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Annales d'Endocrinologie
Vol 65, N° SUP 1  - février 2004
pp. 143-
Doi : AE-02-2004-65-S1-0003-4266-101019-ART06
Adiponectine : de l'adipocyte au muscle
 

Adiponectin: from adipocyte to skeletal muscle

P.Ferré

Insulin resistance is characterized by a peripheral resistance to insulin-mediated glucose uptake, and an hepatic resistance of glucose production to insulin. Insulin resistance in skeletal muscle is of a particular importance, and could be the consequence of an increase in intracellular and circulating fatty acids and triglycerides. Adipose tissue plays an important role to regulate mobilization and release of fatty acids. Adipose tissue is an endocrine organ which secretes several factors, including adiponectin. Adiponectin improves insulin sensitivity in skeletal muscle and liver, through a stimulation of fatty acid oxidation and glucose utilization. Thiazolidinediones enhance adiponectin expression and synthesis through PPARγ, although the precise mechanism remains controversial. AMP-activated protein kinase (AMPK) is the main adiponectin target. Adiponectin, clearly, is a major modulator of glucose and lipid metabolism in insulin-sensitive tissue and/or regulator of insulin-sensitivity, in obese and/or glucose intolerant subjects, as well as in type 2 diabetes mellitus. Recent works and the links between insulin resistance, adipose tissue, adiponectin and its PPARγ-enhanced secretion are reviewed in this paper.

Adiponectin , thiazolidinediones , PPARγ nuclear receptor , insulin resistance , type 2 diabetes mellitus

Adiponectine : de l'adipocyte au muscle

L'insulinorésistance se caractérise par une résistance des tissus périphériques au captage du glucose sous l'influence de l'insuline, et une résistance hépatique à l'insuline. L'insulinorésistance des muscles squelettiques est particulièrement importante, et pourrait être la conséquence d'une augmentation des acides gras et des triglycérides intracellulaires et circulants. Le tissu adipeux a un rôle important comme régulateur de la mobilisation et de la libération de ces acides gras. Le tissu adipeux, organe endocrine, secrète un grand nombre de facteurs, dont l'adiponectine. L'adiponectine améliore la sensibilité à l'insuline dans les muscles squelettiques et dans le foie, en stimulant l'oxydation des acides gras et l'utilisation du glucose. L'expression et la synthèse de l'adiponectine sont stimulées par les thiazolidinediones par l'intermédiaire de PPARγ, bien que les mécanismes exacts en soient encore incertains. La protéine kinase dépendante de l'AMP (AMPK) est la cible principale de l'adiponectine. L'adiponectine joue donc un rôle très important dans la modulation des métabolismes lipidique et glucidique et/ou dans la régulation de l'insulinosensibilité chez les sujets obèses, chez les sujets intolérants au glucose et dans le diabète de type 2. Les travaux récents et les liens entre l'insulinorésistance, le tissu adipeux, l'adiponectine et son activation par PPARγ sont présentés dans cet article.

Adiponectine , thiazolidinediones , récepteurs nucléaires PPARγ , insulinorésistance , diabète de type 2
RAPPEL SUR L'INSULINORÉSISTANCE

L'insulinorésistance se définit ainsi que l'indique la conférence de consensus de l'Association Américaine du Diabète (ADA) comme « une réponse biologique altérée à l'insuline exogène ou endogène », cette réponse biologique mesurée pouvant, en théorie, correspondre à des processus métaboliques ou mitogènes variés [1]. En fait, l'insulinorésistance comprend deux phénomènes distincts : une résistance des tissus périphériques au captage du glucose sous l'influence de l'insuline, et une résistance hépatique à la freination de la production hépatique de glucose sous l'influence de l'insuline [2]. Il faut toutefois bien différencier l'insulinorésistance (définition « biologique »), du syndrome d'insulinorésistance (ou syndrome métabolique), ensemble de facteurs de risque cardiovasculaire (regroupant résistance à l'insuline, hyperinsulinisme, intolérance au glucose, hypertriglycéridémie, hypertension artérielle et autres anomalies selon les définitions utilisées) [3] et correspondant à ce que G. Reaven avait dénommé « syndrome X » lors de sa description initiale en 1988 [4].

