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Annales d'Endocrinologie
Vol 66, N° 3  - juin 2005
pp. 207-215
Doi : AE-06-2005-66-3-0003-4266-101019-200502455
Intérêt de la génétique au décours d’un diagnostic d’hypocalcémie
Contribution of genetic testing after diagnosis of hypocalcemia
 

A. Lienhardt-Roussie
[1] Département de Pédiatrie, CHU Dupyutren, 87042 Limoges.

Tirés à part : A. Lienhardt-Roussie

[2] , à l’adresse ci-dessus. anne.lienhardt@chu-limoges.fr

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La calcémie est une valeur biologique finement régulée. Ces dernières années, de nombreuses études fondamentales ainsi que la mise en évidence d’anomalies moléculaires responsables de certaines maladies héréditaires du métabolisme phosphocalcique ont permis de mieux connaître l’ensemble des acteurs de cette régulation, de l’embryogénèse des glandes parathyroïdiennes à la valeur de calcémie dosée. La recherche ciblée de certaines de ces anomalies génétiques sera utile non seulement pour le clinicien mais surtout pour le patient, pour la démarche étiologique, le suivi évolutif et thérapeutique ainsi que pour un éventuel diagnostic anténatal. Les principales anomalies génétiques pouvant être étudiées sont les suivantes : gènes CaSR, GNAS, AIRE, VDR, ADN mitochondrial, délétion en 22q11.

Abstract

Serum calcium is a fine-tuned biological value. In recent years, fundamental research and study of molecular anomalies causing certain hereditary diseases of phosphocalcium metabolism have greatly contributed to our knowledge of the factors involved in this regulation, from the embryogenesis of the parathyroid glands to the assay value of serum calcium. Targeted research on these genetic anomalies would be useful not only for the clinician, but also for the patient, contributing to the etiological search, patient follow-up, and possibly to antenatal diagnosis. The main genetic anomalies identified to date are: CaSR, GNAS, AIRE, VDR, mitochondrial DNA, 22q11 deletion.


Mots clés : Hypocalcémie , hypoparathyroïdie , pseudohypoparathyroïdie , syndrome de Di Georges

Keywords: Hypocalcemia , hypoparathyroid gland , pseudoparathyroid gland , Di Georges syndrome


L’importance physiologique des ions calcium n’est plus à démontrer, tant au niveau intracellulaire (second messager important, co-facteur impliqué dans de nombreux systèmes enzymatiques, mobilité intracellulaire, contraction musculaire, sécrétions hormonales, différenciations cellulaires) qu’au niveau extracellulaire (minéralisation et rigidité du squelette, hémostase). Pour répondre de façon optimale aux besoins de l’organisme, les ions calcium doivent être en permanence disponibles et ce parfois rapidement : la calcémie est une valeur finement régulée (fig. 1). Ces dernières années, études fondamentales et décryptage moléculaire de certaines anomalies héréditaires du métabolisme phosphocalcique, ont amené des progrès considérables dans la connaissance de la physiologie du calcium et des différents acteurs intervenants dans les mécanismes de cette régulation : embryogenèse des glandes parathyroïdiennes – hormones calciotropes et leurs récepteurs, régulation de leur synthèse, transmission intracellulaire de leur signal hormonal — régulation du turn over des ions calcium aux niveaux intestinal, osseux et rénal — transmission intracellulaire du signal « calcium ». Ainsi un certain nombre de facteurs de transcription et de gènes intervenant sur l’ensemble de la chaîne allant de l’embryogenèse des glandes parathyroïdiennes à la calcémie sont désormais connus. Leur altération peut induire une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Les principales anomalies génétiques actuellement connues responsables d’hypocalcémie sont répertoriées dans le tableau I.

En dehors d’un intérêt purement « intellectuel », la recherche ciblée de certaines anomalies génétiques peut être utile, pour le clinicien et son patient : elle guide la prise en charge immédiate ou ultérieure, que ce soit sur le plan démarche étiologique puis thérapeutique ou évolutif insistant sur le suivi d’autres atteintes associées dans le cadre étiologique alors défini. Nous proposons quelques exemples de l’intérêt d’une recherche génétique dans le cadre diagnostique des hypocalcémies à tout âge.

Simplification de la démarche étiologique

Les critères diagnostiques biologiques d’une hypocalcémie sont clairs : calcémie totale inférieure à 2,10 mmol/l (80 mg/l) et surtout calcium ionisé inférieur à 1.16 mmol/l (46 mg/l), le calcium ionisé correspondant à la fraction libre active du calcium.

