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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 35, n° 4
pages 260-265 (avril 2012)
Doi : 10.1016/j.jfo.2011.07.006
Received : 2 February 2010 ;  accepted : 17 June 2011
Utilisation du bévacizumab (Avastin®) en injection intravitréenne avant vitrectomie pour rétinopathie diabétique sévère, à propos de six cas
Intravitreal bevacizumab pretreatment in vitrectomy for severe diabetic retinopathy: A series of six cases
 

A. Couzinet , S. Auriol, L. Lequeux, J.-L. Arné, V. Pagot-Mathis
Service ophtalmologie, centre de la rétine, hôpital Paule-de-Viguier, CHU de Toulouse, 330, avenue de Grande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse cedex, France 

Auteur correspondant. 8, rue Croix-Baragnon, 31000 Toulouse, France.
Résumé
Introduction

Le bévacizumab (Avastin®) est un anticorps monoclonal dirigé contre l’ensemble des isoformes du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF). Nous rapportons les résultats de son utilisation en injection intravitréenne (IVT) comme adjuvant chirurgical avant vitrectomie postérieure dans le cadre des complications de la rétinopathie diabétique proliférante.

Patients et méthode

Cette étude rétrospective portait sur six yeux de six patients, présentant une rétinopathie diabétique compliquée. Dans un délai moyen de 13,6jours après une IVT de 0,1mL (2,5mg) de bévacizumab, une vitrectomie postérieure a été réalisée avec une dissection de la prolifération fibrovasculaire par délamination sur un mode monomanuel.

Résultats

Le suivi moyen après la réalisation de l’IVT était de 13,3mois. Le temps opératoire moyen était de 64minutes. Le recours à un mode de dissection bimanuelle n’a pas été nécessaire. Une seule déhiscence iatrogène a été réalisée. Le nombre de saignements peropératoires était peu important. Aucune complication liée à la molécule ni aucune récidive, notamment hémorragique, n’a été notée sur l’ensemble du suivi.

Conclusion

Le bévacizumab apparaît comme un adjuvant intéressant à la vitrectomie pour rétinopathie diabétique compliquée en améliorant les conditions opératoires. Son utilisation hors AMM doit rester cependant réservée à des cas chirurgicaux complexes.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary
Introduction

Bevacizumab (Avastin®, Roche) is a full-length humanized monoclonal antibody applicable to all subtypes of vascular endothelial growth factor (VEGF). The purpose of this study was to report the results of its use as a surgical additive in severe cases of proliferative diabetic retinopathy (PDR).

Patients and method

This retrospective study focused on six eyes of six patients with complicated diabetic retinopathy. A vitrectomy was performed within 13.6days after an intravitreal bevacizumab injection of 0.1mL (2.5mg), with dissection of the fibrovascular proliferation using a mono- or bimanual delamination technique.

Results

The mean follow-up after intravitreal injection was 13.3months. The mean surgery time was 64minutes. The bimanual technique was not necessary. Only one iatrogenic retinal tear was repaired. The intraoperative bleeding was negligible. No adverse events resulting from the drug nor recurrence were observed throughout the follow-up period.

Conclusion

Intravitreal bevacizumab is useful as a surgical additive in severe cases of PDR, significantly improving surgical conditions. Nevertheless, its use beyond approved indications should be reserved for complex surgical cases.

The full text of this article is available in PDF format.

Mots clés : Bévacizumab, Injection intravitréenne, Vitrectomie postérieure, Rétinopathie diabétique proliférante, Décollement de rétine tractionnel, Prolifération fibrovasculaire

Keywords : Bevacizumab, Intravitreal injection, Pars plana vitrectomy, Proliferative diabetic retinopathy, Tractional retinal detachment, Tractional-rhegmatogenous retinal detachment, Fibrovascular proliferation


Introduction

Les complications de la rétinopathie diabétique proliférante (RDP) sont sévères, souvent cécitantes et de prise en charge chirurgicale complexe. Le développement de la vitrectomie dans les années 1970 révolutionne le devenir anatomique et fonctionnel des patients atteints.

Les recherches concernant l’angiogenèse conduisent à de nouvelles thérapeutiques. Les anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) s’imposent aujourd’hui comme traitement de première intention dans les formes néovascularisées de dégénérescence maculaire liée à l’âge [1]. Parmi ces molécules, le bévacizumab (Avastin®) anticorps monoclonal dirigé contre l’ensemble des isoformes du VEGF est utilisé en injection intravitréenne (IVT) de façon expérimentale, dans le cadre du traitement de la RDP et de ses conséquences.

