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Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction
Volume 41, n° 1
pages 41-47 (février 2012)
Doi : 10.1016/j.jgyn.2011.06.001
Received : 21 February 2011 ;  accepted : 3 June 2011
Annulations en fécondation in vitro : mauvais pronostic, mauvaises répondeuses, ou variabilité de la réponse à la stimulation ? Analyse de 142 annulations
Cancellation of IVF-ET cycles: Poor prognosis, poor responder, or variability of the response to controlled ovarian hyperstimualtion? An analysis of 142 cancellations
 

F. Lamazou a, , b, c , F. Fuchs d, M. Grynberg a, b, c, V. Gallot a, b, c, É. Herzog a, R. Fanchin a, b, c, N. Frydman b, c, e, R. Frydman a, b, c
a Service de gynécologie-obstétrique et médecine de la reproduction, hôpital Antoine-Béclère, AP–HP, 157, rue de la Porte-de-Trivaux, 92141 Clamart, France 
b Université Paris-Sud, 92140 Clamart, France 
c Inserm, U782, 92140 Clamart, France 
d Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Bicêtre, AP–HP, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France 
e Service d’histologie-embryologie cytogénétique, hôpital Antoine-Béclère, AP–HP, 92141 Clamart, France 

Auteur correspondant.
Résumé
But

L’objectif de cette étude rétrospective est d’analyser la prise en charge des patientes en fécondation in vitro (FIV) après une annulation à la première tentative.

Patientes et méthode

Cent quarante-deux patientes ont été incluses dans cette étude observationnelle descriptive. Les issues au cours du second cycle de prise en charge ont été analysées. Puis les patientes ont été classées en bon et en mauvais pronostic sur la présence d’au moins un des critères suivants : un âge supérieur à 38ans, une anti-Müllerian hormone (AMH) sérique inférieure à 1ng/mL, un compte des follicules antraux à j3 inférieur à dix et une FSH sérique à j3 supérieure à 10UI/mL. Les critères principaux d’évaluation étaient les taux d’annulations, de grossesses, et de naissances vivantes.

Résultats

Parmi les cycles stimulés, le taux d’annulation chez les patientes de bon pronostic est de 13,3 % versus 37,8 % (p =0,04) chez les patientes de mauvais pronostic avec des taux de grossesses et de naissances vivantes respectivement de 35 % versus 22,2 % et 26,6 % versus 11,1 % (p =0,049). On constate une variabilité de la réponse à la stimulation chez les patientes de bon pronostic, mais celles ayant un mauvais pronostic risque un taux élevé d’annulation en cas de reprise en cycle stimulé.

Conclusion

La FIV en cycle naturel modifié pourrait représenter une option thérapeutique chez ces patientes.

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Summary
Introduction

This retrospective study aimed at analyzing IVF-ET management and outcome after cancellation of a first cycle for poor response.

Patients and method

One hundred and forty-two infertile patients were included in this observational study. After an overall analysis on the outcome of the second IVF-ET attempt, a sub-analysis was performed according to the presence or the absence of poor prognostic criteria defined as mentioned: patient age superior to 38 years old, antral follicle count (3–9mm in diameter) inferior to 10 on cycle day 3 and day 3 serum AMH and FSH levels less than 1ng/mL and more than 10 IU/mL, respectively. Main outcome measures were the cancellation rates, pregnancy and live birth rates.

Results

When a controlled ovarian stimulation was performed, patients with poor prognosis had higher cancellation rates (37.8% vs. 13.3%, P <0.004) and lower pregnancy and live birth rates (22.2% vs. 35.0%, P <0.05 and 11.1% vs. 26.1%, P <0.05, respectively) as compared to good prognosis women.

Conclusion

The relatively high cancellation rate in patients with poor prognosis raises the question of the use of IVF modified natural cycle in this group.

