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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 35, n° 9
pages 695-699 (novembre 2012)
Doi : 10.1016/j.jfo.2012.06.007
Received : 4 June 2010 ;  accepted : 10 June 2012
Complications infectieuses liées au traitement par anti-TNF⍺ : à propos de deux cas de leishmaniose
Infectious complications in patients treated with anti-TNF-alpha: Two cases of leishmaniasis
 

E. Bousquet , F. Mura, M. Villain, S. Rivière, A. Konate, C. Schneider
CHU de Montpellier, 80, avenue Augustin-Fliche, 34090 Montpellier, France 

Auteur correspondant. Équipe 17, centre de recherche des cordeliers, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France.
Résumé

Nous rapportons ici les cas de deux patients, traités par anti-TNF-alpha, dans le cadre de la prise en charge d’une uvéite. Ils ont développé une leishmaniose viscérale pour l’un et cutanée pour l’autre. Premier cas clinique : une enfant de huit ans, présentant une arthrite juvénile idiopathique, associée à une uvéite antérieure bilatérale chronique, était traitée par corticothérapie générale et perfusions d’infliximab. Après 12 mois de traitement, elle a présenté une fièvre associée à une hépatosplénomégalie et une thrombopénie. Le bilan étiologique de cette fièvre a permis de mettre en évidence une leishmaniose viscérale. Un traitement par Ambisome®, par voie parentérale, a donc été réalisé avec succès. L’évolution de sa maladie sur le plan ophtalmologique nous a conduits à reprendre le traitement par infliximab. Second cas clinique : un homme de 48ans nous a été adressé pour panuvéite sévère de l’œil gauche compliquée de décollement de rétine exsudatif. Le bilan étiologique de cette uvéite sévère a permis de faire un diagnostic de spondylarthrite ankylosante, HLA B27 négative. Après 20 mois de traitement par infliximab, efficace sur le plan articulaire et oculaire, il a développé deux lésions cutanées dont les biopsies ont permis de faire le diagnostic de leishmaniose cutanée sans atteinte viscérale associée. Les perfusions d’infliximab ont été arrêtées et un traitement local des lésions cutanées a été réalisé par injections intralésionnelles de Glucantime®. L’évolution a été favorable sous traitement. Ces molécules, d’utilisation récente en ophtalmologie, semblent très prometteuses en termes d’efficacité mais nécessitent une surveillance clinique stricte des effets secondaires notamment infectieux.

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Summary

We report the cases of two patients treated with anti-TNF-alpha for uveitis. The first patient developed visceral leishmaniasis and the second cutaneous leishmaniasis. First case: an 8-year-old girl was treated with corticosteroids and intravenous infliximab for juvenile idiopathic arthritis with bilateral anterior uveitis. After 12months of treatment, she presented with fever, hepatosplenomegaly and thrombocytopenia. Visceral leishmaniasis was diagnosed, and she was treated successfully with parenteral liposomal Amphotericin-B (Ambisome®). Upon resolution, we re-instituted her treatment with infliximab. Second case: a 48-year-old man consulted us for severe panuveitis of the left eye with a serous retinal detachment. He was diagnosed with seronegative ankylosing spondylitis. His uveitis and arthritis were treated successfully with infliximab for 20months, after which two cutaneous lesions appeared. The diagnosis of cutaneous leishmaniasis without visceral involvement was based on the presence of Leishmania in the skin scraping of a lesion. Intravenous infusions of infliximab were discontinued, and local treatment consisting of intralesional injections of meglumine antimonate salts (Glucantime®) was initiated, leading to rapid improvement. Anti-TNF⍺ drugs are used frequently now. They appear promising in terms of efficacy, but one must carefully monitor patients for possible side effects, including infection.

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Mots clés : Anti-TNF-alpha, Uvéites, Leishmaniose, Complications infectieuses

Keywords : Anti-TNF-alpha, Uveitis, Leishmaniasis, Infectious complications


Introduction

Les anti-TNF⍺ sont des agents thérapeutiques efficaces utilisés depuis plus de dix ans dans le traitement de certaines pathologies inflammatoires systémiques comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, la maladie de Crohn et les psoriasis sévères. Avec leur utilisation croissante dans les pays développés, une augmentation des effets secondaires est constatée, avec notamment la survenue d’infections opportunistes. Une des nouvelles indications thérapeutiques des anti-TNF⍺ est le traitement des uvéites sévères, réfractaires au traitement conventionnel, comme le démontrent de nombreuses études. L’utilisation récente de cette nouvelle classe thérapeutique ne doit pas nous faire oublier la surveillance nécessaire des complications infectieuses. Nous rapportons ici, les cas de deux de nos patients traités par anti-TNF⍺ dans le cadre de la prise en charge d’uvéites, qui ont développé une leishmaniose viscérale pour l’un et cutanée pour l’autre.

