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Annales d'Endocrinologie
Vol 63, N° 1  - février 2002
pp. 39-40
Doi : AE-02-2002-63-1-0003-4266-101019-EVN3
Cellule bêta pancréatique : de l'ontogenèse à la greffe
 
Hélène. Bihan [1]
[1] Hôpital Pitié-Salpêtrière, service du P r Grimaldi, Paris.

Les recherches actuelles dans le domaine du diabète de type I s'intéressent autant aux mécanismes de croissance des cellules de l'îlot qu'aux diverses techniques de greffe, greffe de pancréas et greffe d'îlots.

Néogenèse et expansion de la cellule bêta

Au sujet des cellules bêta, les phénomènes de plasticité et dynamisme viennent d'être décrits (A. Ktorza, Paris [1] ). Les cellules bêta, productrices d'insuline représentent 70 % des cellules des îlots de Langerhans. Ces îlots (partie endocrine du pancréas richement vascularisée et innervée) sont entourés du pancréas exocrine composé des cellules pyramidales et acinaires. La cellule bêta provient de la transformation et différenciation (c'est-à-dire expression des marqueurs hormonaux) d'une cellule souche totipotente, que l'on pense être une cellule acinaire (par un phénomène de prolifération et création d'un bourgeon canalaire). Ce phénomène s'appelle la néogénèse de la masse des îlots. Ainsi, il s'avère que la masse des cellules bêta est le résultat d'un équilibre, et est capable de s'adapter à la demande en insuline de l'organisme. En cas de besoin, la néogénèse, la multiplication et l'hypertrophie des cellules bêta préexistantes sont des voies d'augmentation de cette masse ; l'apoptose et la nécrose vont réduire la masse cellulaire. Ces études prennent une place importante à l'heure où se développent les greffes de cellules d'îlot avec les problèmes de disponibilité de matériel cellulaire.

Modification génétique de la cellule bêta

D'autres équipes (J.C. Carel, Paris [2] ) travaillent sur les possibilités de modifications génétiques de la cellule bêta. Cette modification a pour but d'éviter, en cas de greffe, la destruction des îlots par la récidive du processus auto-immun dirigé contre ceux-ci. Plusieurs voies sont étudiées

  • Masquer les antigènes contre lesquels se dirige l'auto-immunité ; cela est limité par l'importance fonctionnelle de certains antigènes tel que le récepteur de l'insuline.
  • Faire produire par la cellule des facteurs immunosuppresseurs tels que l'interleukine 4, TGFbêta.
  • Augmenter la production par la cellule des facteurs inhibants les voies de destruction cellulaire. Les modèles des souris KO surexprimant certains facteurs ont apportés des résultats ; cependant, les facteurs intervenant sont très nombreux et les résultats actuels n'ont permis d'obtenir qu'une protection partielle et encore variable selon les facteurs utilisés.

Greffe de pancréas et greffe d'îlots pancréatiques

En ce qui concerne les avancées dans le domaine des greffes, elles intéressent les greffes de pancréas et celles d'îlots (D. Cantarovitch, Nantes).

La greffe de pancréas se développe depuis une trentaine d'année avec actuellement 15 000 pancréas greffés dont 70 % aux États-Unis. Le plus souvent il s'agit d'une greffe rein-pancréas simultanée chez un patient diabétique insuffisant rénal multicompliqué. Les deux autres types de greffe sont la greffe pancréatique après une greffe rénale ou la greffe de pancréas seule.

Le rejet du pancréas est rare (90-95 % de succès à un an, rejet aigu < 5 %, rejet chronique 10 %), d'autant plus rare que le pancréas est greffé avec le rein. Le rejet est cependant difficile à traiter car il n'existe aucun marqueur précoce, lorsque la glycémie se ré-élève, il est trop tard.

Sur le plan chirurgical, l'intervention dure 2 à 3 heures, avec une anastomose duodénum-intestin ou duodénum-vessie. Les complications chirurgicales peuvent être la thrombose de l'artère ou veine pancréatique (0-10 %), pancréatite, hématome, fistule dans moins de 5 %. Actuellement, la durée d'hospitalisation est de 10 jours. La greffe doit être encadrée par le traitement immunosuppresseur. Le protocole le plus utilisé comporte : Sérum anti-lymphocytaire (Thymoglobuline), tacrolimus (Prograf, FK508) et mycophénolate mofétil (Cellcept). L'absence de corticoïdes a permis de gros progrès. L'immunosuppression est débutée deux semaines avant la greffe et se poursuit à vie. Les principales complications sont secondaires aux traitements (troubles digestifs, troubles hématologiques : anémie, leuco-thrombopénie, toxicité rénale) et au status de greffé : infections (CMV, Bkvirus) et cancers (lymphomes < 0,5 % et autres).

La greffe doit donc se poser comme une balance entre d'un côté un diabète compliqué, avec difficultés dans la vie quotidienne et de l'autre les risques chirurgicaux et les conséquences du traitement immunosuppresseur à vie.

Les greffes d'îlots (500 dans le monde) sont réalisées dans 15 centres avec des résultats peu satisfaisants jusqu'alors : moins de 10 % de succès avant 2000. Facilement réalisable (injection sous anesthésie locale en intra-hépatique), la greffe d'îlots chez un patient nécessite l'isolement d'îlots en provenance de deux cadavres. Les bons résultats de Shapiro [3] sur 7 patients greffés (guérison du diabète) suivis depuis deux ans sont expliqués par le protocole immuno-suppresseur : absence de corticoïdes, utilisation de sirolimus (Rapamune), tacrolimus et daclizumab et l'injection directement après isolement des îlots sans culture. Ces résultats encourageants sont à confirmer et suivre.

Le diabète de type I reste malgré les progrès de l'insulinothérapie une maladie grave avec des complications très sévères. En dehors des recherches sur les moyens de prévenir l'apparition de la maladie, d'autres travaux ont montrés qu'il est ou sera bientôt possible de modifier la masse des cellules bêta, de les rendre plus aptes à résister contre l'agression auto-immune et enfin de les implanter directement dans le foie pour guérir la pathologie installée. Parallèlement certains envisagent des greffes pancréatiques plus précoces dans l'histoire de la maladie, c'est-à-dire avant l'apparition des complications.

Références

[1]
Bernard-Kargar C, Ktorza A. Endocrine pancreas plasticity under physiological and pathological conditions. Diabetes 2001 Feb ; 50 Suppl 1 ; S30-5.
[2]
Carel JC, Boudali S, Bougneres P, Boitard C. Immunologic approaches in the prevention and treatment of type I diabetes and endocrine auto-immune diseases. Ann Med Interne (Paris) 1999 Jun ; 150 (4) ; 343-54.
[3]
Shapiro J et al . Islet transplantation in seven patients with type I diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 2000 ; 343 : 230-238.

D'après les communications de C. Boitard, A. Ktorza, J.C. Carel, D. Cantarovich – SFE, Liège 2001 .


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