L'insulinorésistance est une composante majeure des désordres métaboliques qui touchent une fraction non négligeable de la population générale, variable selon l'âge et les populations ou groupes ethniques [5]. Elle est particulièrement présente chez les sujets obèses non-diabétiques, et elle est pratiquement toujours présente dans la forme commune du diabète de type 2 de l'obèse [4], [6].

Dans la mesure où le lieu principal d'utilisation du glucose insulino-dépendant est le muscle [7], l'insulinorésistance musculaire est d'un point de vue étiologique, particulièrement importante [8]. Il est d'autre part établi depuis longtemps que les syndromes d'insulinorésistance se caractérisent, la plupart du temps, par une élévation des concentrations circulantes des acides gras et des triglycérides [9][10][11][12]. Dès 1963, P.J. Randle avait montré qu'il existait une corrélation entre le métabolisme lipidique et l'insulinorésistance du métabolisme glucidique [13]. Deux mécanismes ont été depuis impliqués dans ces effets des acides gras entraînant une diminution de l'utilisation musculaire insulino-stimulée du glucose, d'une part des interactions (compétition) métaboliques (cycle de Randle), et d'autre part des interactions avec la signalisation insulinique intracellulaire ; en fait, les acides gras (ou leurs dérivés comme les diacylglycérols), pourraient générer des signaux interférant avec la signalisation insulinique et diminuant la translocation du transporteur GLUT-4 [14], [15]. Quel que soit le mécanisme, lorsque la concentration en acides gras augmente, l'utilisation musculaire du glucose stimulée par l'insuline diminue, de même que la synthèse musculaire du glycogène (forme de stockage du glucose) [12], [16]. On peut souligner que non seulement des concentrations circulantes élevées d'acides gras, mais également les triglycérides intramusculaires auraient un rôle important dans le phénomène d'insulinorésistance au niveau des muscles squelettiques [16]. Une étude chez des Indiens Pima a d'ailleurs montré une augmentation des triglycérides intramusculaires dans les syndromes d'insulinorésistance, avec une assez bonne corrélation négative entre les concentrations de triglycérides et l'utilisation du glucose stimulée par l'insuline dans le muscle [17].

INSULINORÉSISTANCE : QUEL RÔLE POUR LE TISSU ADIPEUX ?

Le tissu adipeux agit par l'intermédiaire de la lipolyse, pour mobiliser et libérer des acides gras dans la circulation en cas de besoins énergétiques. Comme nous l'avons vu, l'augmentation de la concentration circulante des acides gras peut diminuer la sensibilité musculaire (et également hépatique) à l'insuline.

Le développement des thiazolidinediones (« glitazones ») et les nombreux travaux et recherches qui en ont découlés, ont contribué à renforcer la notion que le tissu adipeux joue un rôle majeur dans l'insulinorésistance. Les différents travaux ont bien montré que les glitazones agissaient par l'intermédiaire des récepteurs PPARγ, facteurs de transcription essentiellement exprimés dans le tissu adipeux, pour ensuite moduler à distance la sensibilité périphérique à l'insuline. L'administration de glitazones se traduit par une réduction de l'insulinorésistance au niveau du tissu adipeux, mais également au niveau des muscles squelettiques et du foie [18][19][20](fig. 1).

QUEL RÔLE POUR PPARγ ?

