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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 138, n° 12
pages 833-835 (décembre 2011)
Doi : 10.1016/j.annder.2011.10.008
Méthotrexate
Methotrexate
 

M. Beylot-Barry a, , M. Le Maitre b
a Service de dermatologie, CHU de Bordeaux, hôpital Haut-Lévêque, avenue de Magellan, 33604 Pessac cedex, France 
b Avenue du 6 juin, 14000 Caen, France 

Auteur correspondant.
Mode d’action

Le méthotrexate (MTX) est un analogue de l’acide folique, inhibant par compétition la dihydrofolate réductase nécessaire pour la synthèse des acides nucléiques.

Il a plusieurs actions à la fois antiproliférative, anti-inflammatoire (chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles) et immunomodulatrice (lymphocytesT et cellules de Langerhans).

La biodisponibilité orale est bonne mais l’absorption digestive est variable au-delà de 20mg/semaine. L’élimination est à 85 % rénale.

Indications (AMM)

Psoriasis en grandes plaques étendu et résistant aux thérapeutiques classiques (rétinoïdes, photothérapie).

Psoriasis érythrodermique.

Psoriasis pustuleux généralisé.

Rhumatisme psoriasique. Il est efficace sur l’atteinte périphérique et ne l’est pas sur les formes axiales.

Contre-indications

Grossesse, allaitement, infections évolutives, immunodépression, insuffisance rénale avec clairance de la créatinine<20mL/mn, hépatite active, cirrhose, exogénose importante, anomalies préexistantes de la crase sanguine, maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive.

Posologie et modalités pratiques de prescription [1]

Après un bilan préthérapeutique (Tableau 1), le MTX est prescrit per os (comprimés de 2,5mg Novatrex® ou plus récemment comprimés à 10mg - Imeth®) ou par voie sous-cutanée plus rarement intramusculaire. Le traitement est administré en une prise par semaine à jour fixe (per os ou en injectable). Si la dose hebdomadaire est supérieure à 10mg, elle peut être fractionnée en deux à trois prises à 12heures d’intervalle afin de permettre une meilleure absorption digestive.

La dose totale varie entre 7,5 et 25mg par semaine (15mg en moyenne) à adapter selon le patient et la réponse obtenue. Des doses plus faibles peuvent être utilisées chez le sujet âgé (2,5 à 5mg/semaine).

Une première prise test de 5mg à 10mg a comme objectif de vérifier l’absence de réaction idiosyncrasique ou de toxicité hématologique chez un sujet ayant une clairance de la créatinine altérée. Pour les prises suivantes, on augmente soit d’emblée entre 15 et 20mg/semaine, soit progressivement : 5mg chaque semaine jusqu’à la dose efficace.

La voie parentérale a une meilleure biodisponibilité et peut être utilisée pour améliorer l’observance ou en cas d’intolérance digestive. C’est alors la voie sous-cutanée auto-administrable qui est privilégiée (Metoject®).

La prescription de MTX est associée à celle d’acide folique (Spéciafoldine®). Celle-ci ne doit jamais être prise le même jour. Les modalités de prescription sont variables sans que l’une ou l’autre d’entre elles ait montré sa supériorité : 1 cp à 5mg tous les jours sauf celui (ou ceux) du MTX ou une seule prise de 5mg le lendemain du MTX. Cette association diminue l’hépatotoxicité et les effets secondaires digestifs (nausées, douleurs abdominales) ou cutanéo-muqueux mais pourrait réduire un peu l’efficacité du traitement [2].

En pratique, il est souhaitable de choisir avec le patient les jours de prise du MTX et de Spéciafoldine® et de les expliciter sur l’ordonnance afin d’éviter les erreurs de prises. Cela est conforme aux récentes recommandations de l’Affsaps du 12 juillet 2011 (Methotrexate-par-voie-orale-deces-lies-a-des-erreurs-de-prescription-ou-d-administration-Communique)

Efficacité attendue [1]

Il existe peu d’études d’efficacité réalisées selon une méthodologie « moderne », mais les données disponibles sont en faveur d’une très nette amélioration chez une majorité de patients (PASI 90 chez 30 à 50 % des patients à 16 semaines). Pour le rhumatisme psoriasique, des doses plus faibles sont nécessaires, avec une efficacité inconstante sur l’atteinte unguéale.

Effets indésirables
Toxicité hématologique

La toxicité hématologique peut aller d’une cytopénie à une pancytopénie potentiellement mortelle. Elle peut être de survenue précoce (réaction d’idiosyncrasie) ou plus tardive de 4 à 6 semaines après l’introduction ou lors d’une augmentation des doses. Elle reste rare en dehors de facteurs de risque (insuffisance rénale, âge avancé, hypoalbuminémie, dénutrition, absence de supplémentation en acide folique, interactions médicamenteuses) ou d’erreurs notamment en cas de mauvaise compréhension de l’ordonnance.