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Mots clés : FIV, Mauvaise répondeuse, AMH, CFA, FIV en cycle naturel modifié, Réserve ovarienne, Mauvais pronostic

Keywords : IVF, Poor responder, AMH, AFC, IVF in modified natural cycle, Ovarian reserve, Poor prognosis


Introduction

La gestion des annulations pour mauvaise réponse représente une importante problématique en fécondation in vitro (FIV). Cette situation concernant neuf à 24 % des cycles selon les études [1, 2]. Différentes prises en charge ont été proposées dans la littérature pour optimiser les réponses à la stimulation ovarienne chez les patientes ayant eu une annulation pour mauvaise réponse : la fécondation in vitro en cycle naturel modifié (FIVnm) [3], l’utilisation des antagonistes [4, 5, 6, 7], des supplémentassions de la phase lutéale par de la LH [8], le prétraitement par pilule œstroprogestative [9], l’utilisation de l’aspirine à faibles doses (81mg/j) [10], ou l’augmentation des doses de gonadotrophines [11, 12], la prolongation de la stimulation ovarienne [13], ou l’utilisation de facteurs de croissance [14, 15]. Mais, aucune de ces propositions n’a démontré sa supériorité dans le cas des mauvaises répondeuses [16]. En effet, du fait de l’absence de définition claire d’une mauvaise réponse à la stimulation, les populations étudiées regroupent des populations hétérogènes ayant des pronostics variables avec comme caractéristique commune : une mauvaise réponse à la stimulation. La mauvaise répondeuse dans la littérature peut correspondre à une annulation [17] ou l’obtention d’un nombre faible d’ovocytes recueillis à la ponction [18] ou sur des valeurs élevées de FSH [19, 20].

L’objectif de cette étude rétrospective est d’évaluer chez les femmes dont le premier cycle de FIV a été annulé pour mauvaise réponse, la réponse obtenue lors de la seconde prise en charge en AMP, afin de définir la prise en charge optimale de ces patientes en fonction de leur pronostic initial à savoir un nouveau cycle stimulé ou une FIVnm.

Patientes et méthodes

Sur la période du 01/01/2004 au 31/08/2009, 2937 cycles stimulés pour FIV avec ou sans injection intracytoplasmique (ICSI) ont été réalisés chez 1589 patientes. Parmi ces cycles, 424 ont été annulés (14,4 % des cycles) et 139 cycles transformés en insémination intra-utérine (4,7 % des cycles) : il y a donc eu sur cette période 563 annulations soit 19,2 % des cycles débutés en vue d’une FIV. Parmi ces 563 annulations, 371 l’ont été pour mauvaise réponse à la stimulation soit 65,9 % des annulations et 12,6 % des cycles débutés. Les autres cycles annulés étaient motivés par un risque d’hyperstimulation ovarienne, d’ovulation prématurée avec élévation de la progestérone. Le principal critère d’annulation pour mauvaise réponse en cours de stimulation ovarienne dans notre centre étant la présence de moins de quatre follicules en croissance.

Nous avons analysé parmi les patientes ayant poursuivi leur prise en charge dans notre centre, les résultats d’une seconde tentative de FIV menée soit par un second cycle stimulé, soit par une FIVnm.

Les protocoles des cycles stimulés étaient soit un protocole agoniste retard, soit un protocole agoniste court, soit un protocole antagoniste. Pour résumer brièvement : le protocole agoniste retard consiste à réaliser une injection intramusculaire d’un agoniste de la GnRH (Decapeptyl 3mg Ipsen Pharmaceuticals, France) en phase lutéale. À la suite des prochaines règles, trois semaines après l’injection après vérification du blocage hypophysaire par des dosages hormonaux, la stimulation est débutée par l’administration de gonadotrophines exogènes FSHr (Gonal F, Merck Serono Pharmaceuticals) ou hMG (Menopur, Ferring Pharmaceuticals, Saint-Denis, France). Le protocole agoniste court consiste à débuter les injections quotidiennes de l’agoniste de la GnRH simultanément aux injections d’hMG à partir du deuxième jour des règles. Le protocole antagoniste combine aux gonadotrophines exogènes, des injections d’un antagonistes de la GnRH (cetrorelix acetate, Cetrotide 0,25mg ; Serono Pharmaceuticals, Boulogne, France) à partir du sixième ou du huitième jour de la stimulation ovarienne. Le monitorage de ces trois protocoles est identique avec une surveillance des taux sériques d’œstradiol, de LH et de progestérone associée à des échographies pelviennes. Le critère de déclenchement de l’ovulation étaient la présence d’au moins quatre follicules de plus de 16mm après j10 de stimulation. Les patientes reçoivent une injection de 5000 à 10 000 UI d’hCG en intramusculaire. La ponction d’ovocyte est réalisée 36heures après l’injection d’hCG.

