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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 138, n° 12
pages 836-838 (décembre 2011)
Doi : 10.1016/j.annder.2011.10.004
Ciclosporine
 

C. Paul a, , H. Garat b
a Service de dermatologie, hôpital Larrey, université Paul-Sabatier, 24, chemin de Pouvourville, 31059 Toulouse, France 
b Cabinet médical, 129, rue Gaston-Doumergue, 31170 Tournefeuille, France 

Auteur correspondant.
Mode d’action

La ciclosporine est le chef de file des inhibiteurs de la calcineurine. Elle constitue un immunosuppresseur agissant particulièrement sur l’immunité à médiation cellulaire orchestrée par les lymphocytes T. Elle inhibe la transcription des gènes de plusieurs cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine-2, l’interleukine-4, le GM-CSF. C’est un peptide lipophile de 11 acides aminés métabolisé au niveau hépatique par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450. Ce fait explique le risque important d’interactions médicamenteuses.

Indication

L’indication de l’AMM est constituée par les « formes étendues et sévères de psoriasis, en cas d’inefficacité, d’intolérance ou de contre-indications des traitements classiques (puvathérapie, rétinoïdes, méthotrexate) ». En pratique clinique, son rapport bénéfice/risque est optimal chez le sujet de moins de 60ans, sans surpoids ni hypertension. La ciclosporine est plus facile à utiliser chez la femme en âge de procréer que le méthotrexate et les rétinoïdes. La ciclosporine a également montré son efficacité dans les pustuloses palmoplantaires et dans le psoriasis érythrodermique.

Contre-indications

Les principales contre-indications sont l’insuffisance rénale, l’hypertension artérielle non contrôlée, les antécédents d’affections malignes, l’insuffisance hépatique.

Du fait du risque d’interaction, l’association au millepertuis, au stiripentol, au bosentan ou à la rosuvastatine est contre-indiquée.

Posologie et modalités pratiques de prescription

Le bilan préthérapeutique est détaillé dans le Tableau 1.

Il s’agit d’une prescription initiale hospitalière d’une durée de six mois.

La dose de départ varie de 2,5 à 5mg/kg par jour en fonction de l’objectif thérapeutique. Elle peut être plus faible (2 à 2,5mg/kg) dans les pustuloses palmoplantaires. La dose doit être calculée en fonction du poids idéal chez l’obèse. En cas de surcharge pondérale, l’association à un régime hypocalorique exerce un effet thérapeutique synergique dans le psoriasis. Les capsules à 25, 50 et 100mg doivent être administrées en deux prises par jour au repas.

La dose est ultérieurement adaptée à la réponse clinique et peut être augmentée jusqu’à un maximum de 5mg/kg par jour.

Concernant la stratégie thérapeutique, il existe deux possibilités : soit un traitement en cures courtes intermittentes de huit à 12 semaines, soit un traitement continu d’entretien à la plus petite dose efficace [1, 2].

Efficacité attendue

Dans le psoriasis, l’effet thérapeutique se manifeste dès quatre semaines de traitement, il est maximal en huit à 12 semaines. À la dose de 2,5mg/kg par jour, entre 30 et 60 % des patients vont avoir 75 % ou plus d’amélioration du PASI. À la dose de 5mg/kg par jour, entre 50 et 90 % des patients vont avoir 75 % d’amélioration du PASI. À l’arrêt du traitement qui peut être brutal, la rechute du psoriasis survient en moyenne en trois à quatre mois [2]. La ciclosporine n’a pas d’efficacité cliniquement pertinente sur le rhumatisme psoriasique.

Effets indésirables

La néphrotoxicité est l’effet indésirable au long cours le plus préoccupant de la ciclosporine (Tableau 2). Elle est le résultat d’une vasoconstriction artériolaire rénale responsable d’une réduction du débit de filtration glomérulaire. La néphrotoxicité aiguë est réversible à l’arrêt de la ciclosporine. Au bout de plusieurs années de traitement, des lésions de fibrose du parenchyme rénal peuvent survenir. Les facteurs prédictifs de toxicité rénale sont l’âge élevé (>50ans), les fortes doses (>5mg/kg par jour), les traitements de longue durée (>deux ans), l’élévation de la créatinine de plus de 30 % par rapport à sa valeur de base, l’hypertension artérielle.