Nous rapportons les résultats de l’utilisation de bévacizumab (Avastin®) intravitréen avant vitrectomie postérieure sur six cas porteurs de RDP compliquée, opérés entre septembre 2007 et mai 2009 dans le service d’ophtalmologie du professeur André Mathis du CHU de Rangueil (Toulouse).

Patients et méthode
Population

Nous avons réalisé une étude monocentrique rétrospective portant sur l’ensemble des patients opérés par le même chirurgien de vitrectomie diabétique compliquée, avec injection intraoculaire (IVT) préopératoire de bévacizumab, entre septembre 2007 et mai 2009.

Il s’agissait de six patients, d’âge moyen de 54ans (27 à 69ans). On dénombrait un cas de diabète type 1 et cinq cas de diabète type 2.

Au moment de l’intervention, la durée moyenne d’évolution du diabète type 1 était de 17ans et celle du diabète type 2 de 16ans.

Un examen clinique complet des deux yeux était systématiquement pratiqué en préopératoire. Après interrogatoire, la mesure de l’acuité visuelle et du tonus a été suivie d’un examen du segment antérieur puis postérieur.

Les indications chirurgicales retenues étaient : décollement de rétine mixte (DRM) dans deux cas, décollement de rétine par traction (DRT) impliquant la macula dans un cas, prolifération fibrovasculaire évolutive (PFVE) dans deux cas et hémorragie intravitréenne (HIV) dans un cas.

Injection intravitréenne (IVT) préopératoire de bévacizumab

Les IVT de bévacizumab sont hors AMM. L’obtention du produit, la réalisation des injections au sein de notre CHU ont été rendues possibles grâce à la création d’une réunion de concertation multidisciplinaire. Les critères d’éligibilité pour ces injections étaient une RDP compliquée n’ayant plus de ressource thérapeutique médicale, avant la réalisation d’une vitrectomie postérieure.

Les critères d’exclusion étaient un syndrome coronarien aigu récent (moins de trois mois), un accident vasculaire cérébral récent (moins de trois mois), une artériopathie des membres inférieurs stade III et IV et enfin des modifications électriques de l’électrocardiogramme ou des anomalies cliniques évocatrices de pathologies cardiovasculaires non stabilisées. Les seringues étaient préparées par la pharmacie hospitalière, sous flux laminaire. La dose finale injectée en intravitréen était de 2,5mg pour les six cas. Cette dose a été déterminée par la commission du médicament et des dispositifs médicaux de notre établissement lors de l’obtention de l’utilisation du bévacizumab en intravitréen au sein du CHU de Toulouse. Les IVT de bévacizumab ont été pratiquées au bloc opératoire selon les règles éditées par les sociétés savantes [2]. Un formulaire de consentement libre signé a systématiquement été demandé concernant les risques potentiels du bévacizumab et son utilisation intravitréenne.

Technique chirurgicale

Dans un intervalle allant de trois à 40jours après injection de bévacizumab, une vitrectomie à trois ou quatre voies d’abord par la pars plana était pratiquée avec un vitréotome à système venturi. La dissection de la prolifération était effectuée par délamination, sur un mode monomanuel dans les six cas, à l’aide de ciseaux droits (Figure 1) avec possibilité de réaliser un pelage de la prolifération fibreuse à la pince (Figure 2) exposant d’habitude à des déhiscences iatrogènes.



Figure 1


Figure 1. 

Dissection de la prolifération fibrovasculaire à l’aide de ciseaux droits.

Zoom



Figure 2


Figure 2. 

Pelage de la prolifération fibrovasculaire à la pince en exerçant une traction parallèle à la rétine.

Zoom

En fin d’intervention, un tamponnement a été mis en place pour quatre patients (C2F6 dans deux cas, SF6 dans deux cas). Une panphotocoagulation rétinienne a été réalisée ou a complété, dans tous les cas, la panphotocoagulation préopératoire. Un traitement postopératoire classique a été prescrit par anti-inflammatoires et hypotonisants. Le détail des procédés peropératoires sont résumés dans le Tableau 1.

Résultats

Le suivi, portant sur l’ensemble de nos six patients était de 13,3 mois (valeurs extrêmes : un mois à 21 mois) après l’injection d’Avastin® et de 13 mois après vitrectomie. Le délai moyen d’attente entre l’IVT et la vitrectomie postérieure était de 13,6jours (allant de trois à 40jours).