Les caractéristiques de PPARγ

Le PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Ce sont des facteurs de transcription activés par la liaison d'un lingand spécifique, famille à laquelle appartiennent le récepteur aux glucocorticoïdes, le récepteur à l'hormone thyroïdienne, le récepteur à l'acide rétinoïque. Il existe plusieurs sous-types dont PPARγ auquel nous nous limiterons ici. PPARγ est un facteur de transcription impliqué dans la différenciation adipocytaire, mais également dans l'homéostasie glucidique. Le récepteur PPARγ existe sous 2 isoformes : PPARγ1 et PPARγ2, issus de l'épissage alternatif du même gène [21]. Chez les rongeurs, l'isoforme PPARγ 1 est exprimée dans le tissu adipeux, mais également dans d'autres organes, alors que PPARγ2 est exprimé quasi-exclusivement dans le tissu adipeux. C'est le contraire dans l'espèce humaine. PPARγ est donc un facteur de transcription qui se lie en hétérodimère avec un autre membre de cette famille, le récepteur à l'acide 9-cis-rétinoique ou RXR sur un élément de réponse de type AGGTCA-n-AGGTCA (deux répétitions d'un même motif séparées par un nucléotide ou « DR1 » pour « Direct Repeat 1 ») sur le promoteur de gènes spécifiques. Lorsque l'hétérodimère ainsi formé lie ses ligands (physiologiques ou synthétiques), un complexe protéique activateur est recruté et le gène est transcrit. Les ligands naturels spécifiques du complexe PPAR-RXR qui ont été décrits sont les acides gras polyinsaturés, mais avec une faible affinité, et la prostaglandine PGJ2, mais est peu présente dans le tissu adipeux. Il existe aussi des ligands artificiels de haute affinité, les différentes glitazones bien sûr, mais également des dérivés aryl-tyrosine [22].

Les effets de l'activation de PPARγ

L'activation de PPARγ produit un certain nombre d'effets au niveau de l'adipocyte où se situe son expression prédominante, en particulier

  • La diminution de la prolifération pré-adipocytaire et la stimulation de la différenciation adipocytaire conduisant à l'apparition de nouveaux adipocytes de petite taille, plus sensibles à l'action de l'insuline, ces 2 phénomènes ne pouvant se produire simultanément [7], [23], [24].
  • L'activation de PPARγ dans l'adipocyte induit ou stimule l'augmentation de l'expression de gènes impliqués à différentes étapes dans le métabolisme [25], [26] : dans le transport des lipides (augmentation des FABPs, protéines liant et transportant les acides gras, Fatty Acid Binding Proteins), le transport de glucose (augmentation de l'expression des transporteurs de glucose GLUT-4), l'activation des acides gras sous la forme d'acyl-CoA nécessaire pour leur entrée dans diverses voies métaboliques (par activation de l'acyl-CoA synthétase, enzyme obligatoire pour la métabolisation des acides gras dans le tissu adipeux), l'hydrolyse des triglycérides des lipoprotéines (par activation de la lipoprotéine lipase adipocytaire qui permet ainsi le captage des acides gras libérés par les adipocytes), l'estérification et donc le stockage de ces acides gras (en activant l'expression de la phosphoénolpyruvate carboxykinase [PEPCK] impliquée dans la production d'α-glycérophosphate).

En pratique, l'activation de PPARγ favorise le stockage des lipides dans le tissu adipeux, et donc contribue à diminuer les concentrations circulantes d'acides gras et leur utilisation musculaire, ce qui améliore la sensibilité à l'insuline, les muscles squelettiques captant alors davantage de glucose [27].

Les glitazones améliorent-elles la sensibilité à l'insuline en agissant sur le métabolisme de l'adipocyte ?

Le concept de tissu adipeux comme un tissu « passif » ayant pour seule fonction de stocker et de libérer des substrats énergétiques sous forme de lipides, a longtemps prévalu. Depuis quelques années, de nombreux travaux sur les mécanismes physiopathologiques de l'obésité (notamment l'insulinorésistance) ont permis au tissu adipeux d'acquérir le statut d'organe endocrine [28][29][30]. Ces travaux ont montré que l'adipocyte, avait des fonctions autocrine, paracrine et endocrine, régulant non seulement les métabolismes glucidique et lipidique, mais également de multiples fonctions telles que l'inflammation, la pression artérielle, la fibrinolyse et le comportement alimentaire. Il exprime donc un grand nombre de protéines et d'hormones qui peuvent contribuer à la pathogénie de l'insulinorésistance et du syndrome métabolique : le TNFα (Tumor Necrosis Factor Alpha), l'interleukine 6, l'angiotensinogène (précurseur de l'angiotensine II), l'inhibiteur de l'activateur du plasminogène (PAI-1), la leptine [31]. Il était donc tentant de supposer que les glitazones, activateurs du récepteur PPARγ, pouvaient moduler non seulement la différenciation adipocytaire et les gènes impliqués dans le métabolisme, mais également la production de ces protéines ou de ces hormones secrétées par l'adipocyte. Pour la majorité d'entre elles, rien n'a été clairement démontré à l'heure actuelle. Toutefois, une protéine secrétée par l'adipocyte, de découverte assez récente (1995), retient l'attention en se présentant comme un possible signal modulant la sensibilité à l'insuline et dépendant de l'activation de PPARγ.

