Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Annales d'Endocrinologie
Vol 66, N° 6  - décembre 2005
pp. 545-551
Doi : AE-12-2005-66-6-0003-4266-101019-200507486
Association d’un hypogonadisme hypogonadotrope et d’une ataxie cérébelleuse chez un homme : à propos d’un cas
Hypogonadotropic hypogonadism discovered in a patient with cerebellar ataxia
 

G. Robin [1], S. Jonard [1], I. Vuillaume [3], D. Devos [2], D. Dewailly [1]
[1] Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, Avenue Eugène Avinée — 59037 Lille Cedex.
[2] Service de Neurologie et Pathologie du Mouvement, EA2683, Hôpital Roger Salengro, CHRU de Lille.
[3] Laboratoire de Biochimie, Biologie Moléculaire, Hôpital Roger Salengro, CHRU de Lille.

Tirés à part : D. Dewailly

[4] , à l’adresse ci-dessus. geoffroy.robin@laposte.fr

@@#100979@@

Cet article rapporte le cas d’un homme présentant une ataxie cérébelleuse d’évolution progressive depuis l’enfance associée à un hypogonadisme hypogonadotrope partiel découvert au décours d’un bilan d’infécondité. L’association de ces deux entités cliniques a été décrite dans plusieurs syndromes rares : l’ataxie de Holmes, le syndrome de Boucher-Neuhauser et le syndrome de Richards-Rundle. Ces trois associations syndromiques sont définies uniquement sur des critères cliniques et n’ont pas encore été génétiquement déterminées ; cela ne permet donc pas actuellement d’établir de diagnostic de certitude. Le cas que nous rapportons abonde dans le sens d’une entité syndromique associant une ataxie spino-cérébelleuse autosomale récessive avec un hypogonadisme hypogonadotrope qui regroupe plusieurs entités génotypiques.

Abstract

We present the case of a male patient who presented progressive cerebellar ataxia since childhood who developed partial hypogonadotropic hypogonadism discovered when searching for a cause of low fecundity. The association of these two entities has been described in several rare syndromes: Homes ataxia, Boucher-Neuhauser syndrome and Richards-Rundle syndrome. The genetic background of these three syndromic associations defined solely on the basis of clinical manifestations remains to be elucidated, leading to uncertain diagnosis. The present case suggests the syndromic entity could be associated with autosomal recessive spinocerebellar ataxia with hypogonadotropic hypogonadism which includes several genotypic entities.


Mots clés : Hypogonadisme hypogonadotrope , ataxie cérébelleuse , ataxie de Holmes , syndrome de Boucher-Neuhauser , syndrome de Richards-Rundle

Keywords: Hypogonadotropic hypogonadism , cerebellar ataxia , Holmes ataxia , Boucher-Neuhauser syndrome , Richards-Rundle syndrome


INTRODUCTION

La première description d’un tableau clinique associant un hypogonadisme hypogonadotrope à une ataxie cérébelleuse a été décrite en 1963 par Johnston et al. [16]. L’ataxie cérébelleuse est caractérisée par des troubles de l’équilibre avec des oscillations brusques et irrégulières non systématisées, des troubles de la marche avec un élargissement du polygone de sustentation, des troubles de la coordination motrice, une dysarthrie avec une voix scandée, une dysgraphie, une hypotonie musculaire et parfois un nystagmus [7]… Il a été émis plusieurs hypothèses concernant les mécanismes impliqués dans l’hypogonadisme hypogonadotrope associée à une ataxie cérébelleuse : Cheah et al., ont montré une perturbation exclusive de la fonction gonadotrope, sans qu’il n’ait été décrit jusqu’à présent de processus physiopathologiques plus précis [3] ; il a par ailleurs été montré par Bouloux et al., que l’administration pulsatile de GnRH seule était insuffisante pour pallier l’insuffisance gonadotrope dans ce contexte [8].

L’association de ces deux entités cliniques a été décrite dans plusieurs syndromes : 1) l’ataxie de Holmes (anciennement appelée syndrome de Gordon-Holmes) associant dans sa forme complète une ataxie cérébelleuse, un hypogonadisme hypogonadotrope, une surdité, une démence et une neuropathie axonale périphérique, 2) le syndrome de Boucher-Neuhauser associant une ataxie cérébelleuse, un hypogonadisme hypogonadotrope et une dystrophie choroïdienne, et 3) le syndrome de Richards-Rundle associant une ataxie cérébelleuse, un hypogonadisme hypogonadotrope et une surdité. Il a été suggéré pour ces trois derniers syndromes une transmission autosomique récessive [4], [10], [11]. Mais actuellement, les gènes impliqués n’ont pas encore été identifiés.