Anatomiques

Sur le plan chirurgical, le temps opératoire moyen a été de 64minutes s’échelonnant de 50 à 111minutes. Le recours à un mode de dissection bimanuel n’a pas été nécessaire. Une réapplication rétinienne totale a été obtenue pour les trois cas de DRM ou DRT, sans trouble hématique des milieux en postopératoire.

Fonctionnels

La moyenne de l’acuité visuelle finale était de 0,4logMAR. Après chirurgie, l’acuité visuelle s’était améliorée pour les six cas. Le pronostic variait selon les indications de vitrectomie. Le meilleur résultat a concerné un cas de PFVE avec DRT n’impliquant pas la macula, et le plus mauvais, le cas de DRM.

Complications

L’ensemble des complications sont résumées dans le Tableau 2.

Liées à la molécule

Sur le plan local, la tolérance du produit a été excellente, aucune complication inflammatoire n’a été relevée après l’IVT.

Sur le plan général, aucun événement majeur néfaste ou effet systémique lié au bévacizumab n’est survenu.

Peropératoires

Un seul cas de déhiscences iatrogènes est survenu dans notre étude.

Le recours à l’endodiathermie n’a jamais été nécessaire sous-entendant que les saignements peropératoires ont été peu importants.

Postopératoires précoces

Aucune récidive hémorragique n’a été notée. Deux cas de réactions inflammatoires postopératoires précoces à type de membrane cyclitique chez un patient phaque et de voiles fibrineux dans la cavité vitréenne, classique chez le patient diabétique, ont été observés, régressant en 48heures grâce à des injections sous-conjonctivales de corticoïdes (Dexamethasone®).

Postopératoires tardives

Trois cas d’œdèmes maculaires diffus non tractionnels sont apparus dans les suites opératoires. Pour deux d’entre eux, la réalisation d’une IVT de Kénacort® a été nécessaire et a permis leur régression. Parmi les complications classiques de la chirurgie vitréorétinienne du diabétique, aucun cas de récidive hémorragique ou d’hémorragie sévère, de nouvelle prolifération, de récidive de décollement de rétine, de prolifération fibrovasculaire antérieure ou de glaucome néovasculaire n’a été observé à l’issue du suivi.

Discussion

Concernant l’évaluation des temps opératoires, leur comparaison ne peut être interprétable qu’à niveau égal d’atteinte rétinienne. Or il n’existe pas de classification validée sur le plan international des stades de la prolifération fibrovasculaire. Certains auteurs ont tenté de coter l’importance de celle-ci en effectuant une quantification par quadrant [3] ou sur la taille et sa diffusion en angiographie [4], ce qui n’a pas été possible dans cette étude rétrospective.

Afin d’effectuer une évaluation des temps opératoires dans notre série, nous avons sélectionné des cas non injectés, vitrectomisés pour RDP compliquée ayant bénéficié d’un tamponnement par huile de silicone, opérés dans notre service par le même chirurgien entre 2005 et 2007. Le temps opératoire moyen de ce groupe était de 121,8minutes contre 64minutes dans notre groupe témoin avec Avastin®. Plusieurs études comparatives récentes [3, 5] retrouvent des temps chirurgicaux significativement plus courts dans les groupes injectés.

L’effet d’apprentissage et l’amélioration croissante de la précision chirurgicale de l’opérateur avec l’expérience est un autre paramètre à prendre en considération dans l’évaluation des temps opératoires, mais là encore difficilement quantifiable. La prise en charge chirurgicale des complications de la RDP repose sur le principe de la dissection mono- ou bimanuelle par délamination du tissu fibrovasculaire. La dissection bimanuelle est généralement réservée aux cas sévères de prolifération [5]. Dans notre série la dissection s’est effectuée sur un mode monomanuel, avec une exérèse complète de la composante fibrovasculaire. Le bévacizumab apporte la possibilité de réaliser un pelage de la prolifération fibrovasculaire à la pince, geste habituellement réservé à la dissection des membranes épirétiniennes idiopathiques ou à celle de la prolifération vitréorétinienne et non aux membranes de la prolifération fibrovasculaire diabétique. Ainsi, l’opérateur peut garder ses habitudes chirurgicales assurant ainsi une plus grande sureté du geste dans des cas complexes.

Une seule déhiscence iatrogène est survenue pour un cas de dissection d’une prolifération fibrovasculaire sévère prépapillaire. Leur fréquence est élevée dans la littérature [6], dans une série de 132 yeux on notait 71 %. Dans la plupart des études [3, 5, 7, 8] utilisant le bévacizumab comme adjuvant à la vitrectomie, les résultats sont concordants : au cours de la dissection, le nombre de déhiscences iatrogènes devient négligeable.