L'ADIPONECTINE

Un peu d'historique !

L'adiponectine, a été découverte par plusieurs équipes à partir de 1995, en clonant chez des rongeurs des transcrits exclusivement exprimés dans le tissu adipeux. Elle a d'abord était connue sous diverses appellations (Arcp30, AdipoQ, apM1, GBP28) [32][33][34][35], avant d'être reconnue comme « adiponectine » depuis 1999. L'intérêt qu'elle génère tient au fait que secrétée par le tissu adipeux ou elle est retrouvée en grande quantité, de nombreuses données expérimentales indiquent qu'elle joue un rôle crucial dans les régulations métaboliques de l'organisme [23], [36].

L'adiponectine est une protéine de 247 acides aminés répartis en 4 domaines (dont un domaine globulaire et un domaine de type collagène), d'un poids de 30 kDa pour les analogues murins et de 28 kDa pour l'analogue humain. Elle a des homologies structurales avec TNFα, ce qui suggère un possible processus co-évolutionnel entre les cytokines de la famille du TNF et l'adiponectine. Elle est secrétée spécifiquement par l'adipocyte mature (il s'agit du transcrit le plus abondant dans l'adipocyte). Les concentrations circulantes chez l'homme sont très élevées, de l'ordre de 5 à 20 µg/ml. Elle circule sous des formes moléculaires très différentes et assez caractéristiques (fig. 2). On ne sait pas à l'heure actuelle si l'activité biologique de l'adiponectine est liée à la protéine entière, à un multimère, ou à un fragment clivé, qui pourrait être tout ou partie du fragment C terminal (gAcrp30, globular Acrp30) [36], [37].

Que sait-on des effets de l'adiponectine ?