Cas cliniques
Premier cas

Une jeune fille de huit ans vivant dans le département des Pyrénées Orientales était suivie pour une arthrite juvénile idiopathique diagnostiquée à l’âge de quatre ans, en décembre 2001, devant une monoarthrite du genou associée à une uvéite antérieure aiguë bilatérale et des facteurs antinucléaires positifs. Elle a bénéficié initialement d’une corticothérapie par voie générale. Devant la corticodépendance et la corticorésistance de l’uvéite, un traitement par anti-TNF⍺ est débuté en février 2003 par étanercept jugé peu efficace (récidive de l’uvéite) et relayé par infliximab en janvier 2004 à la dose progressivement croissante de 5 à 20mg/kg par injection toutes les six semaines. En janvier 2005, elle a présenté une fièvre pendant 15 jours associée à une hépatosplénomégalie et à une bicytopénie (thrombopénie à 76000 plaquettes/mm3, anémie : Hb : 11,2g/dL). Un myélogramme a montré la présence de nombreuses leishmanies (Leishmania infantum ), avec une sérologie leishmaniose fortement positive (1/640). La patiente a été traitée par amphotéricine B liposomale (Ambisome®) : 24mg/kg en six injections avec une bonne efficacité du traitement. Le traitement par infliximab a été maintenu. En mars 2008, une récidive muqueuse de leishmaniose (L. infantum ) au niveau du vestibule nasal est diagnostiquée dans le cadre d’un bilan étiologique d’épistaxis. Le bilan d’extension (NFS, myélogramme) était négatif (pas de leishmaniose viscérale associée). Un traitement chirurgical par exérèse complète de la masse a été réalisé.

Second cas

Il s’agit d’un patient de 48ans d’origine algérienne vivant dans le département du Gars (sud de la France) chez qui une spondylarthrite ankylosante HLA B27 négatif a été diagnostiquée en septembre 2004, dans le cadre d’un bilan étiologique pour une panuvéite bilatérale sévère prédominante à gauche. Devant la sévérité de la symptomatologie articulaire, associée à l’évolution extrêmement défavorable de l’atteinte oculaire gauche, (malgré une corticothérapie générale bien conduite), un traitement par anti-TNF-alpha (infliximab) est initié en octobre 2004. L’œil gauche malgré le traitement a évolué vers une phtyse oculaire. Après la neuvième perfusion à la dose de 5mg/kg chaque huit semaines, deux lésions cutanées ont été observées, l’une située en latéro-ombilical droit (Figure 1) et l’autre au niveau de la face latérale du poignet gauche (Figure 2). Les lésions étaient nodulaires avec une ulcération centrale. Un grattage des lésions a mis en évidence la présence de L.  infantum . Le bilan d’extension était négatif (NFS et myélogramme) : pas de leishmaniose viscérale associée. Un traitement par injection intralésionnelle de Glucantime® (méglumine antimoniate) 2mL au niveau de chaque site toutes les semaines pendant six semaines a permis la résolution des lésions.



Figure 1


Figure 1. 

Lésions latéro-ombilicales droite nodulaires, ulcérées au centre.

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Figure 2


Figure 2. 

Lésion identique au niveau de la face latérale du poignet gauche.

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Discussion

Les anti-TNF⍺ sont des molécules d’utilisation récente pour des pathologies systémiques inflammatoires essentiellement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde [1, 2], de la spondylarthrite ankylosante [3], de la maladie de Crohn [4] et du psoriasis sévère [5]. Le plus ancien : l’étanercept (Enbrel®) a d’abord été utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde (agrément FDA en 1998). Il s’agit d’une protéine recombinante correspondant à la forme soluble du récepteur au TNF⍺.

L’infliximab (Rémicade®) est un anticorps monoclonal anti-TNF⍺ chimérique (humain+murin) qui se lie au TNF⍺ et empêche ainsi sa liaison au récepteur. Il a d’abord été utilisé dans la maladie de Crohn (agrément FDA en 1998) puis dans la polyarthrite rhumatoïde (agrément FDA en 1999).

