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Gynécologie Obstétrique & Fertilité
Volume 40, n° 10
pages 557-560 (octobre 2012)
Doi : 10.1016/j.gyobfe.2012.07.024
Cancers du sein et signatures moléculaires : ici et maintenant
Breast cancers and gene expression signatures: Here and now
 

D. Zarca
Cabinet médical, 17, rue Pétrarque, 75116 Paris, France 


Mots clés : Cancer du sein, Génomique, Hormonothérapie, Chimiothérapie

Keywords : Breast cancer, Genomics, Hormone therapy, Chemotherapy


Cinquante-trois mille cancers du sein ont été diagnostiqués en France en 2011 [1]. Le nombre est en hausse et l’incidence stable [2] (malgré le frein sur les prescriptions de traitement hormonal de la ménopause (THM), ce qui devrait amener à réfléchir).

En revanche, la baisse de la mortalité continue [2]. De nombreux facteurs participent à cette évolution qui fait du cancer du sein une maladie de plus en plus fréquente et de moins en moins grave. La détection précoce des cancers par la mise en place, entre autres, du dépistage organisé et l’adaptation des traitements sont des points clés. Ainsi, plus d’ un tiers des cancers invasifs dépistés le sont au stade T1a ou T1b N0 [3].

On pourrait imaginer que cette constatation s’accompagne d’une diminution des indications de chimiothérapie ou d’hormonothérapie, il n’en est rien. Les données colligées par l’EBCTCG en 2005 [4] montrent que les indications de chimiothérapie adjuvante sont souvent portées en excès. Ainsi, une majorité des patientes traitées par chimiothérapie pour cancer du sein le sont sans bénéfice carcinologique. Pour autant, sur la base des éléments anatomo-cliniques usuels, il est impossible de diminuer les indications de chimiothérapie sans condamner certaines patientes. On vit mieux et plus longtemps grâce à la chimiothérapie avec, dans certains cas, un impact de 30 % sur la survie sans récidive à 10ans.

Les outils anatomo-cliniques de la décision

En cancérologie mammaire, les indications de traitement médical sont souvent posées sur la gravité de la maladie et non sur la prédiction d’efficacité d’un traitement. Deux types de molécules échappent cependant à cette logique : les traitements à visée hormonale et les thérapies ciblées sur l’antigène Her 2 . Dans les deux cas, c’est la présence d’une cible potentielle qui fait l’indication thérapeutique.

Pour les autres décisions et en particulier celles qui concernent les chimiothérapies cytotoxiques, on se reporte, faute de mieux, à une évaluation pronostique de la maladie. Le risque de mourir de la maladie est apprécié par la compilation d’un certain nombre de données anatomiques, biologiques et cliniques. Si ce risque est considéré comme élevé, l’indication est posée.

Pour posséder tous les éléments du débat, il faut garder à l’esprit que les critères anatomo-biologiques usuels (Grade SBR, dosage des récepteurs, surexpression Her 2 ) sont hautement dépendants des équipes de lecture et des conditions du prélèvement. La variabilité, dans certains cas, a pu approcher 40 %. De même, le paramètre ganglionnaire est également lié à l’équipe chirurgicale, à ses techniques opératoires et aux méthodes histologiques utilisées qui ont grandement varié au fil du temps.

Deux types de modèles de décision utilisent les paramètres anatomiques, biologiques et cliniques usuels:

le premier est simple et unifactoriel. C’est celui du groupe de St-Gallen. Tous les 2 ans, au cours d’une conférence de consensus, des experts fixent les critères les plus pertinents d’analyse de la situation. Les critères de gravité retenus sont les suivants :
âge d’atteinte par la maladie<35 ans ;
présence d’emboles vasculaires dans la tumeur ;
ganglions axillaires envahis. Deux stades de gravité :<4 N+ et4 N+ ;
taille lésionnelle>2 cm ;
grade SBR 2 ou 3 ;
absence de récepteurs à l’estradiol ;
surexpression Her 2 .

Globalement, la présence d’un de ces facteurs est un critère suffisant pour indiquer une chimiothérapie. Ce modèle apparaît très pertinent en termes de sensibilité, mais sa spécificité est mauvaise. Grossièrement, on traite toutes les patientes qui ont besoin de chimiothérapie, mais aussi (beaucoup plus nombreuses) celles qui n’en ont pas besoin;
le second modèle de décision est plus subtil, fondé sur une analyse plurifactorielle. Il est illustré par le logiciel Adjuvant Online (accessible sur www.adjuvantonline.com). Ici, c’est l’association des données anatomo-cliniques qui permet d’évaluer le risque et d’appréhender l’impact de telle ou telle mesure thérapeutique.