Comme nous l'avons indiqué, l'intérêt pour l'adiponectine s'est développé à la suite de plusieurs constatations : sécrétion par les adipocytes et diminution de sa synthèse dans le tissu adipeux d'animaux ou de patients obèses. Ces observations préliminaires ont été renforcées récemment, par la constatation que chez la souris normale, l'injection de la forme gAcrp30 (ou famoxine) de l'adiponectine recombinante, réduisait l'élévation post-prandiale de la glycémie, et les concentrations circulantes d'acides gras libres et de triglycérides [38]. Ces 2 ou 3 dernières années ont vu la publication d'un nombre considérable d'études réalisées dans des populations et/ou des circonstances métaboliques très variées, avec des résultats globalement concordants
  • les concentrations circulantes d'adiponectine sont inversement corrélées à l'indice de masse corporelle (IMC). Globalement, plus il y a de tissu adipeux, moins il y a d'adiponectine circulante, et plus la sensibilité à l'insuline est faible [37], [39] Ceci a été confirmé dans une étude transversale récente chez 182 sujets (76 hommes, 106 femmes), d'âge moyen 52,5 ± 9,9 ans et d'IMC 26,4 ± 4,3 kg/m2, les différentes analyses de régression ont montré une corrélation positive des concentrations circulantes d'adiponectine avec l'âge, le sexe féminin et avec la sensibilité à l'insuline (calculée par le Minimal Model de Bergman) et négative avec l'IMC, les concentrations de triglycérides et les dépôts graisseux sous-cutané (tomographie scanner au niveau de l'ombilic) [40]. Ces résultats ne sont toutefois pas totalement confirmés par une seconde étude chez 148 femmes âgées de 18 à 81 ans avec une large variation d'IMC (de 17,2 à 44,3 kg/m2), où il n'est pas retrouvé de corrélation avec l'âge (même après la ménopause), mais qui retrouve cependant une corrélation négative entre les concentrations plasmatiques d'adiponectine et l'IMC, le pourcentage de tissu graisseux (qu'il soit viscéral ou sous-cutané abdominal) mesuré par absorptiométrie, l'insulinémie à jeun, et une corrélation positive avec l'utilisation du glucose (mesuré au cours d'un clamp euglycémique hyperinsulinique) [41] ;
  • les variations de concentrations de l'adiponectine ont été associées avec les variations de la sensibilité à l'insuline dans de très nombreuses études. Les concentrations circulantes d'adiponectine sont plus basses chez les diabétiques [33], [42]. Chez les Indiens Pima, les concentrations d'adiponectine sont un index prédictif fort du développement d'un diabète de type 2, et la baisse de la concentration plasmatique d'adiponectine précède l'apparition de l'insulinorésistance [43] et, dans une étude cas-contrôles, la survenue du diabète de type 2 [44]. Des concentrations élevées d'adiponectine seraient associées à un risque plus faible de survenue d'un diabète de type 2 selon les données récentes de la cohorte de l'étude prospective EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) [45]. Une mutation dans le gène de l'adiponectine (I164T) a été associée au diabète de type 2 et au syndrome métabolique (tous les porteurs de la mutation, même non diabétiques possédaient au moins un des critères de ce syndrome) dans une population de sujets japonais [46]. Une étude particulièrement intéressante a été réalisée chez des singes rhésus prédisposés au diabète de type 2, chez qui ont été évaluées les concentrations d'adiponectine et la sensibilité à l'insuline pendant la progression vers le diabète de type 2. Ces animaux ont reçu des repas enrichis en lipides et en sucres pendant plusieurs mois, entraînant une prise de poids, une diminution de l'utilisation du glucose, une augmentation des concentrations plasmatiques de leptine, et, dès que la concentration d'adiponectine a commencé à diminuer, une diminution de la sensibilité à l'insuline bien avant l'apparition de l'hyperglycémie [47]. D'autres études, ont montrées chez la souris, dans des modèles d'insulinorésistance (obésité induite par un repas riche en graisses) ou de diabète de type 2 (induit par la streptozotocine), que l'injection de la partie globulaire d'adiponectine recombinante, inverse le processus d'insulinorésistance, améliore la tolérance glucidique et/ou corrige l'hyperglycémie [38]. Ceci s'accompagne d'une forte stimulation de l'oxydation des acides gras dans les muscles squelettiques [38], et d'une potentialisation de l'effet inhibiteur de faibles concentrations d'insuline sur la production hépatique de glucose [48]. D'autres études dans un modèle de diabète lipoatrophique (souris dépourvue de tissu adipeux) ont montré des effets similaires (augmentation de la ß-oxydation des acides gras, diminution des triglycérides hépatiques et musculaires et des acides gras plasmatiques) [49] ;
  • enfin, signalons un effet anti-athérogène de l'adiponectine qui inhibe l'accumulation de cholestérol estérifié dans les cellules, ceci en réprimant la synthèse d'une enzyme (ACAT1), responsable de la formation d'ester de cholestérol dans les macrophages [50]. L'adiponectine, exercerait également une action anti-inflammatoire sur l'endothélium lésé en s'y accumulant et en empêchant la formation des cellules spumeuses et la prolifération des cellules musculaires lisses [51][52][53].

L'adiponectine, cible des glitazones ?

Chez la souris db/db génétiquement obèse et diabétique, tout comme chez la souris rendue obèse et diabétique par un régime riche en graisse et de faibles doses de streptozotocine, l'administration de rosiglitazone pendant 11 jours, produit une augmentation très importante (plus de 3 fois la valeur basale) et significative de la concentration en adiponectine circulante, ce qui n'est pas le cas de l'administration de metformine qui ne modifie pas cette concentration [54].