L’adalimumab (Humira®) est un anticorps monoclonal anti-TNF⍺ humanisé qui a le même mécanisme d’action que l’infliximab. Il a d’abord été utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde (agrément FDA en 2002).

Plusieurs études expérimentales ont démontré la présence de récepteur au TNF⍺ au niveau des différentes structures du globe oculaire [6] (endothélium cornéen, iris, corps ciliaire, choroïde, nerf optique, interface vitréorétinienne). Le TNF⍺ est impliqué dans les modèles expérimentaux d’uvéite chez l’animal [7]. L’injection de TNF⍺ en intravitréen chez l’animal entraîne une réaction inflammatoire et une rupture de la barrière hématorétinienne [8]. Au niveau de la rétine humaine, le TNF⍺ a été retrouvé dans les cellules gliales et le récepteur au TNF⍺ au niveau des cellules ganglionnaires rétiniennes [6]. En pratique, les anti-TNF⍺ sont utilisés dans les uvéites sévères [9, 10, 11, 12] résistantes aux corticoïdes ou corticodépendantes ainsi que dans les uvéites secondaires à une spondylarthrite ankylosante [10], à une arthrite juvénile idiopathique [13], à une maladie de Behçet [12, 14, 15] et à une sarcoïdose [16] avec une certaine efficacité.

Dans d’autres pathologies inflammatoires oculaires comme le Vogt Koyanagi Harada (VKH) [17] ou la choroïdite de Birdshot [16, 18], leur efficacité est moins évidente avec peu de données dans la littérature. Des études rétrospectives ont démontré que l’infliximab est plus efficace que l’étanercept dans l’inflammation oculaire [19].

Les anti-TNF⍺ sont des traitements immunomodulateurs ayant des effets secondaires. Des réactions allergiques ont été décrites, immédiates au niveau du site d’injection dans 5 % des cas ou plus tardives avec l’apparition d’anticorps (human antichimeric antibody [HACA]) [20] avec l’infliximab. L’apparition de tumeurs essentiellement cutanées [21] (kérato-acanthomes, carcinome épidermoïde) a été rapportée. Des pathologies auto-immunes ont également été décrites (lupus érythémateux disséminé [22], sclérose en plaque [23]). En plus de ces effets secondaires, des complications infectieuses existent. Le TNF⍺ jouant un rôle clef dans les infections intracellulaires de l’organisme, une recrudescence de cas de tuberculose [24], de listériose [25] et de pneumocystose [26] a été notée chez les patients sous traitement.

Les leishmanioses sont des parasitoses transmissibles à l’homme, dues à des protozoaires. Le vecteur de transmission est le phlébotome. Les hôtes sont multiples : animaux domestiques (canidés, rongeurs, fourmiliers…) ainsi que l’homme [27]. Trois types d’extériorisations cliniques sont décrits : leishmaniose viscérale (ou kala-azar), cutanée (simple ou diffuse) et cutanéomuqueuse. L’infection se fait lors d’une piqûre de phlébotomes infectés par des leishmanies sous forme de promastigotes. Le parasite se multiplie dans les macrophages sous la forme d’amastigotes, ce qui entraîne une dissémination sanguine et lymphatique [28]. Classiquement sont différenciées les leishmanioses de l’ancien monde (Europe, Afrique et Asie) : prédominant autour du bassin méditerranéen et du nouveau monde (Amérique). L’incidence mondiale annuelle est de l’ordre de 1,5 à deux millions de cas [27]. Les zones endémiques en France se situent essentiellement dans le sud : le Languedoc Roussillon et la Provence Alpes Côtes d’Azur [29]. La leishmaniose viscérale est considérée comme une infection opportuniste chez les patients au stade sida [30], son incidence a fortement diminué depuis l’utilisation d’antirétroviraux. D’autres cas de leishmaniose viscérale chez des patients transplantés [31] sous traitement immunosuppresseur ont été rapportés suggérant un lien étroit avec le statut immunitaire.