Depuis l’étude d’Avery en 2006 [9], on sait qu’une IVT de bévacizumab entre deux et 11jours avant la vitrectomie, réduit significativement le saignement peropératoire. Chen et Park en 2006 arrivaient aux mêmes constatations. Ishikawa et al. [8] rapportent une efficacité au bout de trois jours. L’importance du saignement peropératoire peut être estimée en étudiant les procédés permettant d’y remédier, comme le nombre de recours à l’endodiathermie [3, 5, 10, 11]. Dans notre série son utilisation n’a pas été nécessaire, résultats concordants avec la plupart des références citées.

Concernant la tolérance du bévacizumab, nous n’avons relevé aucun effet indésirable local ou systémique. Dans une étude rétrospective panaméricaine [12] portant sur 4303 IVT à la dose de 1,25mg ou 2,5mg, le bévacizumab est apparu comme une molécule sûre, bien tolérée aussi bien sur le plan local (seulement 0,09 % d’uvéite) que général (1,5 % d’effets secondaires systémiques).

L’hypothèse que l’Avastin® puisse majorer la fibrose (Figure 3) et induire ou aggraver un DRT reste une question qui anime la communauté ophtalmologique. Récemment Oshima et al. [5] rapportent le cas de sept yeux présentant un DRT avant injection, chez lesquels le bévacizumab semble avoir majoré le décollement dans un délai de 7,6jours. Une incidence de 18 % plus importante que dans l’étude d’Arevalo [7] où celle-ci n’est que de 5,2 %, dans un délai de 13jours chez des patients présentant initialement un décollement ou une rétinopathie sévère. La progression du décollement est estimée à 8,1 % seulement cinq jours après l’injection. Pour l’auteur, le décollement est imputable à la molécule de par le court intervalle qui sépare l’injection et la survenue de l’événement indésirable. Il propose donc d’anticiper la vitrectomie en cas de risque de progression du décollement vers l’aire maculaire. Yeh et al. [13] proposent eux aussi de ne pas attendre plus d’une semaine.



Figure 3


Figure 3. 

Régression rapide des néovaisseaux (B. flèche) le lendemain d’une injection intravitréenne de bévacizumab à la dose de 2,5mg sur un décollement de rétine tractionnel.

Zoom

Chen et al. [14] furent les premiers à trouver que la dissection de la prolifération était facilitée entre sept et 15jours après l’injection. Yeoh et al. n’ont souligné aucun événement indésirable à 14jours chez des patients présentant une rétinopathie proliférante sévère [10]. Le risque semble se majorer pour des délais d’attente plus longs entre un et deux mois [4]. Par ailleurs, on sait qu’au-delà de deux mois le bévacizumab n’est plus retrouvé dans la cavité vitréenne.

Estimer la part de progression naturelle du décollement de rétine et celle induite par le bévacizumab dans la majoration de la fibrose et la contraction de la hyaloïde postérieure reste très difficile. Néanmoins, ce risque potentiellement iatrogène incite, pour les décollements de rétine maculaires ou juxta-maculaires déjà constitués avant vitrectomie, à raccourcir les délais entre injection et chirurgie dans un intervalle de trois à sept jours. Pour les cas de rétinopathie proliférante ou d’HIV sans décollement identifié, le délai peut être augmenté à 15jours. Concernant les complications postopératoires précoces et tardives, la récidive hémorragique est fréquente. En général, elle survient dans 75 % des cas dans les six mois suivant la chirurgie, est unique dans 65 % des cas et persiste dans 30 % des cas. Toutes les études ne retrouvent pas les mêmes taux de re-saignements. Pour certains, ils deviennent négligeables en postopératoire précoce ou tardif et significativement moins importants dans les groupes injectés [11, 15]. Pour d’autres, le bévacizumab ne peut pas prévenir le saignement postopératoire précoce malgré son efficacité peropératoire [13]. Néanmoins, en diminuant le saignement peropératoire et en facilitant la dissection de la prolifération, la vitrectomie paraît plus sûre et plus complète, permettant l’obtention d’un meilleur confort postopératoire immédiat et tardif pour le patient.

