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Annales d'Endocrinologie
Vol 64, N° 1  - février 2003
pp. 54-57
Doi : AE-02-2003-64-1-0003-4266-101019-ART15
Hypothyroïdie congénitale
Défauts moléculaires en particulier des formes familiales
 

M. Polak
[1]  Unité INSERM 457, Hôpital Robert Debré, 75019 Paris.
[2]  Endocrinologie pédiatrique Hôpital Necker Enfants-Malades, 75015 Paris.

Grâce à l'action de dépistage systématique, la prise en charge thérapeutique précoce en période néonatale des enfants avec hypothyroïdie congénitale permet un développement normal (physique et psychomoteur) de ces enfants [1]. L'affection est en relation avec une anomalie de développement complet (athyréose) ou partiel (ectopie) de la glande thyroïde ou à un déficit dans la biosynthèse des hormones thyroïdiennes [2], [3], [4]. Les autres formes étiologiques sont plus rares : l'insuffisance en TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) ou en TSH (Thyroid Stimulating Hormone) isolée ou plus souvent associée à d'autres déficits hypophysaires (insuffisance hypophysaire congénitale) et plus récemment rapportée, la résistance à la TSH ou au TRH. La résistance périphérique à l'action des hormones thyroïdiennes est exceptionnelle.

Les progrès de la génétique moléculaire ont permis ces dernières années la compréhension de certaines de ces formes d'hypothyroïdie congénitale.

Développement du système thyroïdien foetal

La maturation de l'axe hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien du foetus humain commence pendant le premier trimestre de gestation et se poursuit au cours des premiers mois de la vie post-natale [5]. Le thyrotropin releasing hormone (TRH) est présent dans l'hypothalamus à 10 semaines de développement tandis que la thyrotropine (TSH) peut être détectée dès 10-12 semaines de développement. La glande thyroïde se développe à partir d'une part d'une évagination ventral du plancher bucco-pharyngé sur la ligne médiane (ébauche médiane) et d'autre part des extensions caudales et bilatérales des quatrièmes poches pharyngo-branchiales (ébauches latérales, parfois appelées 5 e poche ou corps ultimobranchial) [5]. Les cellules des corps ultimo-branchiaux donnent naissance aux cellules parafolliculaires ou cellules C de la glande thyroïde, qui sécrètent la calcitonine. Ces structures sont visibles dès 16-17 jours de développement. À 7 semaines de développement, l'ébauche médiane et les ébauches latérales ont fusionné et la thyroïde a migré dans sa localisation définitive à la partie antérieure du cou. À 10 semaines de développement, l'accumulation de colloïde peut déjà être détectée dans les cellules folliculaires thyroïdiennes et la synthèse de thyroglobuline a commencé. La maturation structurale de la glande thyroïde est pratiquement achevée à 17 semaines de développement. D'un point de vue fonctionnel, le foetus est en situation d'hypothyroïdie primaire et tertiaire (à la fois d'origine thyroïdienne et hypothalamique) au milieu de la gestation. Il évolue ensuite vers un stade d'hypothyroïdie tertiaire modérée pendant les dernières semaines de gestation et enfin vers une fonction thyroïdienne mature au cours de la période périnatale.

Mécanismes moléculaires du développement de la glande thyroïde dans les modèles murins

Certains facteurs de transcription jouant probablement un rôle important dans la mise en place de la glande thyroïde ont été récemment identifiés. Il s'agit de TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1), TTF2 (Thyroid Transcription Factor 2) et Pax-8. Des travaux récents réalisés in vitro mais aussi in vivo notamment chez la souris, étudiant l'invalidation de ces gènes, ont permis de mieux comprendre leur fonction. TTF1 et Pax-8 semblent impliqués dans la différenciation fonctionnelle terminale de la glande thyroïde en se fixant aux domaines de contrôle des gènes codant pour la thyroglobuline et la thyroperoxydase [6]. TTF2 semble agir en amont de TTF1 et de Pax-8 et pourrait être un répresseur de l'expression de TTF1 et de Pax-8 empêchant donc la différenciation fonctionnelle terminale des cellules thyroïdiennes tant que la thyroïde n'a pas migré en bonne place ; l'extinction de son expression permettant alors l'expression des marqueurs de différenciation fonctionnelle terminale. L'invalidation génique de TTF1, TTF2 ou Pax-8 entraîne chez la souris des anomalies du développement de type athyréose, ectopie ou hypoplasie thyroïdienne. L'invalidation du gène TTF2 créant des animaux qui pour 50 % d'entre eux ont une athyréose et pour 50 % une ectopie de la glande thyroïde. Ceci représente un argument de poids pour dire que des mécanismes moléculaires entraînant des athyréoses et des ectopies peuvent être communs voir similaires. Ainsi ces facteurs de transcription participent au développement de la thyroïde mais leur rôle exact et leur responsabilité dans les dysgénésies thyroïdiennes restent à préciser. La TSH ne semble pas jouer un rôle dans la migration de la thyroïde. Elle joue cependant un rôle sur la croissance de la glande, une fois celle-ci en place dans la loge thyroïdienne [5].

Anomalies génétiques à l'origine des hypothyroïdies congénitales chez l'homme (tableau 1)

Pour que la fonction thyroïdienne soit assurée, il faut d'une part que le développement de la glande thyroïde s'effectue normalement et d'autre part, que l'ensemble du système hypothalamo-hypophysaire et thyroïdien soit fonctionnel. À tous ces niveaux, les anomalies dans les gènes codant pour les différentes protéines impliquées ont été décrites.