Toute hypocalcémie, qu’elle soit de découverte fortuite et alors souvent pauci symptomatique ou diagnostiquée au décours d’une symptomatologie plus bruyante (crampes musculaires, convulsions, troubles confusionnels, troubles du rythme cardiaque) requiert une exploration paraclinique précise pour permettre un diagnostic étiologique même si la démarche thérapeutique est souvent similaire.

Cette exploration peut se révéler être un véritable challenge, ce d’autant plus qu’une thérapeutique a pu déjà être mise en place [7].

Les dosages de base « classiques » (calcémie, calcium ionisé, albuminémie, magnésémie, créatininémie, phosphorémie, calciurie, phosphatases alcalines, PTH) sont indispensables pour une première orientation étiologique. Ils peuvent être complétés par une exploration plus complexe selon le cadre clinique observé et les premiers résultats biologiques (radiographies osseuses, bilan immunitaire, bilan pancréatique, autres dosages hormonaux, recherche d’une tubulopathie, test dynamique avec infusion de PTH, dosage d’AMPc urinaire, dosage de l’activité de la protéine Gsα…) (fig. 2).

Devant une hypocalcémie avec hypoparathyroïdie « isolée », l’étude en première intention de deux anomalies génétiques est recommandée et permet alors de simplifier le bilan paraclinique.

Étude du gène du récepteur sensible au calcium

Le récepteur sensible au calcium (CaSR) est un récepteur transmembranaire appartenant à la vaste famille des récepteurs couplés aux protéines G. Il joue un rôle fondamental dans la régulation de l’homéostasie calcique. Des mutations activatrices de son gène, hétérozygotes et homozygote, ont permis d’individualiser une étiologie particulière au sein des hypocalcémies : l’hypocalcémie autosomique dominante (HAD). Une telle mutation du CaSR, modifie la sensibilité de la cellule parathyroïdienne aux taux de calcium ionisé circulants : elle y devient plus sensible et des taux abaissés seront reconnus comme normaux n’entraînant pas une stimulation de la synthèse de PTH. Il faut donc demander l’étude du gène du CaSR devant une hypocalcémie associée à des taux de PTH bas et à la persistance d’une calciurie tous deux inappropriés à l’hypocalcémie [5], [28]. L’existence d’une transmission autosomique dominante de l’hypocalcémie renforcera cette hypothèse diagnostique. Cette pathologie peut être diagnostiquée à tout âge, se révéler par des manifestations cliniques variables, de l’absence de symptôme à la crise convulsive et, sur le plan biologique, par des taux de calcémies extrêmement variables [17], [18].

Recherche d’une microdélétion en 22q11

La délétion de la région 22q11 (longueur 3Mb) entraîne la perte simultanée d’un certain nombre de gènes définissant un syndrome des gènes contigus. Ce syndrome est connu sous divers noms mais regroupe la même pathologie : syndrome de DiGeorge, syndrome velocardiofacial ou CATCH22 (Cardiac abnormalities, Abnormal facies, Thymic aplasia, Cleft palate, and Hypocalcemia avec délétion de 22q). Il s’agit d’une anomalie du développement des tissus issus de la crête neurale faciale et des troisième et quatrième arcs branchiaux qui entraîne une dysmorphie faciale [fentes palpébrales étroites, hypertélorisme, petite bouche, fente labiale, micrognathie, philtrum court, oreilles mal ourlées], des anomalies de l’arc aortique, une aplasie des glandes parathyroïdes et du thymus. Dans cette région chromosomique, différentes parties codantes sont actuellement identifiées, leur absence ayant des retentissements différents (TBX1 : malformations cardiaques, rnex40, nex2.2 : Syndrome de DiGeorge, UDFL1 : développement de la crête neurale). L’hypocalcémie isolée peut être le seul élément pathologique [32], [33]. Adachi [1] retrouve à 10 reprises une délétion en 22q11 parmi 14 enfants et adolescents présentant une hypoparathyroïdie classée initialement comme idiopathique. Des petits signes associés comme une fente palatine dans l’enfance, des infections à répétition doivent faire évoquer ce diagnostic même chez l’adulte [35]. Le phénotype est donc variable. Des formes familiales de transmission dominante autosomique sont décrites même si les cas sont le plus souvent sporadiques [4], [12], [16].

Organisation du suivi précis et adapté du patient, voire de SA descendance

L’hypocalcémie ne peut être qu’un symptôme au sein d’un syndrome. La connaissance précise de ce dernier impliquera un suivi au long court adapté du patient. Dans ce but, l’identification d’une anomalie génétique, établissant sans conteste possible une étiologie facilitera la prise en charge immédiate et ultérieure, le tableau clinique initial pouvant s’enrichir d’autres atteintes qu’il faudra prévenir, détecter et suivre façon adaptée.

