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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 139, n° 6-7
pages 489-499 (juin 2012)
Doi : 10.1016/j.annder.2012.03.019
Received : 23 December 2011 ;  accepted : 16 Mars 2012
Hypersensibilité aux dermocorticoïdes
Hypersensitivity to topical steroids
 

C. Biver-Dalle a, b, A. Guichard a, b, M. Vigan a, b, P. Humbert a, b, c, F. Aubin a, , b, d
a Université de Franche-Comté, 1, rue Claude-Goudimel, 25000 Besançon, France 
b Service de dermatologie, centre hospitalier universitaire, 2, place Saint-Jacques, 25030 Besançon cedex, France 
c Inserm U1098, 25030 Besançon cedex, France 
d EA3181, 25030 Besançon cedex, France 

Auteur correspondant.

Les dermocorticoïdes sont de puissants anti-inflammatoires et immunomodulateurs utilisés dans le traitement des manifestations allergiques au sens large. Paradoxalement, ils peuvent être à l’origine de véritables réactions d’hypersensibilité particulières par leur présentation clinique peu spécifique et l’interprétation des tests diagnostiques souvent difficile conduisant à une méconnaissance de ce type d’allergie par de nombreux cliniciens.

Structure chimique de base des corticostéroïdes

La structure chimique de base des corticostéroïdes [1] est formée par un noyau cyclo-pentano-perhydro-phénantrène, rassemblant trois cycles hexane avec six atomes de carbone (cycles ou noyaux A, B, C) et un cycle pentane avec cinq atomes de carbone (cycle ou noyau D) (Figure 1). C’est sur ce cycle pentane que vont venir se greffer différentes fonctions, notamment la fonction hydroxyle en C17, créant ainsi les 17 hydroxycorticostéroïdes tels que l’hydrocortisone, qui est la structure de base à l’origine de l’activité gluco-minéralo-corticoïde.



Figure 1


Figure 1. 

Structure chimique de l’hydrocortisone.

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À partir de la structure moléculaire de l’hydrocortisone, l’industrie pharmaceutique a cherché à réaliser des modifications chimiques et structurelles pour améliorer la pénétration cutanée des dermocorticoïdes, retarder leur dégradation enzymatique et augmenter leur affinité pour les récepteurs cytosoliques. Parmi ces modifications possibles, citons une possible double liaison entre C1 et C2 [2], une halogénation de la molécule (ajout d’un groupe fluor ou chlore en C6/C9), une substitution méthyle en C16, hydroxyle en C16/C17, un lien acétonide entre C16 et C17, une estérification de C17 ou C21. Mais l’amélioration des qualités pharmacologiques des dermocorticoïdes a aussi modifié leur immunogénicité.

Historique et fréquence

En 1948 sont mises en évidence les propriétés thérapeutiques des corticostéroïdes par Hench et al. [3]. Sulzberger et Witten [4] décrivent en 1950 les propriétés anti-inflammatoires et antiprolifératives de l’hydrocortisone, principale hormone glucocorticoïde naturelle, dans les affections cutanées. Les premiers cas d’allergie aux dermocorticoïdes avec l’hydrocortisone sont rapportés dix ans plus tard [5].

La fréquence de ces réactions d’hypersensibilité aux dermocorticoïdes est variable selon les séries et les pays, mais est estimée en France autour de 3,4 % des eczémas et entre 0,2 et 5 % des patients testés par patch-tests [2].

Voies de sensibilisation aux corticostéroïdes et facteurs favorisants

Malgré la grande diversité des voies d’administration (locale/intraveineuse/inhalée/digestive/intra-articulaire), la voie de sensibilisation la plus fréquente est la voie cutanée.

Lors d’une réaction à un corticostéroïde administré par voie systémique, il est possible d’y avoir été sensibilisé au préalable par une molécule chimiquement apparentée utilisée par voie topique et vice versa, par l’intermédiaire de phénomènes de réactions croisées.

Il ne faut pas par ailleurs oublier les cas d’eczéma de contact aux dermocorticoïdes aéroportés ou par procuration.

Les facteurs favorisant la sensibilisation aux dermocorticoïdes sont exposés sur la Figure 2 [2, 6, 7].



Figure 2


Figure 2. 

Facteurs favorisant la sensibilisation aux dermocorticoïdes.

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Potentiel allergénique des dermocorticoïdes

La principale voie de sensibilisation dans l’allergie aux dermocorticoïdes est une hypersensibilité retardée, de type IV selon Gell et Coombs. Le potentiel allergénique des dermocorticoïdes va dépendre de facteurs propres à la molécule, à l’origine de son immunogénicité, et des caractéristiques intrinsèques de l’individu, comme exposé sur la Figure 3.