Chez l'homme, un traitement par la rosiglitazone pendant 14 jours chez des sujets volontaires sains, a produit une augmentation de 130 % (vs placebo) des concentrations plasmatiques d'adiponectine [54]. Une étude chez des sujets modérément obèses et intolérants au glucose, avec la troglitazone (200 ou 400 mg/j pendant 12 semaines), a montré une augmentation dose-dépendante des concentrations circulantes d'adiponectine [55]. Des constatations similaires ont été faites chez 30 patients diabétiques de type 2 ayant un IMC modérément augmenté (25,8 ± 2,9 kg/m2) traités pendant 6 mois par la rosiglitazone 4 mg/j vs placebo, avec un doublement de la concentration plasmatique d'adiponectine dans le groupe traité par la rosiglitazone [56]. De même, une étude de 12 semaines chez des sujets non-obèses non-diabétiques, obèses non-diabétiques, ou ayant un diabète de type 2, a montré une très forte augmentation, comparable pour ces 3 groupes, des concentrations circulantes d'adiponectine sous l'effet d'un traitement par troglitazone (600 mg/j), et une augmentation de l'utilisation du glucose (évaluée par la technique du clamp euglycémique hyperinsulinique) [57].

Très récemment, une étude réalisée chez des patients diabétiques de type 2 en échec d'une monothérapie par sulfonylurée (HbA1c > 8,5 %) a été publiée [58], ils ont été randomisés en 2 groupes, glibenclamide (20 mg/j) et troglitazone (titration jusque 600 mg/j) [n = 9] vs glibenclamide (20 mg/j) et metformine (2 550 mg/j) [n = 11]. Le contrôle glycémique obtenu après 3-4 mois de traitement était comparable, mais dans le groupe troglitazone, l'augmentation maximale du taux d'utilisation du glucose stimulé par l'insuline (évalué par un clamp euglycémique hyperinsulinique de 3 h) était de 44 % vs 20 % pour le groupe metformine (p < 0,05). La concentration plasmatique d'adiponectine était multipliée par 3 dans le groupe troglitazone (p < 0,005), avec une corrélation significative entre cette augmentation et l'amélioration de l'utilisation du glucose, alors qu'elle était inchangée dans le groupe metformine. Le contenu en adiponectine des adipocytes sous-cutanés au niveau de l'abdomen était augmenté chez les sujets traités par troglitazone (p < 0,05), tout comme la sécrétion et la libération d'adiponectine (p < 0,05 vs pré-traitement) par les adipocytes isolés après biopsie sous-cutanée chez ces sujets. Cette étude montre donc que l'augmentation dans les adipocytes du contenu en adiponectine (et sa sécrétion) est associée à une amélioration de l'action de l'insuline, indépendante du contrôle glycémique, et que la modulation des fonctions adipocytaires, incluant la régulation de la synthèse et de la sécrétion d'adiponectine, semble être un des mécanismes principaux par lesquels les glitazones influencent l'insulinosensibilité.

Des données d'une étude moléculaire très récente [59], montrent que lorsque les glitazones se lient au récepteur PPARγ, il y a une augmentation de la transcription du gène de l'adiponectine par activation du complexe PPAR-RXR (il existe un élément de réponse aux PPAR dans le promoteur du gène de l'adiponectine). L'activation du gène de l'adiponectine, se traduit par l'augmentation de l'expression de l'ARN messager de l'adiponectine, et l'augmentation de la synthèse et de la sécrétion de cette hormone [59].