Ainsi, toute la difficulté de la démarche clinique consiste à déterminer auquel de ces trois syndromes correspond un tableau clinique associant une ataxie cérébelleuse à un hypogonadisme hypogonadotrope.

Le cas rapporté dans cet article correspond-il à un des trois syndromes sus-cités ou bien s’agit-il tout simplement d’une association fortuite ?

PRÉSENTATION DU PATIENT
Histoire de la maladie

Il s’agit d’un patient né prématurément au terme de 7 mois et demi de grossesse en 1961 (poids de naissance à 2 900 grammes). L’histoire de la maladie révèle une ataxie spino-cérébelleuse (associant un syndrome cérébelleux franc et un syndrome pyramidal discret) d’évolution progressive depuis l’enfance, responsable de troubles de la marche, associée à un hypogonadisme hypogonadotrope qui s’est manifesté en premier lieu par un impubérisme à 18 ans non exploré : les caractères sexuels secondaires masculins étant apparus un peu plus tard mais de façon partielle, aucune exploration n’avait été entreprise.

Nous n’avons pas retrouvé chez ce patient d’autres antécédents chirurgicaux ou andrologiques particuliers (pas de notion d’ectopie ou de torsion testiculaires, ni de traumatisme des bourses). Il n’aurait pas non plus été exposé à des toxiques.

Au niveau familial, nous pouvons signaler comme principaux antécédents : une sclérose latérale amyotrophique chez une tante maternelle, un retard mental chez un cousin paternel et un cousin maternel (fig. 1).

Ce patient, malgré son ataxie cérébelleuse, occupe un emploi saisonnier d’animateur de tir à l’arc et pratique la moto.

Présentation clinique
Examen endocrinien/andrologique

Au cours d’une première union, alors que le patient a 24 ans, un bilan d’infécondité avait retrouvé une azoospermie. Une biopsie testiculaire exploratrice avait alors été réalisée et avait mis en évidence une architecture testiculaire sensiblement normale mais une absence de cellules germinales, ce qui avait permis de conclure à une azoospermie de type sécrétoire. Aucun traitement n’avait alors été entrepris en raison des difficultés conjugales que commençait à connaître notre patient.

Le désir d’enfant est réapparu en 2000, à l’âge de 39 ans, au cours d’une 2e union. Un bilan complet (et notamment un caryotype retrouvé normal pour le sexe : 46(XY), homogène) a de nouveau été réalisé et a mis en évidence un probable hypogonadisme hypogonadotrope. Un traitement substitutif par gonadotrophines a donc été entrepris pendant 6 mois (de janvier à juin 2001) : 75 UI de FSH recombinante deux fois par semaine en sous-cutané et 5 000 UI d’hormone chorionique gonadotrophique (HCG) par semaine en intra-musculaire. Mais l’azoospermie a persisté sous traitement. En novembre 2001, cinq mois après l’arrêt de ce dernier, il est adressé pour prise en charge dans le service d’Endocrinologie de la Reproduction du CHRU de Lille.

À l’examen clinique, on ne notait pas d’anosmie (ou d’hyposmie), pas d’anomalies du champ visuel ou de l’oculomotricité. Le patient ne présentait aucune dysmorphie évidente. Le traitement, qui avait été arrêté 5 mois auparavant avait permis de stimuler la pilosité, de rétablir une libido acceptable et d’améliorer la qualité de vie. À l’époque, le patient disait ne pas souffrir de dysfonctions érectiles, mais présentait des troubles de l’éjaculation (à type d’anéjaculation) qui s’étaient d’ailleurs améliorés au cours du traitement par gonadotrophines. Mais toutes ces améliorations cliniques avaient commencé à régresser progressivement dès l’arrêt de ce traitement. L’examen andrologique retrouvait alors un faible volume testiculaire (évalué à 8 mL à droite comme à gauche à l’aide d’un orchidomètre de PRADER) et une verge insuffisamment développée. Il n’y avait pas de gynécomastie.