Figure 3


Figure 3. 

Potentiel allergénique des dermocorticoïdes.

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La pénétration cutanée du dermocorticoïde et son degré d’exposition aux cellules immunocompétentes vont varier selon :

le véhicule utilisé ;
la concentration du dermocorticoïde ;
le caractère lipophile de la molécule ;
le mode d’application ;
la localisation et l’état de la peau traitée ;
la répétition des applications ;
l’occlusion, à l’origine d’une augmentation du pH cutané, qui va certes augmenter la pénétration du dermocorticoïde, mais aussi majorer en conséquence le risque de sensibilisation ;
l’âge du patient.

Le métabolisme cutané du dermocorticoïde varie en fonction des constituants moléculaires du cycle ou noyau D (Figure 1) et de l’existence de phénomènes d’halogénation, qui vont orienter le profil des réactions croisées. La biotransformation des dermocorticoïdes, notamment l’hydrolysation de la fonction ester, est indispensable pour obtenir une activité biologique suffisante. Elle va directement dépendre de la stabilité et de la taille de l’ester (positionné en C21, il est plus instable, donc dit ester « labile » qu’en C17), des conditions dans lesquelles le produit est conservé et de l’équipement enzymatique du malade. Il existe par ailleurs de possibles conversions non enzymatiques (ex. : molécule avec mono-ester en C17+groupe hydroxyle libre en C21=instableconversion non enzymatique en C21 mono-ester). À cela va s’ajouter la nécessité de liaison aux protéines de la peau selon différents mécanismes.

Il est donc important de comprendre que l’allergène qui déclenche la réaction immunitaire est généralement le métabolite du dermocorticoïde. Par conséquent, les dermocorticoïdes rapidement métabolisés dans la peau auront d’avantage tendance à déclencher des réactions allergiques.

L’existence de réactions croisées a été suggérée par le fait qu’un patient sensibilisé a souvent des tests positifs pour plusieurs corticostéroïdes, même s’il n’y a jamais été exposé au préalable. Elles doivent donc être différenciées d’une sensibilisation concomitante ou d’une réaction croisée entre dermocorticoïdes et stéroïdes sexuels (dermatite auto-immune à la progestérone [8]).

Les phénomènes de réactions croisées ont conduit à l’élaboration de classifications des hypersensibilités aux corticostéroïdes.

Classification des hypersensibilités aux corticostéroïdes et réactions croisées

En 1989, Coopman et al. [9] ont défini quatre groupes allergéniques de réactions croisées A, B, C et D, basées sur l’observation de réactions cutanées préférentielles entre certains dermocorticoïdes puis étayées par les analogies moléculaires essentiellement du cycle D.

En 1995, Lepoittevin et al. [10] apportaient des preuves complémentaires d’une base structurelle aux réactivités croisées entre corticostéroïdes, avec des structures moléculaires très homogènes au sein de groupes A, B et D. Cependant, il n’existe pas de caractéristiques stéréochimiques spécifiques du groupe C. Le budésonide, quant à lui, est un cas particulier car sa fonction « acétal » lui confère la particularité de ressembler aux groupes B et D.

En 2000, Matura et Goossens [11] confirmaient les quatre grandes familles de corticostéroïdes, avec subdivision du groupe D en D1 et D2 en raison de leur comportement allergénique différent (Tableau 1).

En 2009, Baeck et al. [6] ont proposé un ajustement de cette classification, suite à l’observation d’une série de 315 patients allergiques aux corticostéroïdes, en subdivisant le groupe C en molécules estérifiées et non estérifiées, et en insistant sur la position particulière du budésonide, à la frontière entre plusieurs groupes (Tableau 2).

Les réactions croisées surviennent de façon préférentielle au sein d’un même groupe. Elles sont en partie expliquées par des analogies structurelles moléculaires ou des voies métaboliques communes, mais non de manière exclusive, comme l’illustrent les phénomènes de réactions croisées entre dermocorticoïdes de groupes différents (A et D2, B et D2). Cependant, la classification ABCD ne permet pas d’expliquer l’ensemble des réactions croisées constatées entre différents dermocorticoïdes. De plus, l’existence du groupe C n’est pas expliquée par l’analyse purement structurelle des corticostéroïdes en faisant partie. En conséquence, d’autres facteurs étiologiques de réactions croisées ont été évoqués :

Wilkinson et al. [7] ont formulé l’hypothèse qu’il existerait moins de réactions allergiques avec les dérivés halogénés. Néanmoins, la réactivité fréquente des dérivés du groupe B porteurs de ces substitutions halogénées (amcinonide, triamcinolone, triamcinolone acétonide) va à l’encontre de cette théorie ;
l’hypothèse de système enzymatique d’hydrolyse « hyper » puissant a été suggérée, à l’origine d’une transformation en conséquence de tous les corticostéroïdes en hydrocortisone. Dans le contexte d’une sensibilisation à l’hydrocortisone, cela pourrait aboutir à une hypersensibilité à l’ensemble des corticostéroïdes de synthèse [2, 12].