Quelques données très récentes !
Les récepteurs de l'adiponectine

Très récemment, deux récepteurs de l'adiponectine ont été clonés : il s'agit pour l'un d'un récepteur musculaire (AdipoR1), abondamment exprimé dans le muscle et possédant une plus grande affinité pour la forme globulaire de l'adiponectine, et pour l'autre, d'un récepteur hépatique (AdipoR2), exprimé de façon prédominante dans le foie et possédant une plus grande affinité pour la forme complète de l'adiponectine. Ce sont tous deux des récepteurs à sept domaines transmembranaires, mais fonctionnellement distincts des récepteurs à protéines G [62]. Ces deux récepteurs pourraient être des médiateurs de l'augmentation de l'activité de l'AMPK (AMP-activated protein kinase) impliquée dans l'oxydation des acides gras et l'utilisation du glucose, et de PPARγ. L'existence de ces deux récepteurs pourrait donc expliquer les apparentes discordances et théories contradictoires qui suggéraient que le site d'action principal de l'adiponectine était soit le muscle squelettique [49], soit le foie [48].

Quelles sont les cibles cellulaires de l'adiponectine ?

Une des cibles cellulaires de l'adiponectine pourrait être l'enzyme AMPK qui est impliquée, en cas de baisse de la charge énergétique cellulaire, dans la restauration de l'homéostasie énergétique cellulaire. Cette kinase active le transport de glucose et augmente l'oxydation des acides gras en cas de chute de la charge énergétique cellulaire [61].

Il a été montré que l'injection d'un activateur pharmacologique de l'AMPK (AICAR) permettait d'améliorer la sensibilité musculaire à l'insuline de rats rendus insulinorésistants par un régime enrichi en graisses [62]. L'AMPK phosphoryle et inactive l'acétyl-CoA carboxylase 2 (ACC2), entraînant une diminution des concentrations de malonyl-CoA (un produit du métabolisme du glucose dans la voie de la lipogénèse). Le malonyl-CoA est un inhibiteur puissant de la carnitine-palmitoyl transférase 1 (CPT1) qui permet l'entrée des acides gras à longue chaîne dans la mitochondrie. La diminution de sa concentration sous l'action de l'AMPK va stimuler l'entrée des acides gras dans la mitochondrie et donc leur oxydation [revue in 62].

Au niveau du muscle, il a été montré que l'adiponectine stimule l'AMPK, ce qui va stimuler la phosphorylation et l'inhibition d'ACC2, conduisant à une réduction des concentrations de malonyl-CoA, et ainsi à l'oxydation des acides gras. Une activation de l'AMPK stimule également l'utilisation du glucose et la production de lactate dans les myocytes et dans les muscles in vivo et in vitro[63], [64].

CONCLUSION

L'adiponectine est une hormone adipocytaire qui améliore la sensibilité à l'insuline, musculaire et hépatique. Sa concentration varie en sens inverse de la résistance à l'insuline et des concentrations de triglycérides dans différents modèles animaux et chez l'homme. Elle circule sous des formes différentes dont l'importance fonctionnelle respective est encore mal définie. Elle agit par l'intermédiaire de récepteurs transmembranaires. Elle stimule l'oxydation des acides gras et l'utilisation du glucose. Ses sites d'action sont à la fois les muscles squelettiques et le foie, peut-être selon des mécanismes différents. L'expression de l'adiponectine est stimulée par les thiazolidinediones (glitazones) par l'intermédiaire de PPARγ. La protéine kinase dépendante de l'AMP (AMPK) est la cible principale de l'adiponectine, puisque c'est par l'intermédiaire de l'activation de l'AMPK qu'elle stimule l'oxydation des acides gras et l'utilisation du glucose. L'adiponectine est donc une hormone qui pourrait jouer un rôle métabolique très important chez les sujets obèses, chez les sujets intolérants au glucose et dans le diabète de type 2. Cette hormone pourrait donc constituer une cible thérapeutique intéressante, d'autant que son rôle potentiel sur certains des mécanismes vasculaires de l'athérosclérose reste à définir.

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Illustrations



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Figure 1. Insulinorésistance : rôle du tissu adipeux par l'intermédiaire de la libération d'acide gras dans la diminution de la sensibilité musculaire et hépatique à l'insuline. L'administration de thiazolidinediones, au contraire, améliore cette sensibilité musculaire et hépatique à l'insuline.


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Figure 2. Les différentes formes moléculaires circulantes de l'adiponectine (d'après [37]


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