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Saga de la découverte de l'IL-1 et du TNF et de leurs inhibiteurs spécifiques dans la pathogénie et dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde - 01/01/02

Jean-Michel  Dayer * *Correspondance et tirés à part

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Résumé

Dans les années soixante-dix, une molécule, connue par la suite sous le nom d'IL-1, était parmi les premières cytokines à attirer l'attention des rhumatologues, notamment grâce à ses activités biologiques dans la destruction tissulaire et la résorption osseuse. Au milieu des années quatre-vingts, il a été démontré que la cachectine/facteur de nécrose tumorale partageait certaines de ces activités et qu'une importante synergie existait entre ces deux molécules. Alors qu'un rôle principalement local était attribué à l'IL-1, on considérait que le TNF jouait un rôle surtout systémique. En 1984, l'existence d'un antagoniste de l'IL-1, nommé ultérieurement IL-1Ra (antagoniste du récepteur de l'IL-1), a été découverte dans les urines de patients fébriles. Son mécanisme d'action a été compris en 1987 et la molécule a été clonée en 1990. Les inhibiteurs naturels du TNF ont été identifiés en 1996/97 par différentes équipes comme étant des fragments solubles du récepteur du TNF. Un concept largement admis à présent est que l'activité pathologique et la survenue de la maladie sont contrôlées par une balance entre des cytokines agonistes et antagonistes. L'objectif actuel est en conséquence de comprendre les mécanismes gouvernant l'équilibre de cette balance. De nombreux modèles chez l'animal illustrent ce concept. Le contrôle de l'IL-1 et du TNF dépend largement du contact entre lymphocytes activés et monocytes, qui constituent les principales sources cellulaires de ces cytokines. Une approche efficace est d'inhiber cette interaction avec des ligands ou des contre-ligands, tout en maintenant la synthèse des antagonistes de ces cytokines. Les apolipoprotéines A-I et A-II ainsi que les β2-intégrines peuvent bloquer les interactions entre ligands et contre-ligands. Des données obtenues chez l'animal et en clinique montrent que le blocage de l'IL-1, du TNF ou des deux molécules ensemble est bénéfique. Cependant, des essais cliniques de longue durée sont nécessaires pour déterminer non seulement l'efficacité, mais aussi les effets secondaires d'une thérapie combinant ces deux molécules.

Mots clés  : polyarthrite rhumatoïde ; IL-1 ; IL-1Ra ; TNF ; apolipoprotéine A-I.

Abstract

In the seventies, the molecule subsequently termed IL-1 was among the first cytokines to attract the attention of rheumatologists due to its biological role in tissue destruction and bone resorption. In the mid-eighties, cachectin/tumor necrosis factor was found to share some of these biological activities, and a strong synergism between the two cytokines became evident. While IL-1 appeared to be more important at the local level, TNF played a more prominent part at the systemic level. In 1984, we became aware of the existence of an antagonist to IL-1 - subsequently termed IL-1Ra (interleukin-1 receptor antagonist) - in urine of febrile patients; its mechanism of action was elucidated in 1987 and the molecule cloned in 1990. The natural inhibitors of TNF were identified in 1996/97 by different investigators and proved to be soluble fragments of the TNF receptor. A concept, commonly accepted at present, is that disease activity and clinical outcome are controlled by the balance between agonistic and antagonistic cytokines, and at present the principal goal is to understand the underlying mechanisms. This concept is illustrated by observations in numerous animal models. The control of IL-1 and TNF is strongly dependent on the contact between activated lymphocytes and monocytes, the main source of these cytokines. Inhibiting this interaction by interfering with ligand and counter-ligand may be a useful approach if it is possible to maintain the production of the cytokine antagonist. Apolipoproteins A-I and A-II as well as β2-integrins are molecules that block ligand/counterligand interaction. According to animal experiments and clinical data, blocking either IL-1 or TNF, or both, is beneficial. However, to determine not only the benefit but also the side effects of combination therapy in the human system, long-term clinical trials will be required.

Mots clés  : rheumatoid arthritis ; IL-1 ; IL-1Ra ; TNF ; apolipoprotein A-I.

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Vol 69 - N° 3

P. 207-217 - mars 2002 Retour au numéro
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