La FIVnm consiste en un monitorage de la croissance folliculaire spontanée sans ajout de gonadotrophines exogènes avant la sélection et la croissance du follicule dominant. Au cinquième jour du cycle, le follicule dominant est identifié à l’échographie. Quand ce follicule dépasse les 13mm de diamètre avec taux d’œstradiol sérique supérieur à 100ng/mL, 0,5mg d’un antagoniste de la GnRH (cetrorelix acetate, Cetrotide 0,25mg ; Serono Pharmaceuticals, Boulogne, France) est débuté afin de bloquer les pics de LH. La chute des gonadotrophines endogènes est compensée par 150 UI d’hMG (Menopur, Ferring Pharmaceuticals, Saint-Denis, France). Quand le follicule dominant dépasse un diamètre moyen de 16mm, les patientes reçoivent une injection de 5000 UI d’hCG en intramusculaire. La ponction d’ovocyte est réalisée 36heures après l’injection d’hCG. En l’absence de récupération de l’ovocyte dans le liquide folliculaire, un rinçage folliculaire peut être réalisé jusqu’à cinq fois pour augmenter les chances de le récupérer [21].

Nous avons appliqué à notre population les critères de mauvais pronostic en FIV habituellement rapportés dans la littérature à savoir : un âge supérieur à 38ans au début de la stimulation, une concentration d’AMH sérique inférieure à 1ng/mL [22], un compte des follicules antraux à J3 du cycle inférieur à dix [23] et une FSH sérique à j3 du cycle supérieure à 10 UI/mL [24]. La présence d’au moins un de ces critères permete de classer la patiente dans le groupe « mauvais pronostic ». Les critères principaux étudiés étaient les taux d’annulation et de grossesse en fonction du pronostic et du traitement proposé.

Analyses statistiques

L’analyse statistique était faite grâce au logiciel de statistique STATA v.10 (Stata Corporation, College Station, TX). Dans la description de la population, les variables continues sont présentées en médiane avec les extrêmes, et les variables catégoriques sont présentées en pourcentage (%). Les analyses statistiques étaient réalisées grâce au test de Student pour les variables quantitative ou avec le test de Chi2 pour les valeurs qualitatives. Les différences atteignent le seuil de significativité statistique quand p <0,05.

Résultats

Sur la période étudiée, 371 cycles ont été annulés pour mauvaise réponse à la stimulation (soit 65,9 % des annulations et 12,6 % des cycles stimulés) chez 325 patientes (soit 20,1 % des patientes) ; 65,5 % des annulations ont eu lieu lors de la première tentative (n =213 cycles), et 18,3 % lors de la seconde tentative. L’âge médian des patientes ayant été annulées au moins une fois pour mauvaise réponse est de 36ans (24–43) avec les caractéristiques suivantes : FSH : 6,84 UI/mL (0,6–17,8), LH : 4,4 UI/mL (0,5–47,0), AMH : 2,01 (0,37–20), CFA 12 (3–67), BMI 21,95 (15,3–39,5) et il s’agissait d’une stérilité primaire dans 49,8 % des cas. Parmi ces 325 patientes, 282 ont eu une annulation, 40 ont eu deux annulations successives et trois ont eu trois annulations.

Soixante et onze patientes après une première annulation n’ont pas été reprises en FIV. Elles ont été prises en charge soit en insémination intra-utérine, ou se sont orientées vers le don d’ovocyte ou ont arrêté la prise en charge en FIV dans notre centre et ont été perdues de vue.