L’identification d’une telle anomalie précisera également le mode éventuel de transmission et permettra alors un suivi ciblé de la descendance du patient.

Délétion du 22q11

Lors de la mise en évidence d’une délétion en 22q11, un bilan malformatif et immunitaire (altération de la fonction des lymphocytes T CD4) doit être systématique [4], [32]. Les malformations cardiaques très fréquentes (80 %-85 %) sont souvent de diagnostic néonatal ou anténatal (tétralogie de Fallot, tronc artériel commun, coarctation de l’aorte, hypoplasie de l’artère pulmonaire). Les autres malformations décrites sont : anomalies uro-génitales (agénésie ou dysplasie rénale, rein multikystique, cryptorchidie), anomalies squelettiques (scoliose), anomalies oculaires (colobome, cataracte, microphalmie) [4], [12], [16]. D’autres atteintes peuvent apparaître au cours de la vie du patient : épilepsie, maladie cœliaque, maladie de Basedow, hypothyroïdie, arthrite d’origine immunologique... [6], [13].

Syndrome APECED

Le syndrome APECED (Autoimmune Poly Endocrinopathy Candidasis Ectodermal Dystrophy) est une pathologie autoimmune rare, de transmission autosomique récessive où l’hypoparathyroïdie est le symptôme le plus fréquent (80 %-95 % des cas). Ce syndrome est du à une mutation du gène de la protéine AIRE1. Cette protéine nucléaire est largement exprimée dans des tissus immunocompétents (thymus, rate) ; toutes ses fonctions ne sont pas encore connues mais elle aurait une activité transcriptionnelle en régulant la transcription des autoanticorps au niveau thymique [29], [31].

Pour affirmer le diagnostic deux des trois atteintes cliniques suivantes suffisent : candidose cutanéomuqueuse chronique apparue dès la petite enfance, hypoparathyroïdie dont le pic de fréquence se situe vers 10 ans puis insuffisance surrénale chronique d’apparition plus tardive vers 15 ans. Le tableau clinique peut se compléter au cours de la vie avec apparition de pathologie thyroïdienne (maladie de Basedow, thyroïdite auto immune), hépatite chronique active, alopécie, anémie auto immune, malabsorption, vitiligo, diabète insulinodépendant, hypogonadisme hypergonadotrope, hypophysite... [3], [29]. Toutes ces atteintes sont de type auto immun : de nombreux auto-anticorps sont décrits (anti P450scc, P450c17, P450c21, P4501A2, IA2, tyrosine kinase, GAD, L-AADC...) ; l’existence d’auto-anticorps anti-CaSR est encore discutée. Plus que le dosage régulier de ces auto-anticorps dont la chronologie d’apparition n’est pas déterminée, la recherche régulière des symptômes des stigmates de ces différentes atteintes est indispensable. Le suivi au long cours d’un patient présentant une mutation du gène AIRE nécessite une attention toute particulière même si tous ne présenteront pas obligatoirement l’ensemble des pathologies évoquées.

Pseudohypoparathyroïdie

L’action de la PTH sur ses tissus cibles (rein et os) est médiée par sa liaison à son récepteur transmembranaire, récepteur appartenant à la vaste famille des récepteurs couplés aux protéines G puis la transduction intracellulaire du signal est relayée par la production d’AMPc via le système des protéines G-adényl cyclase. La pseudohypoparathroïdie (PHP) est définie par l’existence d’une résistance à l’action de la PTH. En fait, il n’y a pas une PHP mais divers phénotypes de PHP constituant un groupe hétérogène : les différents critères morphologiques et/ou biologiques (phénotypes repris dans le tableau II) [25] les définissant sont plus ou moins faciles à déterminer, par exemple : la mise en évidence d’une ostéodystrophie, l’étude de l’activité de la protéine Gsα ou la réponse rénale en AMPc à la PTH. Typer une PHP relève parfois du défi et est pourtant indispensable.

Le ou plutôt les défauts moléculaires responsables de certains types de PHP sont désormais connus. Des mutations du gène de la protéine Gsα (gène GNAS) altèrent la transmission du signal PTH. Ce gène est complexe tant dans sa structure (multiples promoteurs générant différentes protéines) que dans ses diverses formes de méthylation. Il est soumis à empreinte mais ce de façon tissu spécifique : dans le tubule rénal proximal, les glandes thyroïde et hypophyse et l’ovaire, l’allèle maternel est principalement exprimé ; dans le foie, les deux allèles, maternel et paternel sont exprimés. L’exon 1A situé en aval du promoteur est le siège des différentes régions méthylées et donc probablement responsable de cette empreinte tissu-spécifique [30], [37].

