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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 139, n° 12S
pages B85-B86 (décembre 2012)
Doi : 10.1016/j.annder.2012.10.081
Résumés des communications orales

Effet antitumoral induit par l’association dichloroacétate+elesclomol chez des souris SCID atteintes de mélanome métastatique
 

C. Scalbert a, , J. Kluza b, C. Maire a, P. Guerreschi c, L. Mortier a, P. Marchetti b
a Dermatologie, CHRU, France 
b Équipe 4, unité Inserm U837, France 
c Chirurgie plastique, CHRU, Lille, France 

Auteur correspondant.

Mots clés : Mélanome métastatique, Métabolisme, Mitochondrie, Traitement


Introduction.– Le mélanome présente des altérations métaboliques caractérisées par une absorption accrue de glucose et une diminution de la respiration mitochondriale. Ces modifications métaboliques permettent d’obtenir des pistes très intéressantes de développement de nouvelles thérapies. En effet, ces modifications conduisent à un stress oxydant exacerbé. L’elesclomol, molécule antitumorale prooxydante augmente la production de ROS dans le mélanome permettant d’atteindre le seuil létal et d’induire la mort cellulaire. Cependant, l’activité cytotoxique de l’elesclomol est strictement corrélée à l’activité de la chaîne respiratoire mitochondriale. L’objectif était donc d’étudier et de stimuler la fonction respiratoire mitochondriale pour potentialiser l’effet antitumoral de l’elesclomol.

Patients et méthodes.– Nous avons travaillé sur des tumeurs issues de lignées tumorales de mélanome humain et des métastases cutanées invalidantes de malades. Nous les avons ensuite greffées sur des souris SCID. Nous avons mesuré la captation de glucose par la TEP puis la consommation d’oxygène des tumeurs ex vivo à l’aide d’un oxygraphe. Nous avons ensuite comparé le volume tumoral ainsi que l’index de prolifération chez les souris xénogreffées, après stimulation de la respiration mitochondriale, traitées par elesclomol seul ou l’association des deux.

Résultats.– Sur la TEP, les zones les plus glycolytiques consomment le moins d’oxygène. Ex vivo, les tumeurs consomment moins d’oxygène que le tissu péritumoral. Les lignées de mélanome métastatique surexpriment fortement un facteur de transcription HIF1⍺. L’inhibition de HIF-1⍺ provoque la diminution de la glycolyse et une augmentation significative de la respiration mitochondriale via la réduction de l’expression de la pyruvate déshydrogénase kinase 3 (PDK3). L’inhibition de la PDK3 par le dichloroacétate (DCA), inhibiteur pharmacologique, est suffisante pour augmenter la respiration mitochondriale. L’exposition ex vivo des métastases cutanées de patients au DCA entraîne une augmentation de la respiration du tissu cancéreux supérieure à celle du tissu sain péri tumoral. Le DCA en augmentant la respiration mitochondriale potentialise la production de ROS lors de l’ajout d’elesclomol. L’association DCA+elesclomol entraîne une diminution du volume tumoral et de l’index de prolifération chez la souris SCID bien supérieur à celui des deux molécules individuellement.

Conclusion.– La combinaison DCA+elesclomol augmente la production de ROS et l’effet antiprolifératif dans les mélanomes. Nous étudions actuellement des cellules de mélanomes résistants au vemurafenib qui présentent un stress oxydant plus important et seraient ainsi plus sensibles à l’association elesclomol+DCA.

Déclaration d’intérêts .– Aucun.


 Iconographie disponible sur CD et Internet.


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