Ce second modèle, comme celui de St-Gallen, offre le double avantage de la simplicité et de la gratuité d’utilisation. L’outil souffre cependant de nombreuses limites liées à la nature disparate et inégale des données compilées. Adjuvant Online donne des informations fausses dans les deux sens. Il échoue à définir un groupe de tumeurs de bon pronostic et – plus grave – échoue également à définir un groupe de mauvais pronostic.

Aucune manière de compiler les critères anatomo-cliniques usuels ne fait mieux. L’introduction d’autres critères (Ki 67, dosage d’uPA/PAI-1) pose d’autres problèmes qui ne semblent pas devoir être résolus dans un avenir proche.

Sur de telles bases, l’homogénéité des décisions est illusoire. Le même dossier difficile confié à plusieurs réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) peut aboutir à des recommandations de traitement différentes. Au sein d’une même RCP, il existe une variabilité non négligeable. Ainsi le traitement proposé dépend, dans certains cas, du simple hasard.

Justification des tentatives de désescalade

Une question vient immédiatement à l’esprit : est-il grave d’utiliser des modèles qui conduisent à traiter en excès si toutes les patientes qui doivent être traitées le sont effectivement ? De nombreuses actions médicales, telles que la vaccination de masse ou certains traitements prophylactiques, obéissent à cette logique. Pourquoi pas le traitement des cancers du sein ?

C’est oublier que les conséquences des chimiothérapies sont parfois lourdes : morbidités hémato-tissulaires, thromboses et infections sur cathéter, leucémies induites, insuffisances cardiaques parfois mortelles, alopécies définitives, troubles neurologiques permanents, déclassement social, séquelles psychologiques…

Tout est fait pour limiter ces risques. Les protocoles utilisés évitent, autant que possible, les associations les plus toxiques. Pourtant, le coût humain d’une chimiothérapie demeure très élevé.

Les signatures génomiques

La publication, en 1995, dans la revue Science de la première utilisation des puces à ADN a ouvert les voies à une nouvelle discipline : la génomique fonctionnelle. Elle s’attache à l’analyse de l’expression du génome et son impact dans les systèmes biologiques. Les puces à ADN permettent de tester sur une même plaque (analyse à haut débit) l’expression de plusieurs centaines de gènes.

Grâce à l’éclairage fourni par l’étude du génome sur les tumeurs, deux outils ont vu le jour :

une classification des tumeurs (taxonomie), basée non plus sur les caractéristiques histologiques, mais sur l’expression d’un groupe de 500 gènes environ [5] ;
des signatures moléculaires définies par l’expression d’un nombre de gènes plus réduit. Ces signatures, plus immédiatement utilisables, ont pour finalité d’évaluer le risque de rechute (valeur pronostique) ou l’efficacité probable d’un traitement (valeur prédictive).

Il est impossible de faire une revue de toutes les expériences visant à établir une signature pronostique pertinente ou abordant déjà les aspects prédictifs (réponse au traitement). Deux signatures (déjà commercialisées) retiennent cependant l’attention en raison de leur usage routinier dans de nombreux centres, leur niveau de validation et leur utilisation dans deux grands essais.

La première signature est européenne. Développée par l’équipe du NKI d’Amsterdam, elle est commercialisée par la compagnie Agendia (Pays-Bas) sous le nom de Mammaprint®. Elle a été utilisée dans l’essai européen MINDACT.

La seconde signature est américaine. Elle est commercialisée par la compagnie Genomic Health basée à Redwood (Californie). Le test est appelé Oncotype DX®. Elle a été utilisée dans l’essai nord-américain TAILORx.

Les deux entités commerciales n’ont pas opté pour une utilisation brevetée, mais pour une lecture des tests centralisée dans leurs locaux.

Mammaprint®

Un groupe de 70 gènes a été sélectionné afin de prédire efficacement le pronostic. Les gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, l’invasion, la métastase, l’angiogenèse et la transcription du signal sont surexprimés dans les tumeurs à mauvais pronostic. C’est le processus industriel de mise en évidence de cette signature de 70 gènes et du calcul de risque qui a été breveté sous le nom de Mammaprint®. Le risque est une variable continue, mais un seuil de sensibilité a été établi, classant les tumeurs en groupes à haut et bas risque de métastases [6].

La validation indépendante du test est venue du consortium TRANSBIG qui regroupe 30 grandes institutions de lutte contre le cancer, réparties dans 12 pays. L’étude colligée par Marc Buyse s’est effectuée à partir d’échantillons congelés de tumeurs provenant de 302 patientes N- non traitées par chimiothérapie. Cinq centres (dont 2 centres français) ont participé à cette étude [7].

L’un des aspects les plus instructifs de l’étude a été la comparaison entre les données pronostiques issues d’Adjuvant Online et celles provenant de Mammaprint®.