Toxicité hépatique

Le risque de fibrose à long terme est moins important que ce qui avait été initialement décrit, même s’il l’est davantage au cours du psoriasis par rapport à la polyarthrite rhumatoïde. Le syndrome métabolique, une stéatose hépatique associée fréquente lors du psoriasis ainsi que l’alcool peuvent majorer ce risque [3, 4].

Toxicité pulmonaire

La toxicité pulmonaire est exceptionnelle au cours du psoriasis contrairement aux indications rhumatologiques. Elle peut être aiguë et précoce correspondant à une pneumopathie immunoallergique imposant l’arrêt immédiat et définitif du MTX, ou tardive à type de fibrose pulmonaire.

Autres effets indésirables plus rares

Les autres effets indésirables plus rares sont cutanéo-muqueux (ulcérations aphtoïdes cutanéo-muqueuses, chute des cheveux régressive à la baisse de la dose, photosensibilisation), généraux (asthénie, baisse de la libido) et surtout digestifs (douleurs abdominales, nausées). Celles-ci peuvent conduire à proposer la forme injectable et/ou des antiémétiques une heure avant l’injection. L’association à l’acide folique peut diminuer cette symptomatologie.

Surveillance sous traitement

La surveillance hépatique et hématologique est réalisée de manière hebdomadaire le premier mois, mensuelle les 3 mois suivants puis trimestrielle (Tableau 1).

Concernant le risque de fibrose à long terme, le concept de dose cumulée maximale est remis en question [4]. La surveillance régulière de l’hépatotoxicité ne fait plus appel à la ponction biopsie hépatique, acte invasif non dépourvu de risque, mais à des tests biologiques (procollagène III, Fibrotest®) seuls ou combinés à de nouveaux tests morphologiques (Fibroscan®) consistant en la mesure du coefficient d’élasticité du foie. Ces tests sont actuellement non pris en charge par l’assurance maladie et sont en cours d’évaluation dans cette indication, avec une importante étude récemment publiée, montrant la pertinence de ces explorations et confirmant que le risque de toxicité hépatique du MTX était majoré en cas d’indice de masse corporelle élevé, de syndrome métabolique et d’exogenose [5].

Circonstances particulières
Contraception

Le MTX est tératogène. Sa prescription impose une contraception : pendant le traitement, puis après l’arrêt pendant 1 cycle chez la femme et trois mois chez l’homme. Pour plus d’information, se rapporter à la fiche du centre de référence sur les agants tératogènes : articleSearch.php3%3Fid_groupe=12

Vaccinations

Les vaccins vivants atténués sont contre-indiqués. Le calendrier vaccinal doit être vérifié avant de débuter le traitement afin de réaliser une vaccination éventuelle si nécessaire (patient voyageur ayant besoin d’une vaccination contre la fièvre jaune).

Interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses peuvent diminuer l’élimination rénale, la sécrétion tubulaire et/ou modifier sa liaison à l’albumine et majorer ainsi le risque de pancytopénie. Il s’agit surtout de l’aspirine au-delà de 500mg par prise ou de 2gr par jour et surtout du sulfamethoxazole-trimethoprime (Bactrim®) qui modifie la liaison aux protéines et diminue l’excrétion urinaire du MTX. Ce risque est plus grand si la dose de MTX est élevée et si le sujet a une clairance de la créatinine de base altérée ce qui impose une vigilance particulière chez le sujet âgé souvent polymédicamenté.

Méthotrexate et cancer

Un cancer préalable ne constitue pas une contre-indication mais cela doit toutefois être discuté avec le cancérologue. Un sur-risque de carcinomes cutanés à été ponctuellement rapporté mais dépend surtout des doses de photothérapie antérieurement utilisées.

Déclaration d’intérêts

Marie Beylot-Barry : investigateur, conférencier ou participation à des groupes d’experts pour Abbott, Janssen-Cilag, Leo Pharma, Pfizer, Schering Plough, Nordic, Celgene.

Michel le Maître : participation à des groupes d’experts pour Abbott, Janssen-Cilag.

Références

Kalb R.E., Strober B., Weinstein G., Lebwohl M. Methotrexate and psoriasis: 2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference J Am Acad Dermatol 2009 ;  60 : 824-837 [cross-ref]
Prey S., Paul C. Effect of folic or folinic acid supplementation on methotrexate-associated safety and efficacy in inflammatory disease: a systematic review Br J Dermatol 2009 ;  160 : 622-628 [cross-ref]
Rosenberg P., Urwitz H., Johannesson A., and al. Psoriasis patients with diabetes type 2 are at high risk of developing fibrosis during methotrexate treatment J Hepatol 2007 ;  46 : 1111-1118 [cross-ref]
Lindsay K., Fraser A.D., Layton A., Goodfield M., Gruss H., Gough A. Liver fibrosis in patients with psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose methotrexate therapy Rheumatology (Oxford) 2009 ;  48 : 569-572
Laharie D., Seneschal J., Schaeverbeke T., and al. Assessment of liver fibrosis with transient elastography and FibroTest in patients treated with methotrexate for chronic inflammatory diseases: a case-control study J Hepatol 2010 ;  53 : 1035-1040 [cross-ref]



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