Un bilan endocrinien plus complet fut ensuite réalisé et a confirmé le diagnostic d’hypogonadisme hypogonadotrope. On y retrouvait en effet :

  • les gonadotrophines effondrées (FSH ≪ 0,4 UI/L (Normales : 1-8 UI/L) et LH ≪ 0,2 UI/L (Normales : 0,5-6 UI/L)),
  • une absence de réponse au test à la LH-RH,
  • une testostérone effondrée (≪ 0,05 ng/mL) (Normales : 0,20-0,70 ng/mL),
  • un S-DHA à 4,4 µmol/L (Normales : 1,5-9 µmol/L),
  • une inhibine B normale (à 230 pg/mL) (Normales : 232 +/– 38 pg/mL), reflétant probablement l’effet des stimulations antérieures par les gonadotrophines.

L’exploration hormonale des axes corticotrope, lactotrope, thyréotrope et somatotrope était par ailleurs normale.

Ainsi, en février 2002, au décours de ce bilan hormonal, un traitement par HMG (150 UI de FSH et 150 UI de LH deux fois par semaine en sous-cutané) et HCG (une injection intramusculaire de 5 000 UI par semaine) est entrepris.

En septembre 2002, une ostéodensitométrie, réalisée à titre systématique pour évaluer le retentissement de la carence en testostérone sur l’ossification, ne retrouve pas d’arguments en faveur d’une ostéoporose.

En octobre 2002, après huit mois de traitement, le patient signale à nouveau une nette amélioration de la qualité de vie, mais le spermogramme de contrôle réalisé à cette époque retrouve une azoospermie totale (même après centrifugation de l’éjaculat) sans hypospermie. Le spermocytogramme (coloration de Shorr), ne retrouve pas non plus de spermatides ou de spermatocytes. Le traitement hormonal par gonadotrophines est bien toléré et efficace : on constate en effet une augmentation du volume testiculaire (20 mL à droite et 15-20 mL à gauche) et de la taille de la verge. La pilosité se développe (rasage au moins une fois par semaine) et il n’est pas retrouvé à l’interrogatoire de troubles sexuels ou de troubles du comportement. L’hormonothérapie est donc poursuivie à la même posologie et un nouveau contrôle du spermogramme est prévu 4 à 6 mois plus tard.

En avril 2003, un nouveau spermogramme retrouve une oligozoospermie sévère (0,033 millions de spermatozoïdes/mL), témoignant d’une reprise de la spermatogenèse. Le traitement, toujours bien toléré, est poursuivi avant le prochain contrôle des paramètres spermatiques dans les 3 mois. Mais, en septembre 2003, le nouveau spermogramme montre une oligo-necro-asthénozoospermie sévère (une numération à 0,008 millions de spermatozoïdes/mL avec une absence de cellules rondes ; une vitalité spermatique estimée à 50 % ; 27 % de spermatozoïdes mobiles à 1 heure). Ce résultat est décevant compte tenu de la bonne tolérance et de la réponse clinique rapide au traitement hormonal (notamment en ce qui concerne l’augmentation significative du volume testiculaire et le développement des caractères sexuels secondaires), institué depuis environ 18 mois. Un nouveau bilan hormonal est alors réalisé et montre une FSH à 5 UI/L, une LH à 6,8 UI/L, une prolactine normale et la testostérone à 0,6 ng/mL (limite supérieure de la normale ; mais le dosage avait été réalisé 2-3 jours après la dernière injection d’HCG). Le traitement, plutôt efficace au niveau des paramètres endocriniens, a donc été poursuivi.

Lors d’une nouvelle consultation en octobre 2004, il a annoncé renoncer à son projet de paternité en raison de difficultés conjugales (divorce). Le traitement par HMG a été arrêté et l’injection intra-musculaire hebdomadaire de 5 000 UI d’HCG quant à elle a été maintenue pour conserver le développement des caractères sexuels secondaires et une bonne qualité de vie. Il a par ailleurs été proposé au patient de réaliser, avant l’arrêt des HMG, une auto-conservation de son sperme, dans la mesure où les spermogrammes précédents montraient la présence dans les éjaculats de quelques spermatozoïdes.