Les anti-TNF⍺ peuvent favoriser les leishmanioses. Des études expérimentales réalisées sur un modèle murin infecté par Leishmania donovani ont démontré que la parasitémie intrahépatique est multipliée par six après traitement par anti-TNF⍺ [32]. Quinze cas de leishmanioses cutanées ou viscérales ont été rapportés dans la littérature suite à un traitement par anti-TNF⍺ à ce jour [33]. Les injections d’anti-TNF⍺ en intravitréen, actuellement en cours d’évaluation [34], pourraient être la solution pour conserver l’efficacité du traitement tout en limitant les effets secondaires généraux.

Conclusion

Les uvéites sévères restent des pathologies difficiles à prendre en charge avec une évolution fonctionnelle potentiellement sévère. L’utilisation récente des anti-TNF-alpha semble prometteuse en termes d’efficacité et s’inscrit dans notre arsenal thérapeutique. Toutefois, cette nouvelle classe thérapeutique nécessite une surveillance stricte des effets secondaires infectieux et notamment du risque de leishmaniose dans les zones d’endémie.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.


 Communication orale présentée lors du 116e congrès de la Société française d’ophtalmologie en mai 2010.

Références

Moreland L.W., Baumgartner S.W., Schiff M.H., Tindall E.A., Fleischmann R.M., Weaver A.L., and al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein N Engl J Med 1997 ;  337 : 141-147 [cross-ref]
Maini R., St Clair E.W., Breedveld F., Furst D., Kalden J., Weisman M., and al. Infliximab (chimeric anti-tumor necrosis factor ⍺ monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial Lancet 1999 ;  354 : 1932-1939 [cross-ref]
Braun J., Brandt J., Listing J., Zink A., Alten R., Golder W., and al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicentre trial Lancet 2002 ;  359 : 1187-1193 [cross-ref]
Targan S.R., Hanauer S.B., van Deventer S.J., Mayer L., Present D.H., Braakman T., and al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease N Engl J Med 1997 ;  337 : 1029-1035
Chaudhari U., Romano P., Mulcahy L.D., Dooley L.T., Baker D.G., Gottlieb A.B., and al. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial Lancet 2001 ;  357 : 1842-1847 [cross-ref]
Tezel G., Li L.Y., Patil R.V., Wax de M.B. TNF alpha and TNF alpha receptor 1 in the retina of normal and glaucomatous eyes Invest Ophthalmol Vis Sci 2001 ;  42 : 1787-1794
De Vos A.F., Klaren V.N., Kijlstra A. Expression of multiple cytokines and IL-1RA in the uvea and retina during endotoxin induced uveitis in the rat Invest Ophthalmol Vis Sci 1994 ;  35 : 3873-3883
Derevjanik N.L., Vinores S.A., Xiao W.H., Mori K., Turon T., Hudish T., and al. Quantitative assessment of the integrity of the blood-retinal barrier in mice Invest Ophthalmol Vis Sci 2002 ;  43 : 2462-2467
Bodaghi B., Bui Quoc E., Wechsler B., Tran T.H., Cassoux N., Le Thi Huong D., and al. Therapeutic use of infliximab in sight threatening uveitis: retrospective analysis of efficacy, safety, and limiting factors Ann Rheum Dis 2005 ;  64 : 962-964 [cross-ref]
Braun J., Baraliakos X., Listing J., Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etanercept Arthritis Rheum 2005 ;  52 : 2447-2451 [cross-ref]
Suhler E.B., Smith J.R., Wertheim M.S., Lauer A.K., Kurz D.E., Pickard, and al. A prospective trial of infliximab therapy for refractory uveitis: preliminary safety and efficacy outcomes Arch Ophthalmol 2005 ;  123 : 903-912 [cross-ref]
Sfikakis P.P., Markomichelakis N., Alpsoy E., Assaad-Khalil S., Bodaghi B., Gul A., and al. Anti-TNF therapy in management of Behcet’s disease - review and basis for recommendations Rheumatology 2007 ;  46 : 736-741 [cross-ref]
Khan P., Weiss M., Imundo L.F., Levy D.M. Favorable response to high-dose infliximab for refractory childhood uveitis Ophthalmology 2006 ;  113 : 860-864