Ainsi une hypothyroïdie centrale a été reliée à une mutation à l'état homozygote dans le gène codant pour la sous-unité bêta de la thyrotropine [7]. Des cas d'hypothyroïdie congénitale primaire avec goitre ont été reliées soit à des mutations dans le gène de la thyropéroxydase, soit à des mutations du gène de la thyroglobuline [8], [9]. Ces dernières anomalies entraînent un défaut de l'organification de l'iode et donc de la synthèse des hormones thyroïdiennes. Plus récemment, des anomalies du transporteur d'iodure, présent sur les cellules épithéliales thyroïdiennes ont été décrites. En règle, ces anomalies entraînent un défaut de l'accumulation de l'iode et donc de la synthèse des hormones thyroïdiennes, mais ces sujets sont parfois euthyroïdiens au prix d'une stimulation forte par la TSH et d'un goitre [10]. Ces anomalies du transporteur de l'iodure expliquent néanmoins certaines formes d'hypothyroïdies congénitales avec glande en place goitreuse. Des anomalies du récepteur de la TSH ont été décrites dans des cas d'abord de résistance aux hormones thyroïdiennes (augmentation de la concentration de thyrotropine et euthyroïdie) puis dans des cas d'hypothyroïdie congénitale avec glande en place en position eutopique mais hypoplasique [11]. Ces glandes hypoplasiques sont capables de sécréter de la thyroglobuline qui devient donc un marqueur intéressant dans ces circonstances. De plus ces glandes hypoplasiques peuvent ne pas être détectées lors des scintigraphies thyroïdiennes et c'est alors, l'échographie de la loge thyroïdienne par un opérateur entraîné qui les révèle. Le syndrome de Pendred qui associe une surdité neurosensorielle de début précoce et un goitre avec hypothyroïdie par trouble de l'organification de l'iode a pu être élucidé. Il est lié à des anomalies du gène d'un transporteur d'iode et de chlore, appelée pendrine [12], [13].

Il faut néanmoins se souvenir que l'hypothyroïdie congénitale est liée le plus souvent à une anomalie du développement de la glande thyroïde. Les gènes des facteurs de transcription, cités plus haut, qui s'expriment préférentiellement dans les cellules thyroïdiennes à un stade précoce du développement et qui régulent l'expression de gènes spécifiques de la thyroïde se présentaient donc comme de bons gènes candidats dans le cas des dysgénésies thyroïdiennes. Pour TTF-1 les premières études de génétique humaine recherchant des mutations du gène de TTF-1 dans une série de 15 puis 61 patients présentant une dysgénésie thyroïdienne ne retrouvent aucune mutation [14], [15]. Il faut noter une étude récente chez un nouveau-né présentant une hypoplasie de la glande thyroïde associée à une détresse respiratoire par insuffisance de production du surfactant, chez qui, il a été découvert une large délétion dans la région du chromosome 14 q 13-21, région comprenant notamment le gène TTF-1 [16]. Enfin très récemment, le phénotype des patients atteints de mutation dans le gène NKX2.1 (TTF1) a été précisé : ils peuvent associer un détresse respiratoire néonatale, des infections respiratoires fréquentes et sévères, des signes neurologiques allant de la choreoathétose à l'hypotonie musculaire et des anomalies inconstantes du développement de la glande thyroïde, le plus souvent hypoplasie thyroïdienne mais parfois agénésie [17]. Des mutations de Pax-8 ont été retrouvées d'abord chez 5 sujets atteints d'hypothyroïdie congénitale : un cas d'ectopie, un cas d'hypoplasie de la glande thyroïde et un cas familial d'hypoplasie de la glande thyroïde (une mère et ses deux enfants), puis d'en d'autres cas familiaux et sporadiques de dysgénésie thyroïdienne [18], [19]. Enfin des mutations du gène analogue humain du gène TTF-2 ont été retrouvées dans deux familles consanguines dont la première avait deux enfants ayant une athyréose, une atrésie des choanes et une fente palatine [20], [21]. Des anomalies de ces facteurs de transcription sont donc bien à l'origine de rares cas d'hypothyroïdies congénitales chez l'homme.

La proportion de formes familiales, significativement plus importante que celle attendue si aucun facteur familial n'intervenait, a permis d'établir qu'il existait une forte composante familiale à l'origine de la maladie et que par conséquent des facteurs génétiques pouvaient être incriminés [2], [4]. Au sein de ces familles, la transmission se fait de manière horizontale (fratrie) ou verticale (au sein des familles nucléaires : parents-enfants, ou de manière plus éloignée : cousins). L'hypothèse actuelle est dans la majorité des cas, celle d'une transmission autosomique dominante avec faible pénétrance. L'analyse de la répartition étiologique au sein des familles a permis de montrer que athyréose et ectopie de la glande pouvaient coexister au sein d'une même famille. Par conséquent, un mécanisme moléculaire commun pourrait être à l'origine de ces deux affections [2], [4]. Cependant nos données obtenues sur les formes familiales montrent qu'il existe clairement une hétérogénéité génétique dans les mécanismes des dysgénésies thyroïdiennes. En effet dans certaines familles consanguines, la transmission est clairement récessive autosomique tandis que dans d'autres, elle est autosomique dominante. Il existe donc un hétérogénéité de mode de transmission. De plus nos travaux de liaison génétique dans des familles de notre cohorte de formes familiales ont montré que l'on pouvait exclure comme gènes candidats TTF1, TTF2, Pax8 et le gène du récepteur de la TSH dans certaines d'entre elles [22]. Il y a donc d'autres gènes impliqués.

De nombreux mécanismes moléculaires altérant soit la fonction de la cellule thyroïdienne, soit le développement de la glande thyroïde ont été reconnus dans les dernières années. Cependant le mécanisme génétique rendant compte des formes les plus nombreuses d'hypothyroïdie congénitale, les dysgénésies thyroïdiennes reste à percer.

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