Examen neurologique

Alors qu’il était à l’école primaire, le patient a vu apparaître des troubles de la marche, sans qu’aucun retard psychomoteur n’ait été constaté auparavant. Il présente depuis cette époque un syndrome cérébelleux cinétique et statique sévère (associé à un syndrome pyramidal discret) d’aggravation progressive sans détérioration intellectuelle. De nombreuses explorations complémentaires ont donc été entreprises pour rechercher l’étiologie de ce syndrome :

  • une IRM encéphalique réalisée en 1995 a montré la présence d’une atrophie vermienne, principalement supérieure, avec un élargissement des espaces liquidiens sous-arachnoïdiens et une majoration de la foliation cérébelleuse supérieure. Il n’a pas été observé par ailleurs de modifications du signal IRM, ce qui a permis d’écarter une pathologie démyélinisante (fig. 2) ;
  • il n’existait pas à l’EMG de signes en faveur d’une neuropathie périphérique associée ;
  • l’examen neuro-ophtalmologique retrouvait une neuropathie optique bilatérale, sans atteinte rétinienne sur l’électrorétinogramme réalisé en 2003 ;
  • une absence de carences vitaminiques ;
  • un bilan du cuivre normal (pas de maladie de Wilson ;
  • les explorations biochimiques du métabolisme de l’urée, des lysosomes, des peroxysomes, de la β-oxydation des acides gras et de la glycosylation sont normales, de même que l’α-foeto-protéine et l’immuno-électrophorèse des protéines sérique ;
  • les bilans inflammatoire et auto-immun (anticorps anti-GAD, anticardiolipine, antithyroglobuline, antigliadine, antinucléaires) sont sans particularité ;
  • l’exploration biochimique du métabolisme mitochondrial est normale (rapport lactate/pyruvate normal) ; par ailleurs l’analyse de l’ADN mitochondriale ne retrouve pas d’anomalies ;
  • les études en biologie moléculaire n’ont pas mis en évidence d’anomalies au niveau des gènes responsables de l’ataxie de Friedreich autosomale récessive, de l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne autosomale dominante ou des ataxies cérébelleuses autosomales dominantes de types 1, 2, 3, 6 et 7, qui sont les plus fréquentes.

Le patient est actuellement traité par oxitriptan (LEVOTONINE®), un précurseur de la sérotonine, à la dose de 600 mg/jour, qui donne des résultats satisfaisants mais qui pourrait théoriquement être encore plus efficace si la posologie était augmentée ; ce qui n’est pas possible en raisons d’épigastralgies.

DISCUSSION

Le patient pose donc le problème diagnostique d’une part d’une ataxie spino-cérébelleuse évoluant depuis l’enfance et d’autre part d’un hypogonadisme hypogonadotrope diagnostiqué à l’âge adulte au décours d’un bilan d’infécondité. L’association de ces deux pathologies évoque plusieurs diagnostics :

L’ataxie de Holmes (anciennement appelée syndrome de Gordon-Holmes)

Il s’agit d’un syndrome rare (27 cas publiés jusqu’à présent dans la littérature [1]) associant dans sa forme complète une ataxie cérébelleuse, un hypogonadisme hypogonadotrope, une surdité, une démence et une neuropathie axonale périphérique [7].

Ces 3 derniers éléments cliniques ne sont actuellement pas présents. Néanmoins il est noté une grande hétérogénéité clinique de ce syndrome [13]. En outre, l’analyse généalogique de la famille suggèrerait une transmission autosomique récessive, ce qui pourrait être en faveur de ce diagnostic.

On sait par ailleurs que l’ataxie de HOLMES est un syndrome hétérogène actuellement non génétiquement caractérisé, mais excluant les ataxies spino-cérébelelleuses autosomiques dominantes (comprenant l’atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne) [10].

Le syndrome de Boucher-Neuhäuser

Ce syndrome associe une ataxie cérébelleuse, un hypogonadisme hypogonadotrope et une dystrophie choroïdienne [1], [6], [14]. Or, sur le bilan neuro-ophtalmologique réalisé en 2003, il n’était pas noté d’atteinte rétinienne. Néanmoins, d’après les données de la littérature, cette atteinte ophtalmologique peut apparaître plus tardivement et donc un nouveau contrôle est prévu prochainement à la recherche de signes évocateurs à l’angiographie rétinienne et à l’éléctro-rétinogramme [12]. Ce syndrome n’a pas encore été génétiquement déterminé, mais il a déjà été suggéré une transmission autosomique récessive [10].