Abu El Asrar A.M., Abboud E.B., Aldibhl H., Al-Arfaj Long-term safety and efficacy of infliximab therapy in refractory uveitis due to Behcet’s disease Int Ophthalmol 2005 ;  26 : 83-92
Deuter C.M., Kötter I., Wallace G.R., Murray Pl, Stübiger N., Zierhut M. Behcet’s disease: ocular effects and treatment Prog Retin Eye Res 2008 ;  27 : 111-136 [cross-ref]
Baughman R.P., Bradley D.A., Lower E.E. Infliximab in chronic ocular inflammation Int J Clin Pharmacol Ther 2005 ;  43 : 7-11
Benitez-del-Castillo J.M., Martinez-de-la-Casa J.M., Pato-Cour E., Mendez-Fernandez R., Lopez-Abad C., Matilla M., and al. Long-term treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNFalpha (infliximab) Eye 2005 ;  19 : 841-845 [cross-ref]
Theodossiadis P., Marlomichelakis N.N., Sfikakis P.P. Tumor necrosis factor antagonists: preliminary evidence for an emerging approach in the treatment of ocular inflammation Retina 2007 ;  27 : 399-413 [cross-ref]
Galor A., Perez V.L., Hammel J.P., Lowder C.Y. Differential effectiveness of etanercept and infliximab in the treatment of ocular inflammation Ophthalmology 2006 ;  113 : 2317-2323 [cross-ref]
Nestorov I. Clinical pharmacokinetics of tumor necrosis factor antagonists J Rheumatol Suppl 2005 ;  74 : 13-18
Esser A.C., Abril A., Fayne S., Doyle J.A. Acute development of multiple keratoacanthomas and squamous cell carcinomas after treatment with infliximab J Am Acad Dermatol 2004 ;  50 : S75-S77 [inter-ref]
Sarzi-Puttini P., Ardizzone S., Manzionna G., Atzeni F., Colombo E., Antivalle M., and al. Infliximab-induced lupus in Crohn’s disease: a case report Dig Liver Dis 2003 ;  35 : 814-817 [cross-ref]
Mohan N., Edwards E.T., Cupps T.R., Oliverio P.J., Sandberg G., Crayton H., and al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides Arthritis Rheum 2001 ;  44 : 2862-2869 [cross-ref]
Gomez-Reino J.J., Carmora L., Valverde V.R., Mola E.M., Montero M.D. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active surveillance report Arthritis Rheum 2003 ;  48 : 2122-2127 [cross-ref]
Slifman N.R., Gershon S.K., Lee J.H., Edwards E.T., Braun M.M. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor alpha neutralizing agents Arthritis Rheum 2003 ;  48 : 319-324 [cross-ref]
Tai T.L., O’Rourke K.P., McWeeney M., Burke C.M., Sheehan K., Barry M. Pneumocystis carinii pneumonia following a second infusion of infliximab Rheumatology 2002 ;  41 : 951-952 [cross-ref]
Dedet J.P. Leishmaniasis: update Presse Med 2000 ;  29 : 1019-1026
Sharma U., Singh S. Insect vectors of leishmania: distribution, physiology and their control J Vector Borne Dis 2008 ;  45 : 255-272
Dujardin J.C., Campino L., Canavate C., Dedet J.P., Gradoni L., Soteriadou K., and al. Spread of vector-borne diseases and neglect of leishmaniasis, Europe Emerg Infect Dis 2008 ;  14 : 1013-1018 [cross-ref]
Alvar J., Canavate C., Gutierrez-Solar B., Jimenez M., Laguna F., Lopez-Velez R., and al. Leishmania and human immunodeficiency virus coinfection: the first 10years Clin Microbiol Rev 1997 ;  10 : 298-319
Basset D., Faraut F., Marty P., Dereure J., Rosenthal E., Mary C., and al. Visceral leishmaniasis in organ transplant recipients: 11 new cases and review of the literature Microb Infect 2005 ;  7 : 1370-1375 [cross-ref]
Tumang M.C., Keogh C., Moldawer L.L., Heifgott D.C., Teitelbaum R., Hariprashad J., and al. Role and effect of TNF alpha in experimental visceral leishmaniasis J Immunol 1994 ;  153 : 768-775
Xynos I.D., Tektonidou M.G., Pikazis D., Sipsas N.V. Leishmaniasis, autoimmune rheumatic disease and anti-tumor necrosis factor therapy, Europe Emerg Infect Dis 2009 ;  15 : 956-959 [cross-ref]
Giansanti F., Papucci L., Capaccioli S., Bacherini D., Vannozi L., Witort E., and al. Ocular safety of infliximab in rabbit and cell culture models J Ocul Pharmacol Ther 2010 ;  26 : 65-71



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