En conséquence, en 2011, Baeck et al. [13] ont étudié la relation entre la structure moléculaire et les charges électrostatiques des corticostéroïdes et leur réactivité immunologique. Selon ces auteurs, une méthylation du corticostéroïde en C16 ainsi qu’un substitut fluor pour les corticostéroïdes du groupe A, C et D1 diminueraient le nombre de réactions au patch-test. Deux profils de patients avec probablement différents sites de reconnaissance immune sont distingués : les sujets réagissant vis-à-vis d’une molécule d’un seul groupe et les sujets réagissant vis-à-vis du spectre entier des corticostéroïdes. Une classification en trois groupes, selon leur structure moléculaire, a été proposée par les auteurs :

groupe 1 : les corticostéroïdes non méthylés en C16 et le plus souvent non halogénés (A, D2, budésonide) ;
groupe 2 : les corticostéroïdes halogénés avec une structure cis kétal ou diol en C16/17 (B) ;
groupe 3 : les corticostéroïdes halogénés et méthylés en C16 (C, D1).

La classification simplifiée ainsi proposée distingue les patients réactifs vis-à-vis d’un seul groupe (en majorité le groupe 1) des patients réactifs au squelette général des corticostéroïdes, et par conséquent généralement réactifs à plusieurs groupes par réaction croisée (Tableau 3). Elle est actuellement en cours de validation.

À l’heure actuelle, dans la pratique courante, la classification ABCD reste celle utilisée pour les tests allergologiques, avec pour chaque groupe, un chef de file.

Marqueurs d’allergie par groupe

Dans le groupe A, dont le chef de file est l’hydrocortisone, le marqueur d’allergie est le pivalate de tixocortol (Figure 4).



Figure 4


Figure 4. 

Test positif au pivalate de tixocortol.

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Dans le groupe B, dont le chef de file est l’acétonide de triamcinolone, le budésonide est à l’origine des réactions les plus fréquentes. Un sujet peut se sensibiliser par l’application locale d’acétonide de triamcinolone ou d’amcinonide et avoir une réaction plus marquée au patch-test avec le budésonide, par le biais des phénomènes de réactions croisées, et confirmer ainsi sa sensibilisation vis-à-vis des molécules du groupe B (Figure 5).



Figure 5


Figure 5. 

Test positif au budésonide.

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Le groupe C, dont le chef de file est la béthaméthasone, est rarement responsable d’allergie de contact.

Concernant le groupe D, les différences sont plus frappantes. Le groupe D1, mené par le dipropionate de béthaméthasone, correspond aux dermocorticoïdes fluorés (donc à structure moléculaire complexe rendant leur biotransformation cutanée difficile) et n’est qu’exceptionnellement impliqué dans des réactions allergiques de contact. Il constitue donc la plus sûre alternative en cas d’allergie aux dermocorticoïdes.

En revanche, le groupe D2, dont le chef de file est l’acéponate de méthylprednisolone, croise avec le budésonide (groupe B), donc éventuellement avec le groupe A ; il est donc plus fréquemment impliqué dans les réactions allergiques aux dermocorticoïdes (Figure 6).



Figure 6


Figure 6. 

Test positif au 17-butyrate d’hydrocortisone (groupe D2) et au désonide (groupe B).

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Séméiologie de l’allergie aux dermocorticoïdes

Le tableau clinique est peu spécifique et souvent peu spectaculaire [2], avec des signes cliniques souvent discrets, à chronologie atypique, parfois à distance de la zone d’application. Il faut savoir l’évoquer devant une absence d’amélioration d’un eczéma ou autre dermatose habituellement corticosensible, malgré l’application de dermocorticoïdes. Ce diagnostic est donc souvent tardif, évoqué au stade d’eczéma chronique ou lors de tests cutanés.

Il existe néanmoins une particularité séméiologique des patch-tests aux dermocorticoïdes qui est « l’effet bord » : compte tenu de l’action anti-inflammatoire du dermocorticoïde, maximale au centre de la zone où il est appliqué, l’éruption eczématiforme n’aura tendance à apparaître qu’en périphérie de la zone testée (Figure 7).