La PHP de type Ia, forme la plus commune des PHP, est en outre caractérisée par une résistance hormonale multiple (TSH, LH, FSH, GHRH, GH) [10], [24] qu’il faudra manager. Elle est due à des mutations inhibitrices hétérozygotes de GNAS héritées de la mère [20]. Même si l’activité de Gsα est normale, l’étude moléculaire de GNAS est recommandée. Il est intéressant de noter qu’une mutation inhibitrice de GNAS héritée du père provoquera une ostéodystrophie isolée.

Dans la PHP de type Ib, la résistance hormonale à la PTH est essentiellement rénale. L’anomalie moléculaire touche également GNAS mais dans ce cas, l’étude des profils de méthylation de GNAS a permis de conclure que les PHP Ib héréditaires étaient liées à une délétion de l’exon 1A maternel tandis que pour les formes sporadiques les deux allèles ont une méthylation de type paternelle [21].

L’étude de GNAS doit donc être entreprise notamment pour ne pas méconnaître une PHP Ia et organiser la prise en charge des multiples résistances hormonales.

Pour mémoire, la PHP II n’est pas due à une atteinte de GNAS mais à un défaut plus en aval dans la transmission du signal (altération de l’action intracellulaire de l’AMPc).

Atteinte mitochondriale

La principale fonction de la mitochondrie est de fournir de l’énergie à la cellule. La majorité de ses protéines sont codées par l’ADN nucléaire mais environ 5 % le sont par le propre ADN de la mitochondrie (ADNmt) qui peut être muté. Lors de la division cellulaire, les mitochondries se répartissent au hasard, le génotype mitochondrial évoluant au cours de ces divisions, les cellules sont plus ou moins riches en ADNmt muté ou normal. En raison de l’importance physiologique des mitochondries, de la complexité de leur transmission, les mutations de l’ADNmt donnent des tableaux cliniques extrêment variés : une même atteinte génétique pouvant avoir des tableaux cliniques différents [8].

Le syndrome de Kearns-Syare est, dans 90 % des cas, secondaire à une large délétion de l’ADNmt de type hétéroplasmique. Il est classiquement diagnostiqué pendant l’enfance mais peut l’être plus tardivement dans l’adolescence ou chez le jeune adulte [15], [38]. Les manifestations cliniques sont variables : atteintes du système nerveux central (ataxie, retard mental) ou périphérique, signes oculaires (ptosis, rétinite, ophtalmoplégie, atrophie optique), myopathie, atteinte cardiaque (troubles de la conduction, cardiomyopathie), surdité de perception, troubles endocriniens (hypoparathyroïdie, diabète trop facile à équilibrer, hypogonadisme, hypomagnésémie), tubulopathie rénale. Les atteintes endocriniennes, notamment l’hypoparathyroïdie peuvent précéder les atteintes neurologiques [38].

Guider la thérapeutique du patient
Mutation activatrice du CaSR

Le CaSR est donc largement impliqué dans la régulation du métabolisme phoshocalcique, contrôlant synthèse de PTH et excrétion urinaire du calcium. Dans l’hypocalcémie autosomique dominante, toute thérapeutique, utilisant notamment les dérivés un hydroxylés de la Vitamine D augmentera la calcémie. Cette augmentation, même modérée, sera alors reconnue comme une augmentation importante voire dangereuse par l’organisme. Pour limiter cette dangerosité, l’excrétion urinaire du calcium sera accrue, entraînant une hypercalciruie pouvant à la longue être délétère et source de néphrocalcinose puis d’insuffisance rénale chronique voire terminale. Toute indication thérapeutique doit donc être finement discutée ce d’autant plus que de nombreux patients sont totalement asymptomatiques. Si traitement il y a, celui-ci doit être surveillé non pas sur les calcémies mais sur les calciuries [18].

Rachitisme par mutation du récepteur à la vitamine D

Le rachitisme vitamino-résistant se définit par l’existence d’une ostéomalacie ne répondant pas au traitement vitaminique D classique. Le diagnostic est généralement porté chez de jeunes enfants devant une symptomatologie bruyante : retard de croissance sévère, douleurs osseuses, hypotonie, hypoplasie dentaire, voire décès par surinfection pulmonaire en raison de la faible ampliation thoracique due au rachitisme. Sur le plan biologique, on retrouve l’association suivante : hypocalcémie, hypophosphorémie, des taux de PTH et de 25(OH)2D3 élevés permettant le diagnostic différentiel d’avec une anomalie de la 1αhydroxylase [36]. Des mutations du gène du récepteur de la vitamine D (VDR) sont retrouvées [23].