Le syndrome de Richards-Rundle

Ce syndrome associe une ataxie cérébelleuse, un hypogonadisme hypogonadotrope, un retard psychomoteur inconstant et une surdité d’apparition plus ou moins précoce [4]. Le patient ne se plaignant pas spontanément de troubles de l’audition, un examen audiométrique, qui fut d’ailleurs retrouvé normal, avait été réalisé pour dépister une forme atténuée (hypoacousie) de ce syndrome. Ce dernier n’a pas non plus été génétiquement caractérisé ; néanmoins, sa transmission semble être autosomique récessive [4].

En ce qui concerne, le patient, il n’est pour l’instant pas possible de réaliser des analyses génétiques à la recherche d’un (ou de plusieurs) gène(s) candidat(s), puisqu’il est le seul atteint dans la famille. En effet, seules des mutations connues peuvent être recherchées. Or, actuellement, dans ce domaine, aucune anomalie génique n’a été décrite.

Autres hypothèses

Il a été évoqué dans certains articles une probable déficience du métabolisme mitochondrial dans la genèse de syndromes associant hypogonadisme hypogonadotrope et ataxie cérébelleuse [2]. C’est pourquoi, on pourrait également discuter de l’opportunité de réaliser d’autres analyses comme la recherche de déficits en cytochrome c oxydase [2], en complexes III et IV de la chaîne respiratoire mitochondriale [15], et même d’un déficit en coenzyme Q10, bien que le seul cas décrit actuellement dans la littérature associe une ataxie en rapport avec une atrophie du cervelet et un hypogonadisme mais hypergonadotrope retrouvée chez deux frères [5]. Néanmoins, la recherche de ces déficits est délicate et particulièrement invasive, car elle se fait sur biopsie musculaire.

Et si ces 2 entités cliniques étaient indépendantes ?

En évoquant cette hypothèse, il peut être intéressant de rechercher des mutations au niveau des gènes 1) actuellement identifiés et connus comme responsables d’hypogonadismes hypogonadotropes et 2) bien évidemment transmis sur un mode autosomique récessif ou récessif lié à l’X (les parents de notre patient n’ayant en effet pas présenté de tableaux cliniques similaires). Il s’agirait donc dans ce contexte du gène codant pour le récepteur de la GnRH et du gène GPR54 (ce dernier code pour un récepteur couplé aux protéines G dont le ligand est la métastatine, également appelée kisspeptine, et dont le mode d’action précis reste encore inconnu) [9]. Il n’a pas été mis en évidence d’anomalies moléculaires de ces deux gènes chez le patient. Il est intéressant de noter également qu’il n’a jusqu’à présent pas été décrit d’ataxie cérébelleuse chez les patients porteurs de ces mutations. Rappelons néanmoins que les mutations de ces gènes n’expliquent qu’environ 20 % des hypogonadismes hypogonadotropes sporadiques, les 80 % restant étant pour l’instant dits « idiopathiques ». En outre, il n’est pas nécessaire de rechercher des anomalies au niveau des gènes impliqués dans le syndrome de Kallmann-de Morsier puisque notre patient ne présente pas de troubles de l’olfaction.

Ainsi, le cas que nous rapportons dans cet article illustre bien la difficulté de la démarche diagnostique face à un hypogonadisme hypogonadotrope associé à une ataxie cérébelleuse. Il est pour l’instant difficile de dire avec certitude si notre patient présente un des trois syndromes que nous avons décrits dans cet article, ou si l’hypogonadisme hypogonadotrope et l’atteinte cérébelleuse sont deux entités cliniques distinctes et indépendantes. Néanmoins, eut égard à l’évolution conjointe chez le patient du syndrome cérébelleux et de l’hypogonadisme hypogonadotrope et aux cas rapportés de plus en plus nombreux dans la littérature, il semble que cette association est loin d’être fortuite. Nous proposons ainsi une démarche diagnostique devant cette association syndromique, qui évoluera certainement en fonction des futures découvertes génétiques (fig. 3).

