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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 138, n° 12
pages 829-832 (décembre 2011)
Doi : 10.1016/j.annder.2011.10.001
Acitrétine
Acitretin
 

L. Dubertret
Clinique des maladies cutanées, groupe hospitalier St.-Louis Lariboisière F.-Widal, université Paris 7, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris cedex 10, France 

Mode d’action

L’acitrétine diminue la prolifération et augmente la différenciation de l’épiderme au niveau des plaques mais fait le contraire en peau saine. Il inhibe la migration des neutrophiles. Cette inhibition a été bien documentée grâce à la technique des chambres de migration [1]. L’acitrétine inhibe la présentation d’antigène. Cette inhibition passe par les cellules de Langerhans mais également par les kératinocytes [2]. La demi-vie d’élimination de l’acitrétine est de 48heures. Un métabolisme inverse est possible en présence d’alcool, avec transformation en étrétinate également tératogène, dont la demi-vie d’élimination est de 100jours [3].

Indications

L’acitrétine est indiquée dans les formes modérés à sévères de psoriasis : psoriasis en plaque, psoriasis pustuleux.

Contre-indications
Relatives

L’obésité, le diabète, l’hypercholestérolémie, la stéatose hépatique, l’existence d’un syndrome métabolique, le port de lentilles de contact, le sport de haut niveau, un terrain atopique sévère.

Absolues

L’absence de contraception, une hypertriglycéridémie supérieure à 3g/L, une dépression.

Interactions médicamenteuses

L’association avec les tétracyclines est contre-indiquée du fait du risque d’œdème cérébral. L’association avec les mini-pilules progestatives est déconseillée du fait d’un risque de réduction d’activité contraceptive.

Posologie et modalités d’administration

Il existe des gélules à 10 et 25mg. Du fait de la demi-vie du médicament, il est possible d’ajuster très précisément les doses quotidiennes de 5mg en 5mg. Par exemple, la dose de 15mg est atteinte en donnant 10mg les jours impairs et 20mg les jours pairs. Le médicament est mieux absorbé si les gélules sont prises au cours des repas.

L’efficacité et la tolérance des rétinoïdes est dose dépendante : inefficacité, puis efficacité, puis risque de phénomène de Koebner. L’absorption des rétinoïdes est très variable d’un sujet à l’autre. Il en est de même de la sensibilité à ces molécules. Il est donc très important de commencer à toute petite dose [4, 5]. Les effets indésirables éventuellement liés à une dose apparaîtront au bout de 15jours du fait de la demi-vie du médicament. Ils disparaissent 15jours après la diminution des doses.

Il est conseillé de débuter le traitement à 10mg/j ou 10mg un jour sur deux, puis augmentation de la dose quotidienne de 5mg tous les 15jours jusqu’à l’apparition d’une chéilite nette mais supportable. On a alors atteint la dose maximale bien tolérée. Si l’on dépasse cette dose, la qualité de vie du patient diminue et on risque une aggravation du psoriasis. L’efficacité thérapeutique se développe lentement. L’association aux UVB TL 01 est synergique.

Efficacité attendue

Le PASI 90 est atteint chez 11 à 43 % des patients selon les publications et les stratégies d’utilisation. La stratégie des doses progressivement croissantes donne les meilleurs résultats. La dose efficace moyenne est de 0,5mg/kg mais elle varie individuellement ce qui justifie de débuter à dose faible pour éviter les effets indésirables [6].

Effets indésirables [7, 8]
Effets secondaires cliniques
Tératogénicité

La tératogénicité est l’effet secondaire le plus important. Elle est maximale pendant le premier trimestre. Elle justifie une contraception efficace chez la femme un mois avant le début du traitement. Elle doit être poursuivie deux ans après l’arrêt du traitement chez les femmes buvant même très rarement de l’alcool. Chez les femmes ne consommant pas d’alcool, la contraception doit être poursuivie deux mois après l’arrêt du traitement. De ce fait l’acitrétine est très peu utilisé chez la femme fertile. En cas de grossesse sous traitement ou dans les deux mois suivant l’arrêt, une interruption médicale de grossesse peut être discutée avec un centre d’obstétrique spécialisé. En cas de grossesse dans les deux ans après arrêt du traitement, il est recommandé d’organiser un suivi échographique rapproché.

Peau et phanères

L’acitrétine provoque, de façon dose dépendante, une altération de la barrière cutanée et de la croissance des phanères. Une chéilite de plus de plus importante se développe, les yeux sont secs, les lentilles de contact ne sont plus tolérées, les saignements de nez fréquents. La peau des paumes et des plantes devient humide et desquame facilement. À trop forte dose, la pousse des ongles est perturbée avec un amincissement de la matrice pouvant évoluer vers un psoriasis des ongles. On observe une synchronisation des cycles pilaires avec, vers le troisième mois du traitement, un effluvium télogène parfois spectaculaire. À l’arrêt du traitement, les cheveux repoussent quelquefois de façon frisée où sont incoiffables pendant une année. Cette repousse peut être incomplète s’il existe un terrain d’alopécie androgénique.