Deux points sont à retenir :

les données fournies par Mammaprint® sont indépendantes d’Adjuvant Online et beaucoup plus pertinentes. Lorsque la signature est à bas risque, la survie sans récidive à 10 ans avoisine 90 %, que le risque calculé par Adjuvant Online soit haut ou bas ;
Adjuvant Online échoue à séparer les patientes à haut risque et celles à bas risque. La spécificité d’Adjuvant Online est réputée mauvaise (de nombreuses patientes classées à haut risque ne développent jamais de métastases). Mais dans l’étude du TRANSBIG, l’erreur est constatée dans les deux sens. La sensibilité d’Adjuvant Online apparaît également médiocre : 14 événements métastatiques sont comptabilisés dans le groupe à bas risque (80 patientes). L’étude attribue à Adjuvant Online une sensibilité de 81 % et une spécificité de 30 %.

La réalisation d’un test Mammaprint® nécessite un échantillon de tissu frais (mis rapidement dans un liquide stabilisateur d’ARN) ou congelé. Le test doit donc être décidé avant la chirurgie. Les résultats sont obtenus en 10jours, le taux de rejet avoisine 20 %.

Oncotype DX®

Le test est fondé sur une méthodologie alternative et pragmatique. Tenant compte des difficultés liées à l’utilisation des puces à ADN (nécessité de matériel tumoral frais ou congelé, impossibilité de mesurer précisément des niveaux d’expression), l’équipe américaine utilise une technique différente : la RT-PCR (real time, reverse-transcriptase-polymerase-chain-reaction ). La RT-PCR permet d’utiliser du tissu tumoral fixé et traité en paraffine, elle est reproductible avec une variabilité minimisée. Certaines étapes sont réalisées par les pathologistes de Genomic Health (microdissection manuelle, élimination des contaminations et enrichissement de l’échantillon), ce qui permet de réduire les effets des diversités de comportement dans les phases pré-analytiques (délai et durée de la fixation de l’échantillon en particulier).

La réalisation d’Oncotype DX est simple : un bloc tumoral en paraffine (ou même des lames montées) est envoyé à Redwood. Le test peut être réalisé a posteriori. Le taux de rejet est inférieur à 5 %. Le résultat est obtenu en 10jours.

Un algorithme de prédiction de la rechute appelé Recurrence Score (RS) a été développé sur la base de l’expression de 21 gènes qui composent le test : 16 gènes d’intérêt et 5 gènes de référence (dont l’expression est réputée invariable quel que soit le tissu considéré et qui permettent l’étalonnage). Le RS est une variable continue [8].

La pertinence d’Oncotype DX® a été vérifiée sur des patientes enrôlées dans deux essais américains concernant le tamoxifène (tam) chez des patientes RH+, N- : NSABP B-14 (tam vs. placebo) et NSABP B-20 (tam vs. tam+chimiothérapie). Par sa méthodologie de validation, Oncotype DX® a d’abord été réservé aux patientes N- et RH+ (réputées à bon pronostic) :

valeur pronostique : le RS calculé à partir d’Oncotype DX® possède une valeur pronostique indépendante. Trois groupes peuvent être ainsi définis. Un groupe à bas risque métastatique : RS<18. Un groupe à haut risque : RS > 31 et un groupe à risque intermédiaire ;
valeur prédictive : grâce aux données recueillies au cours de l’essai B-20 du NSABP, le RS identifie une population pour laquelle une chimiothérapie (type CMF) est inutile : RS < 18 ; une population pour laquelle une chimiothérapie est utile : RS>31 et, là encore, un groupe intermédiaire pour lequel les résultats de l’essai TAILORx sont attendus avec impatience. Oncotype DX® est le seul test génomique prédictif de l’intérêt ou non d’une chimiothérapie [9].

Le développement d’Oncotype DX® passe par des essais (en cours) sur des populations N+.

Pour conclure sur Oncotype DX®, quatre points sont à noter :

le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommande l’utilisation du test pour certaines patientes T1b et toutes les patientes T1c et plus ;
l’oncotype DX® fait partie des guidelines de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui lui confère un niveau I de preuve ;
l’European Society of Medical Oncology (ESMO) et le groupe de St-Gallen recommandent l’utilisation de la signature lorsqu’un doute existe sur l’indication d’une chimiothérapie ;
aux États-Unis, la moitié des patientes N-, RH+ bénéficie d’un test génomique (très généralement Oncotype DX®). Plusieurs centaines de milliers de tests ont été réalisés. Oncotype DX® vient d’obtenir un remboursement total en Irlande.

En France

Les expériences sont plus confidentielles, réservées à quelques centres tests (privés ou publics) ou dans le cadre de l’essai MINDACT qui, en se terminant, laisse beaucoup « d’orphelins ».