Figure 7


Figure 7. 

« Effet bord » lors d’un patch-test positif avec un dermocoticoïde.

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Le terrain peut être évocateur : contexte d’application itérative de dermocorticoïdes (dermite de stase, eczéma…), polysensibilisation aux médicaments topiques (cas de 80 % des patients) [14], sensibilisation déjà connue à un autre corticostéroïde, topique ou systémique.

Exploration des eczémas de contact aux dermocorticoïdes

Elle repose sur un interrogatoire rigoureux, en reprenant l’historique de tous les dermocorticoïdes et autres topiques appliqués et les antécédents d’utilisation de corticostéroïdes, quelle que soit la voie d’administration.

Dans un premier temps sont réalisés des tests épicutanés (patch-tests) avec les préparations commerciales suspectées et des batteries de corticostéroïdes commercialisées qui permettent d’optimiser les résultats.

Les marqueurs classiques de l’allergie aux dermocorticoïdes sont le pivalate de tixocortol pour le groupe A, le budésonide pour le groupe B et les dérivés du groupe D2, tous deux inclus dans la batterie standard européenne depuis 2000 [15], et l’hydrocortisone 17-butyrate pour le groupe D2. À eux trois, ces marqueurs permettent de détecter la majorité des patients allergiques aux dermocorticoïdes. Un « corticostéroïde mix » associant ces trois constituants a été proposé, mais aurait tendance à majorer les faux négatifs par l’effet anti-inflammatoire des autres constituants.

Le véhicule de choix pour réaliser ces tests est l’éthanol, bien que le corticostéroïde soit généralement une molécule instable, dans la mesure où la particule allergénique est souvent issue du produit de sa dégradation. Néanmoins, pour le pivalate de tixocortol et le budésonide, la vaseline est privilégiée [15]. Pour l’hydrocortisone, compte tenu de sa faible pénétration trans-épidermique, il est conseillé de la diluer dans un mélange égal de diméthyle sulfoxide et d’éthanol.

Compte tenu de l’activité anti-inflammatoire du corticostéroïde, la lecture de ces tests allergologiques est complexe et a soulevé différentes problématiques :

problème de la concentration du corticostéroïde dans son véhicule, susceptible de négativer le test. Il a été prouvé qu’il existait une relation inversement proportionnelle entre la concentration du corticostéroïde dans le test et le taux de réponses positives. Cependant, une concentration trop faible peut aussi être à l’origine de faux négatifs, d’où l’utilité possible d’appliquer le test en peau lésée. Il faut néanmoins garder aussi en mémoire le risque de sensibilisation au corticostéroïde par le biais d’un test à concentration trop élevée [16]. Les recommandations actuelles préconisent donc pour le budésonide une concentration de 0,01 % ou moins [17], pour le pivalate de tixocortol, une concentration de 0,1 %, et pour les autres corticostéroïdes, une concentration à 1 % [16] ;
problème du moment de lecture du test : elle doit plutôt être tardive, à j6, voire plus tard, en sachant que l’effet « bord », survenant précocement, tend alors à disparaître. Mais, il existe aussi des troubles vasomoteurs initiaux induits par le corticostéroïde, à l’origine d’abord d’une vasoconstriction donc d’un blanchiment de la zone testée avec un risque de faux négatif, puis une vasodilatation massive conduisant à un érythème avec un risque de faux positif [2].

Afin d’optimiser l’interprétation de ces tests, on peut avoir recours aux Repeated Open Application Test (ROAT), aux IDR à lecture tardive, sans oublier d’y intégrer le test des principes actifs contenus dans les préparations commerciales contenant le dermocorticoïde (véhicule, conservateurs, excipients) comme la néomycine, le propylène glycol, la lanoline, l’alcool benzylique, l’acide sorbique.

Conclusion

L’hypersensibilité aux corticostéroïdes n’est pas exceptionnelle, la peau étant la principale voie de sensibilisation par mécanisme d’hypersensibilité retardée. En modifiant la structure chimique des glucocorticoïdes, l’industrie pharmaceutique les a certes rendus plus puissants, mais aussi plus allergisants. La séméiologie clinique peu spécifique en dehors de l’effet « bord » et l’interprétation particulière des tests allergologiques conduisent souvent à une méconnaissance des allergies aux dermocorticoïdes. Les réactions croisées entre corticostéroïdes concernent surtout les groupes A, B et D2 dits à « esters labiles ». Leur connaissance permet d’orienter le clinicien vers le type de corticostéroïde qu’il peut ou non utiliser pour son patient sensibilisé.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Références

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