La chéilite contre-indique la prescription d’acitrétine chez les musiciens utilisant des instruments à vent. Son action kératolytique, importante au niveau des pulpes des doigts, la contre-indique également chez les musiciens utilisant des instruments à cordes pincées.

Céphalées

L’acitrétine peut provoquer un œdème cérébral responsable de céphalées violentes. Il s’agit d’une indication à l’arrêt du traitement.

Muscles et ligaments

Des myalgies et tendinopathies sont possibles. L’acitrétine est contre-indiquée chez les sportifs de haut niveau.

Os et croissance

Aux doses utilisées dans le psoriasis, l’acitrétine n’interfère pas avec la croissance. Cependant il est prudent, chez les enfants traités par acitrétine, de les suivre en collaboration avec le pédiatre. L’acitrétine semble capable d’induire des ostéophytes et des calcifications tendineuses. En cas de douleur localisée à une insertion ligamentaire, un bilan d’imagerie est proposé. En cas d’aggravation, on peut discuter l’arrêt de l’acitrétine.

Vision nocturne

Il faut avertir les patients qu’une diminution de la vision nocturne est possible.

Humeur et libido

Apathie, tristesse matinale, et diminution de la libido sont possibles.

Tolérance solaire

L’acitrétine n’est pas photosensibilisante mais elle diminue l’épaisseur de la couche cornée. Il faut en avertir les patients pour qu’ils renforcent leur photoprotection.

Effets secondaires biologiques
Lipides

L’acitrétine peut provoquer une augmentation des lipides sanguins. Elle se fait progressivement pour le cholestérol, très brutalement en présence d’alcool pour les triglycérides avec un risque de pancréatite aiguë. Une hypertriglycéridémie importante est une contre-indication à la poursuite du traitement.

Foie

L’acitrétine est très peu hépatotoxique. Chez les patients obèses ou souffrant de stéatose hépatique, une augmentation modérée des transaminases est possible.

Tolérance au glucose

L’acitrétine augmente la sensibilité à l’insuline. Elle peut être responsable d’hypoglycémie chez les diabétiques traités.

Circonstances particulières
Les enfants

L’acitrétine est le traitement systémique de première intention chez les enfants. Sa tolérance est en général excellente. Il faut savoir dépister les céphalées et les troubles du comportement liés à un léger œdème cérébral. Chez l’adolescent, il faut être vigilant car la dépression est fréquente et difficile à évaluer. Elle peut être aggravée par l’acitrétine. Chez l’enfant, il est préférable de ne pas dépasser la dose de 0,5mg/kg par jour. Un suivi conjoint par le dermatologue et par le pédiatre est préconisé.

Les psoriasis pustuleux (von Zumbusch)

L’acitrétine est le traitement de référence des psoriasis pustuleux, en particulier généralisés. Elle est prescrite à la dose de 1mg/kg. La poussée est contrôlée en sept à dixjours. Le traitement d’entretien doit trouver la dose maximum bien tolérée. En cas de nouvelle poussée, on reprend la dose d’attaque. Chez la femme réglée, on peut remplacer l’acitrétine par l’isotrétinoïne pour éviter la contrainte d’une contraception très prolongée (hors autorisation de mise sur le marché [AMM]).

Le rhumatisme psoriasique

L’acitrétine semble efficace dans un tiers environ des rhumatismes psoriasiques (hors AMM). Des doses fortes (1mg/kg), inconfortables, sont nécessaires rendant la prescription exceptionnelle.

L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

L’acitrétine est le traitement systémique de première ligne des psoriasis associés au VIH.

L’ érythrodermie psoriasique

L’acitrétine n’a pas été évaluée. Il existe un risque d’aggravation à forte dose, il est conseillé de ne pas dépasser 20mg/jour.

Les pustuloses palmoplantaires

Les pustuloses palmoplantaires sont améliorées incomplètement par l’acitrétine.

Le psoriasis unguéal

L’acitrétine est efficace dans les atteintes des ongles mais avec un risque de phénomène de Koebner nécessitant d’utiliser des doses faibles.

Influence des co-morbidités et des traitements associés sur les modalités d’administration

Le grand âge, l’obésité, l’existence d’un syndrome métabolique, l’existence d’une dyslipidémie, l’existence d’une maladie hépatique, l’existence d’un terrain atopique marqué, la prise concomitante d’un médicament ayant une toxicité hépatique potentielle réduisent la tolérance de l’acitrétine.

Le suivi clinique et biologique
Suivi clinique

Il faut rechercher la dose maximale tolérée. Si suspicion d’effet indésirable, arrêter l’acitrétine durant 15jours (pas de rebond à l’arrêt), puis reprendre à la même dose. Si disparition après 15jours, puis réapparition 15jours après la reprise=imputabilité forte. Décision d’arrêter selon le rapport gêne/efficacité.