Cent quarante-deux patientes après une annulation lors de la première tentative ont été reprises en charge dans notre centre. Les caractéristiques de ces patientes étaient : âge : 35ans (23–42), FSH : 6,7 UI/mL (1,5–15,5), LH : 4,4 UI/mL (0,5–11,6), AMH : 1,93ng/mL (0,37–19,36), CFA : 12 (4–67), BMI : 21,6kg/m2 (15,3–35,6) et il s’agissait d’une infertilité primaire dans 62,7 % des cas. Les causes identifiées d’infertilité étaient : endométriose sévère dans 12 % des cas, insuffisance ovarienne dans 19 % des cas, étiologie tubaire dans 10,6 % des cas, syndrome des ovaires polykystiques dans 1,4 % des cas, étiologie masculine dans 24,6 % des cas, et idiopathique dans 32,4 % des cas. Le protocole choisi pour premier cycle annulé était un agoniste long débuté en phase lutéale dans 80,3 % des cas, un agoniste court dans 14,1 % des cas, un antagoniste dans 5,6 % des cas. Ces patientes ont reçu au cours de la stimulation une dose médiane de 300 UI de gonadotrophines (75–375) et ont été annulées sur un follicule (0–4) avec un œstradiol sérique médian à 360pg/mL (30–1652).

Cent cinq patientes ont été reprises en cycle stimulé selon un protocole agoniste long dans 85,7 % des cas, agoniste court dans 11,4 % des cas et antagoniste dans 2,8 % des cas. Au cours de cette seconde tentative, 25 (23,8 %) ont été à nouveau annulées, 73 (69,5 %) ont pu bénéficier d’un transfert d’embryons. Les doses de gonadotrophines utilisées étaient de 300 UI (150–375) et avec une ovulation déclenchée sur six follicules de plus de 16mm (5–13) avec un œstradiol sérique médian à 1850pg/mL (461–3955). La ponction d’ovocyte a permis de recueillir une médiane de sept ovocytes (0–18). À l’issue de ce transfert d’embryon, il y a eu 31 tests de grossesses positifs (29,5 % par cycle et 42,5 % par transfert). Dans les suites de ces tests positifs, ont été obtenues une grossesse biochimique, neuf FCS et 21 naissances vivantes (20 % par cycle et 28,8 % par transfert).

Trente-sept patientes ont été prises en charge en FIVnm : deux (5,4 %) ont eu une annulation pour pic de LH, 23 (62,2 %) patientes ont eu un transfert d’un embryon ce qui aboutit à six tests de grossesse positifs (16,2 % par cycle et 26 % par transfert). Cinq patientes ont eu une naissance vivante (13,5 % par cycle et 21,7 % par transfert) et une fera une FCS. Ces résultats sont résumés dans le (Tableau 1).

Ces 142 patientes ont été classées en deux groupes « bon pronostic » et « mauvais pronostic » : 69 patientes avaient au moins un critère de mauvais pronostic et 73 n’en avaient aucun. Le Tableau 2 compare ces deux populations et le Tableau 3 compare les issues des dernières prises en charge.

Parmi les patientes de bon pronostic, 60 ont été reprises en cycle stimulé et parmi elles, 13,3 % ont été à nouveau annulées. Ces patientes ayant eu deux annulations successives malgré un bon pronostic correspondent effectivement aux mauvaises répondeuses. Les paramètres de ces patientes étaient : âge 36ans (27–37), FSH 7,4 UI/mL (3,7–11,9), LH 3,9 UI/mL (2,0–5,9), AMH 1,28ng/mL (1,0–4,3), CFA 11 (10–17) avec un BMI à 22,3kg/m2 (18,1–34,3) avec une infertilité idiopathique dans 50 % des cas, masculine dans 37,5 % des cas et tubaire dans 12,5 % des cas.

Parmi les patientes du groupe « bon pronostic », 26,6 % ont réussi à obtenir une naissance vivante à l’issue de cette nouvelle tentative après un cycle stimulé versus 11,1 % au sein du groupe « mauvais pronostic » (p <0,005). Parmi les patientes du groupe « mauvais pronostic », le taux d’annulation pour cette seconde tentative est à 37,8 % versus 13,3 % dans le groupe bon pronostic (p <0,005).