Conclusion

L’utilisation du bévacizumab intravitréen en préopératoire semble améliorer les conditions chirurgicales dans certaines vitrectomies pour rétinopathie diabétique compliquée. Son recours reste réservé aux cas les plus complexes dans cette indication qui n’est pas la plus fréquente ne représente pas la majorité. Cette molécule diminue le saignement peropératoire et facilite la dissection de la prolifération fibrovasculaire. Le risque de déhiscence iatrogène est réduit grâce à une meilleure visibilité pour l’opérateur lui garantissant une plus grande reproductibilité du geste. Néanmoins le risque de rétraction oblige à réaliser la chirurgie dans un délai relativement cours après l’injection. Dans les suites opératoires, les complications classiques de la vitrectomie pour rétinopathie diabétique semblent moins fréquentes et la récupération anatomique plus rapide. Des précisions restent cependant à apporter sur ce produit qui reste hors AMM notamment : le délai entre l’injection et la chirurgie, la dose optimum à administrer et déterminer la variabilité de ces paramètres afin de rendre plus prévisible le geste chirurgical.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références

Fajnkuchen F., Cohen S.Y. Age-related macular degeneration and antivascular endothelial growth factor: a review J Fr Ophtalmol 2008 ;  31 : 94-110 [inter-ref]
Korobelnik J.F., Weber M., Cohen S.Y. Recommandations pour la réalisation des injections intravitréennes J Fr Ophtalmol 2009 ;  32 : 288-289 [inter-ref]
Rizzo S., Genovesi-Ebert F., Di Bartolo E., Vento A., Miniaci S., Williams G. Injection of intravitreal bevacizumab (Avastin) as a preoperative adjunct before vitrectomy surgery in the treatment of severe proliferative diabetic retinopathy (PDR) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008 ;  246 : 837-842 [cross-ref]
Moradian S., Ahmadieh H., Malihi M., Soheilian M., Dehghan M.H., Azarmina M. Intravitreal bevacizumab in active progressive proliferative diabetic retinopathy Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008 ;  246 : 1699-1705 [cross-ref]
Oshima Y., Shima C., Wakabayashi T., Kusaka S., Shiraga F., Ohji M., and al. Microincision vitrectomy surgery and intravitreal bevacizumab as a surgical adjunct to treat diabetic traction retinal detachment Ophthalmology 2009 ;  116 : 927-938 [cross-ref]
Gonvers M. Temporary silicone oil tamponade in the treatment of complicated diabetic retinal detachments Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990 ;  228 : 415-422 [cross-ref]
Arevalo J.F., Maia M., Flynn H.W., Saravia M., Avery R.L., Wu L., and al. Tractional retinal detachment following intravitreal bevacizumab (Avastin) in patients with severe proliferative diabetic retinopathy Br J Ophthalmol 2008 ;  92 : 213-216 [cross-ref]
Ishikawa K., Honda S., Tsukahara Y., Negi A. Preferable use of intravitreal bevacizumab as a pretreatment of vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy Eye 2009 ;  23 : 108-111 [cross-ref]
Avery R.L. Regression of retinal and iris neovascularization after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment Retina 2006 ;  26 : 352-354 [cross-ref]
Yeoh J., Williams C., Allen P., Buttery R., Chiu D., Clark B., and al. Avastin as an adjunct to vitrectomy in the management of severe proliferative diabetic retinopathy: a prospective case series Clin Experiment Ophthalmol 2008 ;  36 : 449-454
Yang C.M., Yeh P.T., Yang C.H., Chen M.S. Bevacizumab pretreatment and long-acting gas infusion on vitreous clear-up after diabetic vitrectomy Am J Ophthalmol 2008 ;  146 : 211-217 [inter-ref]
Wu L., Martinez-Castellanos M.A., Quiroz-Mercado H., Arevalo J.F., Berrocal M.H., Farah M.E., and al. Twelve-month safety of intravitreal injections of bevacizumab (Avastin): results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2008 ;  246 : 81-87
Yeh P.T., Yang C.M., Lin Y.C., Chen M.S., Yang C.H. Bevacizumab pretreatment in vitrectomy with silicone oil for severe diabetic retinopathy Retina 2009 ;  29 : 768-774 [cross-ref]
Chen E., Park C.H. Use of intravitreal bevacizumab as a preoperative adjunct for tractional retinal detachment repair in severe proliferative diabetic retinopathy Retina 2006 ;  26 : 699-700 [cross-ref]
Ahmadieh H., Shoeibi N., Entezari M., Monshizadeh R. Intravitreal bevacizumab for prevention of early postvitrectomy hemorrhage in diabetic patients: a randomized clinical trial Ophthalmology 2009 ;  116 : 1943-1948 [cross-ref]



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