Les maladies héréditaires du métabolisme résultent d’un déficit impliqué dans l’une des nombreuses voies métaboliques, entraînant l’absence d’un composé situé en aval, et l’accumulation d’un composé en amont du déficit. Les maladies d’intoxication par les acides aminés ou les sucres ne donnent pas de signes anténatals car la mère protège son fœtus de l’accumulation du toxique, à l’exception des hypoplasies du corps calleux parfois observées dans l’hyperglycinémie sans cétose et le déficit en sulfite oxidase. La mère phénylcétonurique intoxique en revanche son enfant pendant la grossesse en l’absence de traitement (fausse-couches, retard de croissance intra-utérin [RCIU], malformations cardiaques, atteinte cérébrale). Les défauts de synthèse en sérine et en glutamine synthétase entraînent respectivement une microcéphalie anténatale et des malformations cérébrales. Les maladies énergétiques entraînent des dysfonctions ou des malformations d’organes, en particulier cérébrales, mais celles-ci ne permettent pas un diagnostic anténatal en l’absence de cas index, excepté dans de rares cas de déficits de l’oxydation des acides gras (OAG). Certains déficits de l’OAG entraînent des accidents en fin de grossesse (syndrome HELLP [pour Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count], pré-éclampsie, hypertension artérielle). En revanche, les maladies affectant la synthèse et le catabolisme de molécules complexes donnent des symptômes anténatals qui doivent conduire au diagnostic : anasarque et anomalies squelettiques dans les maladies lysosomales, anasarque dans les syndromes d’anomalies de glycosylation des glycoprotéines (CDG) et le déficit en transaldolase, malformations cérébrales dans les anomalies de la O-glycosylation, malformations cérébrales, kystes rénaux et anomalies squelettiques dans les maladies peroxysomales (syndrome de Zellweger), syndactylie des extrémités, anomalies des organes génitaux masculins et RCIU dans le syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO). En conclusion, seules les maladies lysosomales, les CDG, le syndrome de Zellweger et le syndrome de SLO peuvent conduire au diagnostic anténatal en l’absence de cas rapporté dans la famille.

Inherited metabolic diseases are mostly due to enzyme deficiency in one of numerous metabolic pathways, leading to absence of a compound downstream from and the accumulation of a compound upstream from the deficient metabolite(s). Diseases of intoxication by proteins (aminoacidopathies, organic acidurias, urea cycle defects) and by sugars (galactosemia, fructosemia) usually do not give prenatal symptoms since mothers protect their fetuses from pathological metabolite accumulation. A well-known exception is hypoplasia of corpus callosum, as is sometimes observed in nonketotic hyperglycinemia and sulfite oxidase deficiency. Conversely, women with phenylketonuria “poison” their fetus if they are not treated (spontaneous abortions, intrauterine growth restriction [IUGR], cardiac malformations, and brain disease). Amino acid synthesis defects can lead to prenatal symptoms: microcephaly in serine deficiency (detectable by amino acid analysis in fetal cord blood), and brain malformations in glutamine synthetase deficiency. Impaired folate metabolism is involved in a large fraction of neurodevelopmental defects referred to as spina bifida, yet the underlying genetic component(s) are largely unknown. Energy metabolism diseases caused by defects in the synthesis or utilization of relevant metabolites lead to organ dysfunctions or malformations, but prenatal diagnosis is usually impossible unless genetic analysis can rely on a previously affected child in the family. A somewhat intermediate condition is defects of mitochondrial beta-oxidation of fatty acids, as they may sometimes be symptomatic prenatally (notably the HELLP syndrome or other presentations), and in this case, organic acid and acylcarnitine analysis in amniotic fluid can be informative in the absence of an index case. In contrast, complex molecule diseases commonly give prenatal symptoms that may permit the diagnosis even in the absence of index cases: hydrops fetalis and skeletal anomalies in lysosomal storage diseases, hydrops fetalis in congenital disorders of glycosylation (CDG) and transaldolase deficiency, brain malformations in O-glycosylation defects, brain malformations, kidney cysts and skeletal anomalies in peroxysomal diseases (Zellweger syndrome), syndactyly, genitalia malformations, and IUGR in Smith-Lemli-Opitz (SLO) syndrome. Although many metabolic disorders show biochemical abnormalities during fetal development that are informative for prenatal diagnosis, only a fraction of them are clinically/sonographically symptomatic before birth, thus allowing for prenatal diagnosis in the absence of an index case, i.e., serine deficiency, some fatty acid beta-oxidation defects, transaldolase deficiency, lysosomal diseases, CDG, Zellweger syndrome, and SLO syndrome.