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Annales d'Endocrinologie
Vol 68, N° 1  - février 2007
pp. 81-82
Doi : 10.1016/j.ando.2007.01.013
Insulinorésistance et transport du glucose
 

M. François
Service d'endocrinologie, CHU de Reims, France

Sous la Direction du Pr Brigitte Delemer. D'après les présentations faites lors du Congrès de l'ALFEDIAM 2006, Paris, 7–11 mars 2006

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Introduction

Les glucides constituent l'un des principaux substrats énergétiques de l'organisme. Pour préserver cette source d'énergie, l'organisme doit maintenir la glycémie quasiment constante alors que l'apport glucidique est très variable au cours du nycthémère.

Deux situations métaboliques doivent être distinguées : le jeûne et la période post-prandiale.

Dans les conditions normales : au cours du jeûne, seul le foie est capable de produire du glucose et de maintenir la glycémie dans une zone de concentration étroite grâce à l'activation de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse. En période post-prandiale, l'insuline sécrétée permet la captation du glucose par les tissus périphériques et une inhibition partielle de la production hépatique de glucose.

Dans les états d'insulinorésistance, le déficit en insuline et la résistance musculaire à l'hormone, empêchent l'utilisation du glucose.

Les études portant sur les mécanismes de signalisation intracellulaire de l'insuline tendent à trouver des molécules cibles pour les thérapeutiques de demain.

Translocation des transporteurs de glucose induite par l'insuline

Pour le muscle et le tissu adipeux, l'entrée du glucose est étroitement corrélée à l'insuline. Ces cellules possèdent des transporteurs spécifiques : les GLUT4. Au lieu d'être insérés dans la membrane plasmique, les GLUT4 sont majoritairement présents sur la membrane de vésicules intracellulaires, et c'est l'insuline qui va permettre spécifiquement aux vésicules contenant les GLUT4 d'être intégrées dans la membrane : c'est le phénomène de translocation ( Fig. 1).

La voie de signalisation, à partir du récepteur de l'insuline va emprunter des substrats spécifiques du récepteur : l'insuline se lie à son récepteur qui devient actif en s'autophosphorylant et phosphoryle ensuite plusieurs protéines cytosoliques sur des sites tyrosines, en particulier les IRS (insulin receptor substrate). Parmi les protéines à domaines SH2 capables de se lier aux IRS phosphorylés, la PIK3 (phosphatidylinositol-3-kinase) joue un rôle central dans la transduction du signal insulinique : elle catalyse la phosphorylation des lipides sur la position D-3 de leur cycle inositol pour produire des 3′-phospho-inositides (PI-3,4P2 et PI-3,4,5P3). La protéine kinase B poursuit cette chaîne de signalisation : activée par la liaison des phospho-inositides et la phosphorylation par la PDK-1, elle agit sur son substrat appelé AS160, qui permet la translocation des récepteurs GLUT4 vers la membrane cellulaire :

Dans le diabète, il existe une diminution du transport intracellulaire du glucose, une diminution de la phosphorylation du récepteur de l'insuline, de IRS, de la PI3K et de AS 160.

Dans le muscle, la quantité de GLUT4 membranaire reste inchangée alors qu'elle est diminuée dans l'adipocyte.

La protéine AS160 a une activité GAP (GTPase activating protein) sur les petites protéines G Rab4 : ces dernières participent à la translocation du GLUT4 lorsqu'elles sont liées au GTP. La phosphorylation de AS160 inhibe son activité GAP et favorise donc la forme active de Rab4 liée au GTP.

Rabip4, un effecteur de Rab4, joue un rôle important dans le transport du glucose : son expression induit une augmentation du transport du glucose de 25 à 35 % en présence d'insuline.

Ainsi, les mécanismes de translocation des récepteurs GLUT4 sont complexes, et on connaît mal les altérations responsables du diabète chez l'homme.

Pouvoir induire cette translocation, permettrait de diminuer la glycémie.

Altérations de la signalisation insulinique dans le diabète et l'insulinorésistance

La phosphorylation d'IRS sur des résidus de tyrosine et sa liaison à la phosphatidylinositol 3-kinase sont nécessaires à la stimulation du transport du glucose par l'insuline. Des modifications du niveau de la phosphorylation d'IRS sur des résidus de sérine sont un des mécanismes pouvant conduire à une diminution de sa phosphorylation sur des résidus de tyrosine et ainsi à une diminution du transport du glucose.

La sérine phosphorylation d'IRS joue donc un rôle important dans la régulation négative du signal insulinique.

Des facteurs diabétogènes comme les acides gras libres, le TNF alpha et l'hyperinsulinémie augmentent cette sérine phosphorylation.

Ces résultats suggèrent qu'une augmentation de la sérine phosphorylation d'IRS puisse être une caractéristique des états d'insulinorésistance et une altération très précoce chez les sujets insulinorésistants.

La molécule d'IRS contient de nombreux résidus de sérines qui peuvent être phosphorylés :

Quelles sont les kinases impliquées ?

La principale kinase responsable de la phosphorylation des sérines est la protéine ERK-1. Son rôle dans le développement du tissu adipeux a été étudié en analysant les souris génétiquement modifiées par l'invalidation du gène codant cette protéine (des souris dites ERK-1 -/-). Les animaux ERK -/-même nourris avec un régime riche en graisses, sont à la fois résistants au développement de l'obésité et protégées de l'insulinorésistance. Par ailleurs, leur activité métabolique est supérieure aux souris du groupe témoin.

Rôle pour le transport du glucose dans l'adipocyte

Depuis quatre ans, était soupçonnée l'existence d'un facteur diffusible sécrété par le tissu adipeux et participant à l'insulinorésistance du muscle squelettique et du foie : ce facteur diffusible pourrait être la protéine RBP4 : les souris délétées pour RBP4 ont une sensibilité à l'insuline accrue par rapport aux souris témoins.

L'insulinorésistance du tissu adipeux provoquerait la sécrétion de RBP4 afin d'induire une insulinorésistance musculaire et hépatique et restreindre ainsi la captation du glucose dans ces deux tissus, le but étant de rediriger les flux de glucose vers le tissu adipeux.

Le tissu adipeux régule donc l'insulinorésistance dans d'autres tissus.

Perspectives thérapeutiques

Les connaissances grandissantes des moyens de signalisation intracellulaire de l'insuline et des facteurs régulant l'insulinorésistance que l'on vient de voir offrent des ouvertures thérapeutiques.

Un point important est que le transport du glucose est fortement altéré dans le diabète en réponse à l'insuline mais pas en réponse à l'exercice physique qui stimule le transport du glucose indépendamment de l'insuline. Cela est aussi une voie intéressante de recherche.





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