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Annales d'Endocrinologie
Vol 68, N° 1  - février 2007
pp. 76-77
Doi : 10.1016/j.ando.2007.01.007
L'aromatase et ses pathologies
 

F. Albarel
Service d'endocrinologie, CHU de Marseille, France

Sous la Direction du Pr Bernard Conte-Devolx. D'après les présentations faites lors du 22e Congrès de la Société française d'endocrinologie, SFE 2005, Strasbourg, 9–12 octobre 2005

Si les fonctions du testicule, exocrines et endocrines, sont connues de tous depuis longtemps, une notion plus récente est le rôle paracrine et autocrine de l'estradiol dans ceux-ci, et ce, grâce à la transformation des androgènes testiculaires par l'aromatase locale.

Tout d'abord, lors de cet exposé, le côté génétique et physiologique de cette protéine a été abordé, puis les différents phénotypes rencontrés, que ce soit lors de mutation de l'aromatase elle-même ou bien des récepteurs aux estrogènes ; enfin, ce sont les différentes utilisations thérapeutiques des inhibiteurs de l'aromatase qui ont été discutées, chez la femme, que ce soit à visée oncologique ou gynécologique.

Dans un premier temps, S. Carreau a donc rappelé la présence ubiquitaire de l'aromatase et son expression dans des tissus extrêmement variables tels que l'os, les cellules adipeuses, et surtout dans les cellules sexuelles masculines, que ce soit les cellules de Leydig, et même les cellules de Sertoli (chez l'homme in vitro).

L'aromatase, glycoprotéine du réticulum endoplasmique de 55 kDa chez l'homme, composée d'un cytochrome P450 et d'une réductase ubiquiste, est codée par le gène Cyp19 situé sur le bras court du chromosome 15.

Chaque exon est associé à un promoteur, ce qui permet un recrutement spécifique du tissu concerné. Dans les testicules, c'est plus précisément le promoteur 2 qui est exprimé.

Un rôle majeur des estrogènes au sein du tissu testiculaire est reconnu, mais qu'en est-il au niveau des cellules germinales masculines ?

La présence de l'aromatase et des récepteurs aux estrogènes (ER alpha et béta), que ce soit au niveau des spermatozoïdes ou du tractus génital, rend probable leur implication tant dans la spermato- que dans la spermiogenèse.

Le spermatozoïde pourrait ainsi être considéré comme une « unité endocrine mobile », source et cible des estrogènes, dont dépendent sa motilité, sa capacitation et sa survie.

Ces connaissances ouvrent la porte à de nouvelles perspectives dans le suivi et la compréhension de certaines infertilités masculines où l'aromatase pourrait être un marqueur de la spermatogenèse, de la fécondance ou même du développement testiculaire fœtal.

Cependant, il ne faut pas perdre de vue que les androgènes jouent aussi un rôle non négligeable dans le tissu testiculaire et les cellules de Sertoli.

Dans un second temps, le Pr Cesare Carani de l'université de Modène nous a fait partager son expérience quant aux particularités phénotypiques d'hommes chez qui l'action périphérique des estrogènes ne pouvait s'exercer; que ce soit par mutation de l'aromatase, donc absence d'estradiol circulant ou mutation du récepteur ER alpha aux estrogènes, donc résistance périphérique à l'action de ceux-ci.

Ces patients présentent des pathologies des différents tissus cibles des estrogènes, pour la plupart réversibles rapidement sous traitement substitutif par estrogènes à haute dose, excepté, bien sûre, chez l'homme présentant une mutation de ER alpha.

Leur phénotype se caractérise donc par des atteintes osseuses typiques : retard de maturation osseuse avec croissance linéaire et défaut de fusion des épiphyses, genu valgum, ostéopénie voire ostéoporose; des perturbations métaboliques à type de dyslipidémie (augmentation des TG, diminution du cholestérol HDL), insulinorésistance, hyperglycémie, obésité androïde ou stéatose hépatique avec leurs conséquences cardiovasculaires connues.

De plus, on retrouve chez ces hommes une réduction des capacités de reproduction avec une immaturité des cellules germinales, voire une inexistence, associée à une diminution des tubes séminifères, non réversible sous traitement par estrogènes ; mais on peut s'interroger sur la pertinence des doses d'estrogènes utilisées au vu des concentrations testiculaires extrêmement faibles retrouvées habituellement.

L'estradiol possède donc chez l'homme un rôle majeur dans des tissus très différents.

Finalement, le côté thérapeutique des inhibiteurs de l'aromatase a été abordé, et ce, dans deux domaines totalement différents.

Tout d'abord, le Pr Maudelonde a détaillé l'intérêt de ces nouvelles molécules d'un point de vue oncogénique dans le cancer du sein, en développant le rôle de l'aromatase dans cette pathologie. En effet, dans la cancérogenèse du sein, on se penche actuellement sur une hyperexpression précoce de l'aromatase. Elle serait l'un des premiers facteurs altérés du fait d'une stimulation locale de l'expression de Cyp19 par les phénomènes inflammatoires, conduisant à l'aggravation de la prolifération cellulaire via l'hyperestrogénie.

Différents types d'inhibiteurs de l'aromatase sont actuellement utilisés, stéroïdiens ou non stéroïdiens, avec une action spécifique et puissante sur Cyp19 et peu d'effets secondaires constatés.

Depuis 1998, ces molécules sont passées d'un traitement de première intention en phase tumorale métastatique à un traitement indiqué en phase adjuvante en première intention, avec une amélioration de la survie et de la tolérance par rapport aux molécules de référence (progestérone ou tamoxifène). L'utilisation en tant que néoadjuvant ou même en tant que traitement préventif est en cours d'étude. Cependant, une surveillance cardiovasculaire et osseuse s'impose.

On note également une efficacité plus ciblée des inhibiteurs de l'aromatase sur les tumeurs possédant des récepteurs aux estrogènes (ER +) et sans récepteurs à la progestérone, ainsi que sur celles où l'expression intratumorale de l'aromatase est importante.

Ensuite, c'est le Dr de Ziegler qui a développé le côté plus gynécologique, avec l'utilisation de ces molécules, pour l'instant uniquement dans le cadre de protocoles, dans l'induction de l'ovulation, le traitement de l'endométriose ou l'IMG.

Ce traitement dans l'induction de l'ovulation a comme avantage sur le citrate de clomiphène habituellement utilisé, d'augmenter les gonadotrophines via une réduction des estrogènes endogènes, et ce, sans altération à moyen terme de la qualité de la glaire cervicale ni de l'endomètre, améliorant ainsi les chances de succès de l'induction.

De plus, dans les infertilités inexpliquées avec ovulation, une association FSH + Inhibiteurs de l'aromatase obtient un taux de grossesse comparable à un traitement par FSH seul, plus coûteux du fait d'une prise plus prolongée, et supérieur à l'association FSH + Citrate de clomifène.

L'effet tératogène de la molécule (qui existe également pour le citrate de clomifène) amène à utiliser des inhibiteurs de l'aromatase à demi-vie courte, en prise unique, afin d'assurer une élimination complète du produit lors de l'ovulation.





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