Références

[1]
Chabrolle Ch, Kaloustian E, Lecomte P et al. Hypogonadisme hypogonadotrophique congénital (HHC) avec syndrome cérébelleux : étude d’une famille et de deux cas sporadiques. Congrès de la SFE — Reims 2004. Annales d’Endocrinologie. 2004 Sept ; 65(4) : 338-39.
[2]
De Michele G, Filla A, Striano S, Rimoldi M, Campanella G. Heterogeneous findings in four cases of cerebellar ataxia associated with hypogonadism (Holmes type ataxia). Clin Neurol Neurosurg 1993 Mar ; 95(1) : 23-8.
[3]
Fok AC, Wong MC, Cheah JS. Syndrome of cerebellar ataxia and hypogonadotrophic hypogonadism: evidence for pituitary gonadotrophin deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989 Mar ; 52(3) : 407-9.
[4]
Franceschi M, Parmigiani F, Zamproni P, C Airoli, G Canal N. Richards-Rundle syndrome, cochleovestibular dysfunction and neurofibromatosis in a family. J neurol 1984 ; 231(1) : 11-3.
[5]
Gironi M, Lamperti C, Nemni R et al. Late-onset cerebellar ataxia witn hypogonadism and muscle coenzyme Q10 deficiency. Neurology 2004 Mar ; 62(5) : 818-20.
[6]
Limber ER, Bresnick GH, Lebovitz RM, Appen RE, Gilbert-Barness EF, Pauli RM. Spinocerebellar ataxia, hypogonadotropic hypogonadism and choroidal dystrophy (Boucher-Neuhauser syndrome). Am J Med Genet 1989 Jul ; 33(3) : 409-14.
[7]
Malet D, Caron P, Regnier C et al. Le syndrome de Gordon Holmes : une cause rare d’hypogonadisme hypogonadotrophique. Annales d’Endocrinologie. 2001 Sept ; 62(4) : 389-89.
[8]
Quinton R, Barnett P, Coskeran P, Bouloux PM. Gordon Holmes spinocerebellar ataxia: a gonadotrophin deficiency syndrome resistant to treatment with pulsatile gonadotrophin-releasing hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 1999 ; 51(4) : 525-9.
[9]
Raverot G, Pugeat M. Les hypogonadismes hypogonadotropes. Médecine clinique — endocrinologie & diabète. 2005 Jan ; 14(1) : 33-8.
Rizzi R, Carelli V, Monari L et al. Cerebellar ataxia, hypogonadism and retinopathy: molecular analysis of an italian family. Ital J Neurol Sci 1998 Feb ; 19(1) : 41-4.
Rump R, Hamel BC, Pinckers AJ, Van Dop PA. Two sibs with chorioretinal dystrophy, hypogonadotrophic hypogonadism, and cerebellar ataxia: Boucher-Neuhauser syndrome. J Med Genet 1997 Sep ; 34(9) : 767-71.
Salvador F, Garcia-Arumi J, Corcostegui B, Minoves T, Tarrus F. Ophtalmologic findings in a patient with cerebellar ataxia, hypogonadotropic hypogonadism, and chorioretinal dystrophy. Am J Ophtalmol 1995 Aug ; 120(2) : 241-4.
Seminara SB, Acierno JS Jr, Abdulwahid NA, Crowley WF Jr, Margolin DH. Hypogonadotropic hypogonadism and cerebellar ataxia: detailled phenotypic characterization of a large, extended kindred. J Clin Endocrinol Metab 2002 Apr ; 87(4) : 1607-12.
Tojo K, Ichinose M, Nakayama M et al. A new family of Boucher-Neuhauser syndrome : co-existence of Holmes type cerebellar atrophy, hypogonadotropic hypogonadism and choroidal degeneration: case reports and review of literature. Endocr J 1995 ; 42(3) : 367-76.
Toscano A, Fazio MC, Vita G et al. Early-onset cerabellar ataxia, myoclonus and hypogonadism in a case of mitochondrial complex III deficiency treated with vitamins K3 and C. J Neurol 1995 Mar ; 242(4) : 203-9.
Volpe R, Metzler WS, Johnston MW. Familial hypogonadotrophic eunuchoidism with cerebellar ataxia. J Clin Endocrinol Metab 1963 Jan ; 23 : 107-15.




© 2005 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline