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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 138, n° 12
pages 848-850 (décembre 2011)
Doi : 10.1016/j.annder.2011.10.391
Ustékinumab
Ustekinumab
 

J.-P. Ortonne
Service de dermatologie, hôpital l’Archet-2, université de Nice Sophia-Antipolis, 151, route St-Antoine-de-Ginestière, BP 3079, 06202 Nice cedex 3, France 

Mode d’action

L’ustékinumab (Stelara®) est un anticorps monoclonal entièrement humain, qui se lie avec une forte affinité et spécificité à la sous-unité protéique p40 des cytokines humaines IL-12 et IL-23, en empêchant ces cytokines de se lier à leur récepteur protéique IL-12Rβ1, exprimé à la surface de cellules immunitaires. L’ustékinumab ne peut pas se lier à l’IL-12 ou à l’IL-23 si elles sont préalablement fixées à leurs récepteurs cellulaires de surface IL-12Rβ1 [1, 2, 3, 4, 5].

Indication

L’ustékinumab est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère, chez les patients adultes ne répondant pas à d’autres traitements systémiques comme la ciclosporine, le méthotrexate ou la puvathérapie, ou chez lesquels ces traitements sont contre-indiqués ou mal tolérés.

Contre-indications

Les contre-indications sont peu nombreuses : hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ou infection évolutive sévère.

Posologie et modalités pratiques de prescription et d’administration

L’ustékinumab est destiné à une utilisation sous la responsabilité et la surveillance de médecins qualifiés en matière de diagnostic et de traitement du psoriasis. L’ustékinumab est délivré sous la forme d’une seringue préremplie avec une prescription hospitalière initiale par un dermatologue, avec renouvellement par un dermatologue hospitalier tous les six mois. La posologie recommandée est une dose initiale de 45mg, administrée par voie sous-cutanée à la semaine 0, suivie d’une dose de 45mg à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines. L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il n’y a pas de réponse après 28 semaines de traitement. Pour les patients dont le poids est supérieur à 100kg, la dose initiale de 90mg par voie sous-cutanée peut être administrée à la semaine 0, suivie de la même dose à la semaine 4, puis toutes les 12 semaines.

Efficacité

Trois études randomisées en double insu ont démontré que deux doses d’ustékinumab (45mg et 90mg) sont très efficaces pour le traitement du psoriasis. L’amélioration se manifeste dès la deuxième semaine avec 67 % et 72 % patients qui atteignent PASI 75 à la semaine 12 avec des doses sous-cutanées de 45mg et 90mg respectivement. L’amélioration maximale est obtenue entre les semaines 20 et 24. L’amélioration persiste avec un traitement continu. À l’arrêt du traitement, le délai médian de la rechute (perte de PASI 75) est de 15 semaines, sans rebond du psoriasis. Le retraitement permet d’obtenir les mêmes niveaux d’amélioration que le premier traitement. La relation dose/réponse n’est pas linéaire, car la réponse à la dose de 90mg n’est que modérément supérieure à celle de la dose de 45mg.

Chez certains patients qui ne répondent que modérément, le rapprochement des injections toutes les huit semaines améliore le taux de réponses seulement chez les patients recevant 90mg (environ deux tiers des répondeurs partiaux, définis de>PASI 5, <PASI 75 à la semaine 28, deviennent répondeurs à la semaine 52 du fait de la dose de 90mg toutes les huit semaines).

Les facteurs prédictifs de faible réponse, à l’exception des doses faibles sont : un poids corporel élevé, une faible réponse à au moins un biologique, l’ancienneté du psoriasis et la présence d’un rhumatisme psoriasique.

Une étude de phase II a évalué le potentiel de l’ustékinumab chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique (n =146). Les patients ont reçu 90mg/semaine d’ustékinumab par voie sous-cutanée pendant quatre semaines dans le groupe actif. À la semaine 12, 42 patients ont obtenu une réponse clinique de 20 % d’amélioration (ACR20) par rapport à l’inclusion.

Une étude de phase III, impliquant 903 psoriasiques a montré que l’ustékinumab est plus efficace que l’étanercept. Parmi les patients traités par ustékinumab à 90mg ou 45mg (une injection à l’inclusion et une à la quatrième semaine) 74 % et 68 % respectivement atteignaient à la 12e semaine un PASI 75, contre 57 % des patients traités par étanercept à raison de 50mg deux fois par semaine.

Tolérance–effets indésirables

La tolérance de l’ustékinumab a été évaluée par deux études phase III. Le taux total des effets secondaires dans le groupe traité par ustékinumab était similaire au groupe recevant le placebo et il n’a pas été trouvé de relation entre la dose, la fréquence des injections d’ustékinumab et les effets indésirables.

Les effets indésirables de ces études comprenaient les infections respiratoires, des rhinopharyngites, des arthralgies, une toux, des maux de tête. Les réactions au point d’injection sont rares (0,1 %). Les anticorps (neutralisants) surviennent chez 5 % des patients et sont associés à une réponse faible au traitement, mais ne sont pas corrélés aux réactions lors des injections.

L’incidence des infections graves est respectivement de 0,4–0,8 % et de 0–0,5 % ; similaires à celles du placebo dans deux grandes études. Trois cas de cancers (non cutanés) et quatre cancers cutanés ont été notés dans l’une de ces études et sept cancers cutanés et un cancer non cutané a été noté dans la deuxième de ces études. Il n’y a eu pas d’anomalie biologique dans ces deux études.

Enfin, aucun cas de tuberculose, de démyélinisation ou de lymphome n’a été identifié. Toutefois, le mode d’action de l’ustékinumab permet de penser que ce produit peut favoriser une réactivation de la tuberculose.

Modalités de surveillance

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l’ustékinumab pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement. L’arrêt de l’allaitement est suggéré en l’absence de données sur le passage dans le lait maternel pendant le traitement et pendant les 15 semaines qui suivent l’arrêt du traitement.

L’ustékinumab ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 20 ans. Chez les patients âgés (>65ans) ayant reçu de l’ustékinumab, aucune différence globale concernant l’efficacité et la sévérité n’a été observée en comparaison avec les sujets plus jeunes. L’ustékinumab n’a pas été étudié chez des populations de patients insuffisants hépatiques ou rénaux.

La demi-vie approximative de l’ustékinumab est de 21jours. Il est recommandé que l’ustékinumab soit arrêté 12 semaines avant une intervention chirurgicale majeure.

Déclaration d’intérêts

J.-P. Ortonne : investigateur, conférencier ou consultant pour des études financées par les laboratoires : Abbott, Janssen-Cilag, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Schering Plough, Celgene, Amgen.

Références

Krueger G.G., Langley R.G., Leonardi C., Yeilding N., Guzzo C., and al. A human interkeukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis N Engl J Med 2007 ;  356 : 580-592 [cross-ref]
Leonardi C.L., Kimball A.B., Papp K., Yeilding N., Guzzo C., Wang Y., and al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1) Lancet 2008 ;  371 : 665-674
Papp K., Langley R.G., Lebwohl M., Krueger G.G., Szapary P., Yeilding N., and al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2) Lancet 2008 ;  371 : 1075-1084
Gottlieb A., Menter A., Mendelsohm A., Shen Y.K., Li S., Guzzo C., and al. Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody for psoriatic arthritis: randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover trial Lancet 2009 ;  373 : 633-640 [cross-ref]
Griffiths C.E.M., Strober B.E., van de Kerkhof P.C., Ho V., Fidelus-Gort R., Yeilding N., and al. Comparison of ustekinumab and etanercept for the treatment of moderate to severe psoriasis N Engl J Med 2010 ;  362 : 118-128 [cross-ref]



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