L’hypertension artérielle est possible chez 10 à 20 % des patients.

L’hypertrophie gingivale et l’hypertrichose sont observés chez 2 à 3 % et réversibles à l’arrêt.

Les symptômes généraux et digestifs sont fréquents en début de traitement : anorexie, nausées, diarrhée, paresthésies des extrémités, céphalées, tremblements.

Le risque infectieux concerne principalement l’augmentation de l’incidence des infections virales (herpès) et des folliculites. Il s’agit d’un problème plus fréquent lors du traitement de la dermatite atopique que du psoriasis. La ciclosporine peut favoriser la progression des lésions à papillomavirus du col utérin.

Le risque néoplasique concerne principalement une augmentation du risque de carcinomes épidermoïdes cutanés associés à la PUVA (risque multiplié par six chez les patients antérieurement traités par PUVA thérapie) et le risque rare de lymphomes [3].

Modalités de surveillance

Une surveillance clinique et paraclinique bimensuelle le premier mois, puis mensuelle ensuite, est indiquée comportant prise de la pression artérielle, examen clinique complet, dosage de la créatinine sanguine et détermination de la clairance de la créatinine, des transaminases, du cholestérol et des triglycérides.

Il est important pour toute prescription de vérifier dans la monographie du produit l’absence d’interaction médicamenteuse pouvant modifier les taux sanguins de ciclosporine. Le jus de pamplemousse peut augmenter les taux sanguins de ciclosporine. Les macrolides antibiotiques, les antifongiques azolés, le diltiazem sont des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 et augmentent les taux sanguins de ciclosporine. À l’opposé, les antiépileptiques, la rifampicine et le bosentan réduisent les taux sanguins de ciclosporine. Un risque de myopathie existe avec les statines et avec la colchicine [4].

La mesure de la concentration sanguine de ciclosporine peut être intéressante chez certains patients pour évaluer l’observance ou pour documenter une exposition insuffisante ou trop importante. Il est souhaitable de mesurer le taux sanguin deux heures après la prise qui est un bon reflet du niveau d’exposition systémique (C2).

Populations particulières

Chez la femme enceinte, la ciclosporine peut être utilisée en cas de psoriasis sévère résistant à la photothérapie UVB spectre étroit, car elle n’est pas tératogène. Chez l’enfant (absence d’AMM), elle est efficace chez l’adolescent et plus maniable que les rétinoïdes et le méthotrexate chez la jeune fille après la puberté.

Déclaration d’intérêts

Carle Paul : investigateur, conférencier ou consultant pour des études financées par les laboratoires : Abbott, Janssen-Cilag, Leo Pharma, Novartis, Pierre Fabre, Schering Plough, Wyeth. Hervé Garat : consultant pour le laboratoire Pierre Fabre.

Références

Griffiths C.E.M., Dubertret L., Ellis C.N., Finlay A.Y., Finzi A.F., Ho V.C., and al. Ciclosporin in psoriasis clinical practice: an international consensus statement Br J Dermatol 2004 ;  150 : 11-23 [cross-ref]
Ho V.C., Griffiths C.E., Berth-Jones J., Papp K.A., Vanaclocha F., Dauden E., and al. Intermittent short courses of cyclosporine microemulsion for the long-term management of psoriasis: a 2-year cohort study J Am Acad Dermatol 2001 ;  44 : 643-651 [inter-ref]
Paul C.F., Ho V.C., McGeown C., Christophers E., Schmidtmann B., Guillaume J., and al. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5-year cohort study J Invest Dermatol 2003 ;  120 : 211-216 [cross-ref]
Pathirana D., Ormerod A.D., Saiag P., Smith C., Spuls P.I., Nast A., and al. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris J Eur Acad Dermatol Venereol 2009 ;  23 : 1-70 [cross-ref]



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