Parmi les patientes prises en FIVnm, le taux d’annulation est équivalent dans les deux populations avec respectivement 7,7 % chez les patientes de bon pronostic et 4,2 % chez les patientes de mauvais pronostic (NS). Il n’a pas non plus été observée de différence significative sur les taux de naissances vivantes avec respectivement 15,4 % et 12,5 % (NS).

Discussion

Cette étude est une étude rétrospective avec les limites associées à ce type d’étude, toutefois, notre objectif était de définir une prise en charge réaliste pour les patientes ayant eu une annulation en FIV en prenant en compte leur pronostic. Au vu des caractéristiques des patientes ayant eu une annulation en FIV, on observe qu’il est difficile d’identifier une mauvaise répondeuse avant la stimulation ovarienne mais qu’en revanche, il est possible de définir des critères pronostiques pour la FIV stimulée. En effet, dans notre étude, si on ne considère pas les critères pronostiques de ces patientes, les deux types de prise en charge permettent d’obtenir des résultats comparables. Le taux d’annulation en FIVnm est très bas et est uniquement lié au faible effectif de cette cohorte, nos taux étant plus près des 10 %. Cependant, l’utilisation des facteurs pronostiques permet de faire ressortir des différences entre les deux types de prise en charge. La différence significative observée après FIV stimulée en termes de naissances vivantes est certainement influencée par la différence d’âge entre les deux groupes. Toutefois, cette différence d’âge ne peut expliquer à elle seule les différences observées en termes d’annulation, de ponctions et de transferts.

Seules huit patientes peuvent être étiquetées véritablement « mauvaises répondeuses » puisqu’elles auront eu deux annulations successives sans critère de mauvais pronostic identifié au bilan pré-FIV. Il y a donc réellement une résistance à la stimulation ovarienne chez ces patientes. L’exploration du polymorphisme des récepteurs à la FSH pourrait être une réponse à ce paradoxe [25, 26], toutefois, le coût élevé de ces explorations ne permet pas à l’heure actuelle de les réaliser en pratique courante. Chez les patientes ayant un mauvais pronostic, on ne peut attendre une réponse forte à la stimulation ovarienne puisque comme l’a montrée la méta-analyse de Broekmans et al. [27], les marqueurs dont nous disposons actuellement, sont prédictifs de la mauvaise réponse à la stimulation ovarienne et non de la survenue d’une grossesse. Dans tous les cas, le compte des follicules antraux, semble le meilleur marqueur prédictif de réponse faible à la stimulation ovarienne [28, 29]. La réponse de ces patientes à la stimulation ovarienne sera donc proportionnelle à leur réserve ovarienne. Il ne faut donc pas attendre un nombre élevé de follicules matures chez des patientes ayant un faible CFA. Un nombre modéré de follicules peut correspondre à une bonne réponse chez ces patientes alors que ce même nombre peut correspondre à une réponse faible chez une patiente avec un nombre élevé de follicules au CFA. C’est le principe du rendement de la stimulation ovarienne [30]. Chez ces patientes ayant des critères de mauvais pronostic, une prise en charge envisageable, avec des chances raisonnables de succès, est représentée par la FIV en cycle naturel modifié [3, 16, 31, 32, 33]. Toutefois, la FIVnm se heurte à un taux élevé de non-transfert par cycle mais présente l’avantage de pouvoir être répétée de façon rapprochée [31]. Elizur et al. [34] recommandent d’ailleurs l’utilisation du cycle naturel modifié par rapport au cycle naturel. La FIVnm semble également ne pas être influencée par le taux d’AMH à j3 du cycle [31]. En première intention chez une patiente ayant un critère de mauvais pronostic, il est possible de proposer un cycle stimulé avec pour objectif le transfert de deux embryons et une éventuelle congélation d’embryons associée pour augmenter les chances de grossesses. Toutefois, comme nous l’avons vu dans les résultats, après une annulation, ces patientes sont à haut risque de nouvelle annulation (37,8 %) en cas de nouveau cycle stimulé. L’âge doit être pris en compte dans le choix de la prise en charge puisque Kolibianikis et al. [19] rapportent que la FIVnm n’offre pas de réelle chance de grossesse au-delà de 38,4ans et Schimbermi et al. [33] sur une large série de 500 cycles retrouvent une chute significative des taux de grossesse au-delà de 40ans. De plus Verpoest et al. [35] rapportent également une chute des taux de grossesse au-delà de 38ans mais également une augmentation du taux d’aneuploïdie chez les embryons. La prise en charge des patientes ayant des facteurs de mauvais pronostic après 40ans représente donc la principale difficulté et doit être explorée spécifiquement par des études prospectives randomisées.

