses cliniques, d’accouchements à terme et de taux d’implantations. Le taux d’annulations est plus élevé dans le groupe 1, mais n’a pas atteint le seuil de significativité statistique (p =0,057). Nous avons fait sept transferts de deux embryons suite à l’obtention de deux ovocytes (4,7 % des transferts) avec respectivement trois dans le groupe AMH<25e, et deux dans les deux autres groupes, mais nous n’avons eu qu’une seule grossesse gémellaire dans le groupe AMH>75th percentile. La courbe ROC (Figure 2) montre que le niveau d’AMH a une faible valeur prédictive sur la prédiction de la grossesse et ne retrouve aucun seuil statistiquement discriminant.



Figure 2


Figure 2. 

Courbe ROC de l’AMH sur la prédiction de l’obtention d’une grossesse en FIV en cycle naturel modifié. La courbe ROC de l’AMH ne peut pas prédire la survenue d’une grossesse (Aire sous la courbe=0,52 [0,44–0,61]) car l’intervalle de confiance contient 0,5. Il n’existe pas de valeur seuil discriminante.

ROC curve for AMH sensibility to predict the pregnancy by IVF in modified natural cycles.

Zoom

Discussion

L’AMH dans le cadre de la FIV stimulée est reconnue comme un marqueur prédictif fiable de la réserve ovarienne et de la mauvaise réponse à la stimulation ovarienne [13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20]. Avec un seuil de 0,99ng/mL, Jayaprakasan et al. [18] retrouvent une sensibilité de 100 % et une spécificité de 73 % dans la prédiction de mauvaise réponse à la stimulation ovarienne. Aussi les patientes ayant un taux très abaissé d’AMH sérique peuvent se voir exclues des procédures de FIV en raison de leurs coûts élevés, du risque élevé d’annulation, du faible nombre d’ovocytes recueillis et donc du faible taux de grossesses par cycle [24]. Mais comme l’ont souligné Broekmans et al. [25] et la Figure 1, il n’existe pas pour l’AMH sérique de seuil fiable pouvant prédire la survenue d’une grossesse.

En comparant nos trois groupes, nous avons observé que la FSH était significativement plus élevée et le compte des follicules antraux significativement plus bas dans le groupe 1. Ce résultat était attendu, l’AMH sérique étant corrélée à la réserve ovarienne [18, 26]. Aucune différence n’a été observée concernant les issues des cycles de FIV avec des taux de grossesses cliniques, de naissances vivantes et d’implantations. Ce résultat n’est pas une surprise mais une confirmation que l’AMH sérique est bien un marqueur quantitatif de la réserve ovarienne [15, 19]. Il n’est donc pas un marqueur qualitatif de l’ovocyte puisqu’il ne semble donc pas prédictif de la survenue de la grossesse [25, 27]. Afin de tenter de prédire la qualité ovocytaire, différentes équipes ont analysé la corrélation entre les taux de fécondations et d’implantations en fonction du dosage de l’AMH intra-folliculaire [15, 28]. Toutefois cette analyse, même si elle semble fiable, ne peut être réalisée préalablement à la prise en charge des patientes.

Une patiente avec une réserve ovarienne altérée aura probablement un compte des follicules antraux abaissé [18, 25, 29]. L’AMH est une glycoprotéine appartenant à la super-famille des facteurs de croissance β. Elle a un double rôle inhibiteur au niveau du recrutement initial des follicules et de la réponse à la FSH en début de phase folliculaire [30, 31]. Cette double fonction exprimée à l’excès dans le cadre des syndromes des ovaires polykystiques expliquerait les anovulations observées. Mais, dans le cadre des insuffisances ovariennes, l’AMH étant produite par peu de follicules, il y a donc une levée de cette double inhibition permettant à la patiente de maintenir des cycles ovulatoires et donc une fertilité. Plusieurs grossesses spontanées ont déjà été rapportées chez des patientes avec des AMH indosables [32]. L’ensemble de ces données confirme donc que l’AMH est un marqueur prédictif quantitatif de la réserve ovarienne mais non un marqueur qualitatif [13, 15, 17, 25, 33].

Conclusion

En conclusion, la FIV en cycle naturel modifié doit être considérée comme une prise en charge efficace chez les patientes de mauvais pronostic définies comme ayant une AMH inférieure à 0,97ng/mL. Les taux d’annulations, de grossesses cliniques et de naissances vivantes étant équivalents à ceux des patientes de bon pronostic (AMH entre 0,97 et 7ng/mL). L’AMH sérique est un marqueur quantitatif de la réserve ovarienne et non un marqueur qualitatif. Il ne semble donc pas prédictif de la survenue d’une grossesse en FIV en cycle naturel modifié.

Conflit d’intérêt

Aucun.

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