En faire rapidement le diagnostic est important pour permettre une thérapeutique adaptée mais qui sera lourde : maintien d’une calcémie correcte au prix de perfusions intraveineuses quotidiennes de calcium sur cathéter central [23].

Prise en charge des grossesses de femmes présentant certaines anomalies génétiques puis de leur nouveau-né

Durant la grossesse, si les régulations des métabolismes phosphocalciques de la mère et de l’unité fœtoplacentaire sont indépendants, la calcémie fœtale dépend plus du transfert transplacentaire des ions clacium que de la PTH fœtale. En raison de besoins métaboliques importants et d’une croissance staturale rapide, le fœtus a de gros besoins en ions calcium. Pour ce faire, la calcémie fœtale est maintenue supérieure à la calcémie maternelle grâce à un transport transplacentaire actif [19], [34]. Une anomalie de la calcémie maternelle peut donc retentir sur la calcémie fœtale voire sur celle du nouveau-né dans les premières heures de vie, la régulation fœtale s’étant adaptée à l’anomalie maternelle.

Si la mère est porteuse d’une hypocalcémie chronique par mutation activatrice du CaSR par exemple, son fœtus non atteint se développera dans une ambiance d’hypocalcémie à laquelle il répondra par une hypertrophie des glandes parathyroidiennes fœtales et une augmentation de la sécrétion de PTH responsable d’hypo minéralisation de son squelette. À la naissance, cet enfant aura des calcémies à la limite inférieure de la normale malgré des taux de PTH augmentés, un aspect osseux caractéristique d’hyperparathyroïdie. La sévérité de l’atteinte fœtale est corrélée à la profondeur de l’hypocalcémie maternelle. À la naissance, après une période d’hypercalcémie plus ou moins sévère, secondaire aux taux élevés de PTH, le nouveau-né aura une régulation qui se normalisera et les signes osseux d’hyperparathyroïdie s’amenderont rapidement. Un bon contôle des calcémies maternelles durant la grossesse est recommandée pour éviter une hyperparathyroïdie fœtale, tout en controlant l’excrétion urinaire calcique pour éviter la survenue de néphrocalcinose chez la patiente. L’utilisation de diurétiques de l’anse est alors possible [22], [27].

La même évolution clinique a été décrite il y a de nombreuses années chez des nouveaux-nés dont les mères présentaient une pseudohypoprathyroïdie avec décès de certains enfants car l’hypocalcémie maternelle était méconnue [11].

Il est donc nécessaire de connaître les anomalies maternelles pour optimiser la prise en charge médicale de son nouveau-né. D’un autre côté, lorsqu’un nouveau-né présente une anomalie du métabolisme phosphocalcique, une exploration chez sa mère est fortement recommandée.

Conseil génétique

L’étude anténatale de ces gène n’a que peu de place : en effet, la plupart des anomalies du métabolisme phosphocalcique sont aisément accessibles à une thérapeutique peu agressive sans retentissement majeur sur la vie du patient.

Deux situations justifient cependant de proposer un diagnostic anténatal car la vie des patients atteints de ces anomalies peut éventuellement faire discuter une interruption thérapeutique de grossesse.

  • La chondrodysplasie de Blomstrand, de transmission récessivie autosomique, secondaire à une mutation perte de fonction du récepteur de la PTH entraine une maturation osseuse rapide et est responsable de mort fœtale ou précoce dans la vie du nouveau-né d’où l’importance d’en effectuer le diagnostic. Cette situation ne se rencontre cependant pas en pratique endocrinologique quotidienne [14].
  • Le rachitisme vitamino-résistant par mutation du récepteur de la vitamine D (VDR) peut également justifer d’un diagnostic anténatal en raison de la lourdeur du traitement médical [23].

Conclusion

Ainsi, l’étude de certaines anomalies génétiques du métabolisme phosphocalcique présente un intérêt réel pour le patient. Il ne faut cependant jamais oublié qu’une étude génétique ne peut être « rentable » que si elle est parfaitement ciblée et donc suppose un examen clinique rigoureux ainsi qu’un minimum d’examens paracliniques.

Même si de nombreux autres génes sont connus, ils restent pour l’instant du domaine de la recherche médicale.

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