Les réticences françaises ont plusieurs origines. Le coût des tests (sur lequel nous reviendrons) est un des éléments de cette réticence, mais pas le plus important. Pour qui suit ce dossier, deux points d’achoppement apparaissent plus sérieux :

lecture centralisée : les tests sont effectués à Amsterdam ou à Redwood. Elle n’utilise pas les plateformes de génétique moléculaire mises en place par l’INCa et la DGOS en 2006 ;
le rôle de l’anatomo-pathologiste en charge du dossier est en apparence amoindri. En apparence seulement : les tests ne suffisent pas à déterminer l’indication ou non d’une chimiothérapie. Quel que soit le test utilisé, les éléments de base de la décision demeurent les paramètres anatomo-clinico-biologiques usuels.

Pour finir, trois questions fondamentales, trois points décisifs.

Les niveaux de preuve des tests sont-ils suffisants pour les utiliser dès aujourd’hui ?

Oui. Toutefois, la sensibilité de Mammaprint® est insuffisante pour l’utiliser en dehors de son contexte anatomo-clinique.

Oncotype DX® qui s’adresse a priori à des patientes N-, RH+ n’est pas sujet à cette interrogation. Comme on l’a vu, les éléments probants sont liés à des études sur des échantillons recueillis avant les études. Récemment, les critères d’évaluation de biomarqueurs pronostiques et/ou prédictifs, notamment ceux développés à partir d’échantillons archivés ont été redéfinis. Si les essais prospectifs demeurent le gold standard pour le développement de tels marqueurs, ces essais sont longs et coûteux à mener. Des essais rétrospectifs bien conduits (effectif, objectifs, hypothèse statistique etc.) peuvent atteindre un niveau d’évidence I. C’est le cas pour Oncotype DX® dont les données cliniques ont été recueillies de façon prospective, suivant les essais B-14 et B-20 du NSABP.

Si on compare ce niveau I à celui des modèles actuellement utilisés, Adjuvant Online en premier, le gouffre est vertigineux.

Les prises de décision seront-elles simplifiées et rendues moins aléatoires par l’usage des tests ?

Oui, et là encore, très nettement et en particulier sur les dossiers les plus difficiles.

Le coût des tests est-il compatible avec les exigences d’équilibre des comptes de l’Assurance maladie ?

La réponse est encore nettement oui.

Le coût moyen d’un test se situe aux alentours de 3000 € (hors processus de négociation). Le coût moyen d’une chimiothérapie incluant la prise en charge des effets secondaires est de 7700 € (hors coûts sociaux, hors coûts liés à la pose des dispositifs implantables). Les premiers résultats de l’étude médico-économique coordonnée par Roman Rouzier laissent apparaître, selon les hypothèses, au minimum une neutralité de coût.

Pour conclure

Dans tous les pays où les tests génomiques sont réalisés, on assiste à une modification du plan de traitement initialement prévu dans 30 à 35 % des cas. Parfois vers l’escalade : une chimiothérapie s’impose là où l’analyse des données anatomo-cliniques usuelles auraient conduit à une prise en charge sans chimiothérapie. Le plus souvent vers la désescalade, avec une abstention de traitement.

Sur ces bases, on peut raisonnablement estimer que chaque année, en France, 5000 à 7000 femmes pourraient éviter une chimiothérapie inutile et que 2000 à 3000 recevraient un traitement qui pourrait les sauver.

Il est possible de faire mieux.

Déclaration d’intérêts

Consultant Genomic Health.

Références

http://lesdonnees.e-cancer.fr/les-fiches-de-synthese/1- types-cancer/9-cancer-sein/1-epidemiologie-du-cancer-du -sein-en-france-metropolitaine-incidence-et-mortalite.h tml.
http://www.invs.sante.fr/applications/cancers/projectio ns2010/donnees_localisation/sein.pdf.
http://archives.invs.sante.fr/publications/2011/program me_depistage_cancer_sein/plaquette_depistage_cancer_sei n.pdf.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials Lancet 2005 ;  9472 : 1687-1717
Sotiriou C., Wirapati P., Loi S., and al. Gene expression profiling in breast cancer: understanding the molecular basis of histologic grade to improve prognosis J Natl Cancer Inst 2006 ;  98 : 262-272 [cross-ref]
van’t Veer L.J., Dai H., van de Vijver M.J., and al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer Nature 2002 ;  415 : 530-536
van de Vijver M.J., He Y.D., van’t Veer L.J., and al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer N Engl J Med 2002 ;  347 : 1999-2009 [cross-ref]
Paik S., Shak S., Tang G., and al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer N Engl J Med 2004 ;  351 : 2817-2826 [cross-ref]
Paik S., Tang G., Shak S., and al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer J Clin Oncol 2006 ;  24 : 3726-3734 [cross-ref]



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