Si la réponse est trop lente, on peut associer à l’acitrétine un traitement local ou une photothérapie.

Suivi biologique

Pour une femme réglée, la mise en place d’une contraception un mois avant le début du traitement plus test de grossesse chaque mois sont nécessaires. Pour tous les patients : cholestérol, triglycérides, ALAT et ASAT avant traitement, après un mois de traitement puis tous les trois mois. Surveillance mensuelle si anomalies lipidiques ou cytolyse hépatique. Si ces anomalies s’accentuent+traitement efficace, demander l’avis d’un hépatologue ou d’un lipidologue.

Les associations thérapeutiques
Dérivés de la vitamine D topiques et/corticoïdes locaux

L’association est très utile en cas de résultats incomplets et/ou pour traiter une localisation résistante ou gênante socialement. La fragilité épithéliale provoquée par l’acitrétine favorise les irritations par les dérivés de la vitamine D.

PUVA et UVB

L’association PUVA–acitrétine est synergique avec PASI 90 chez 90 % des patients. L’acitrétine doit être débutée 15jours avant le début de la photothérapie.

L’association d’acitrérine avec des cures hebdomadaires continues (États-Unis) ou discontinues (Europe) d’UVB TL01 est synergique. L’efficacité est un peu inférieure à l’association acitrétine/PUVA mais le risque carcinogène est très inférieur.

Isotrétinoïne

L’acitrétine est efficace sur le psoriasis mais n’est pas efficace sur la dermatite séborrhéique. L’isotrétinoïne est efficace à très petites doses dans la dermatite séborrhéique mais n’est pas efficace dans le psoriasis vulgaire. Les deux molécules ont des effets indésirables très proches et une surveillance similaire. On peut donc les associer en cas de besoin (hors AMM).

Méthotrexate

L’association acitrétine–méthotrexate est rarement utilisée. Une revue récente a permis de montrer qu’elle était bien tolérée. Cependant, une surveillance biologique plus rapprochée (tous les 15jours) semble raisonnable.

Ciclosporine

Il n’existe pas de donnée sur l’intérêt de l’association ciclosporine–acitrétine. Elle serait intéressante à évaluer.

Etanercept

L’association acitrétine–etanercept à été documentée dans le psoriasis et dans certains cas de pustuloses palmoplantaires. Elle semble efficace et bien tolérée. L’association avec les autres traitements biologiques n’a pas été étudiée.

Conclusion

L’acitrétine est le prototype du traitement au très long cours du psoriasis. Si l’on respecte la technique des doses progressivement croissantes et de la détermination patiente de la dose maximale bien tolérée, ce médicament a un rapport efficacité/tolérance au long cours remarquable.

Alors qu’elle est presque impossible à prescrire chez la femme en âge de procréer, l’acitrétine doit être essayée chez tout homme jeune ayant besoin d’un traitement systémique quitte à accélérer la réponse thérapeutique par une photothérapie associée pendant les premiers mois.

Déclaration d’intérêts

L’auteur a été consulté par toutes les firmes développant des médicaments à visée anti-psoriasiques.

Références

Dubertret L., Lebreton C., Touraine R. Inhibition of neutrophil migration by etretinate and its main metabolite Br J Dermatol 1982 ;  107 : 681-685 [cross-ref]
Dupuy P., Bagot M., Heslan M., and al. Synthetic retinoids inhibit the antigen presenting properties of epidermal cells in vitro J Invest Dermatol 1989 ;  93 : 455-459
Gronhoj Larsen F., Steinkjer B., Jakobsen P. Acitretin is converted to etretinate only during concomitant alcohol intake Br J Dermatol 2001 ;  145 : 1028-1029
Dubertret L. Etretinate (Tigason, Europe; Tegisonnm USA) in psoriasis. Advantages of low doses progressively increased J Am Acad Dermatol 1985 ;  13 : 830-831
Berbis P., Geiger J.M., Vaisse C., Rognin C., and al. Benefit of progressively increasing doses during the initial treatment with acitretin in psoriasis Dermatologica 1989 ;  178 : 88-92 [cross-ref]
Roche, Basel Protocole 1670/11/87/R10. A one-year double blind comparative study, Etretinate/Acitretine.
Gupta A.K., Goldfarb M.T., Ellis C.N., Voorhees J.J. Side-effect profile of acitretin therapy in psoriasis J Am Acad Dermatol 1989 ;  20 : 1088-1093 [cross-ref]
Stern R.S., Fitzgerald E., Ellis C.N., and al. The safety of etretinate as long-term therapy for psoriasis. Results of the etretinate follow-up study J Am Acad Dermatol 1995 ;  33 : 44-52 [cross-ref]



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