Chez les patientes jeunes ayant des facteurs de mauvais pronostic, certains auteurs ont proposé de coupler la maturation in vitro au cycle naturel modifié [36, 37, 38]. Toutefois, même si cette technique semble être une option bénéfique sur la prise en charge de ces patientes, des études supplémentaires sont nécessaires pour la confirmer.

Chez les patientes de bon pronostic, on observe une variabilité de la réponse à la stimulation ovarienne puisque finalement seule 13,3 % auront une nouvelle annulation en cycle stimulé avec des doses finalement équivalentes de gonadotrophines.

Les méta-analyses n’ont actuellement pas réussi à conclure sur la prise en charge optimale des mauvaises répondeuses [16] bien que Vollenhoven et al. aient rapporté qu’il n’y avait pas de différence selon le protocole utilisé en FIV stimulés [39]. Toutefois, les quelques études randomisées publiées ne concernent pas la prise en charge globale des patientes mais plutôt des essais de molécules spécifiques ou des variantes de protocoles. Ainsi, une supplémentation en déhydroépiandrostérone (DHEA) avant et pendant la stimulation pourrait avoir un effet bénéfique [40, 41, 42, 43, 44]. Suivant le même raisonnement physiologique que la DHEA, l’adjonction de testostérone transdermique pourrait également augmenter la réponse à la stimulation ovarienne chez les mauvaises répondeuses [45]. À l’inverse, l’allongement de l’administration de gonadotrophines [13], ou l’utilisation de protocole antagoniste [6] ne semblent pas apporter de bénéfice en termes de taux de grossesses. Toutefois, toutes ces études ne portent que sur de faibles effectifs. Afin de pouvoir répondre à cette question, il faudrait une large étude multicentrique randomisée. Une autre piste explorée est l’adjonction d’hormones de croissance lors de la stimulation ovarienne. Kucuk et al. [14] dans une étude prospective randomisée sur une série de 61 patientes ont conclu que l’ajout d’hormones de croissance permet de récupérer plus d’ovocytes lors de la ponction sans toutefois améliorer les taux de grossesses. À l’inverse, la méta-analyse de Yovitch et al. [15] semble retrouver statistiquement plus de naissances vivantes dans le groupe traité par hormones de croissance.

Encore une fois, l’absence de définition de la « mauvaise répondeuse » empêche la réalisation de larges méta-analyses permettant de conclure sur un type de prise en charge en l’absence de grandes études prospectives randomisées multicentriques. Il existe plusieurs options thérapeutiques à explorer de façon à améliorer la réponse à la stimulation de ces patientes. Toutefois, l’absence de grandes études multicentriques randomisées ne permet pas de conclure.

Conclusion

Les patientes dites mauvaises répondeuses ne représentent finalement qu’un faible effectif de nos patientes si on considère le pronostic des patientes avant la prise en charge en FIV. La réponse à la stimulation est variable d’une stimulation à l’autre et une annulation chez une patiente de bon pronostic n’est dans la majorité des cas pas suivie d’une autre annulation. Il convient donc de distinguer les patientes de bon et de mauvais pronostic. En effet, pour les patientes de mauvais pronostic, la FIV en cycle naturel modifié pourrait représenter une prise en charge efficace, simple et économique, alors que, chez les patientes de bon pronostic, il semble plus efficace de rester sur des cycles stimulés. Mais afin de répondre à cette question, il faut une large étude multicentrique randomisée.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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