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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 35, n° 10
pages 826-837 (décembre 2012)
Doi : 10.1016/j.jfo.2012.06.016
Received : 18 Mars 2012 ;  accepted : 25 June 2012
Œil et maladie de Behçet
The eye and Behçet’s disease
 

M. Khairallah a, , S. Ben Yahia a, R. Kahloun a, I. Khairallah-Ksiaa a, R. Messaoud b
a Service d’ophtalmologie, hôpital universitaire Fattouma Bourguiba, faculté de médecine, université de Monastir, Monastir, Tunisie 
b Service d’ophtalmologie, hôpital universitaire Tahar Sfar de Mahdia, faculté de médecine, université de Monastir, Tunisie 

Auteur correspondant.
Résumé

La maladie de Behçet est une affection inflammatoire systémique, dont le substratum histopathologique est une vasculite occlusive. Cette affection est plus fréquente dans les pays du bassin méditerranéen, au Moyen et en Extrême Orient. Elle est caractérisée par des ulcérations orales et génitales, une atteinte inflammatoire oculaire, des lésions cutanées, une atteinte vasculaire ainsi que de nombreuses atteintes viscérales pouvant mettre en jeux le pronostic vital. La pathogénie de la maladie de Behçet est encore mal connue, même si des facteurs infectieux, génétiques (polymorphisme du gène HLA-B*51 ), environnementaux et immunologiques sont évoqués. L’uvéite est la manifestation oculaire de loin la plus fréquente. Elle constitue un critère diagnostique important, et conditionne le pronostic visuel. La prise en charge du patient dans la globalité de ses atteintes oculaires et extra-oculaires requiert une étroite collaboration entre l’ophtalmologiste et l’interniste. Le traitement de l’uvéite associée à la maladie de Behçet est actuellement mieux codifié depuis les recommandations de l’EULAR. Il est basé sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs dont l’utilisation précoce et plus rationnelle a largement contribué à l’amélioration du pronostic visuel. L’avènement des agents biologiques constitue une avancée significative dans le traitement des formes sévères et réfractaires aux thérapeutiques conventionnelles. Grâce à une meilleure connaissance des phénomènes d’auto-immunité et des cytokines responsables des dommages tissulaires au cours de la maladie Behçet et des uvéites en général, de nouvelles approches thérapeutiques plus spécifiques et plus efficaces verront bientôt le jour.

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Summary

Behçet’s disease (BD) is a systemic inflammatory disorder for which the underlying histopathology is an occlusive vasculitis. This disease is more common in the Mediterranean region, the middle east and the far east. It is characterized by oral and genital ulcerations, ocular inflammatory involvement, skin lesions, vascular involvement and numerous systemic manifestations that may affect mortality. The pathogenesis of the disease still remains poorly characterized, although infectious, genetic (HLA-B51 antigen polymorphism), and environmental factors have been implicated. Uveitis is by far the most common ocular manifestation of BD. It is an important diagnostic criterion and may be associated with severe visual loss. Management of both the patient’s ocular and extra-ocular involvement requires close collaboration between the ophthalmologist and internist. Treatment of Behçet’s uveitis has been better defined by the EULAR recommendations. It relies on azathioprine and systemic corticosteroids, the timely and more controlled institution of which has largely contributed to the improved visual prognosis. If the patient has severe eye disease, it is recommended that either cyclosporine A or infliximab be used in combination with azathioprine and corticosteroids; alternatively IFN⍺ with or without corticosteroids may be used instead. The introduction of biological agents into the therapeutic armamentarium represents a significant advance in the treatment of severe refractory forms of the disease, compared to conventional treatment. A better understanding of the process of auto-immunity and the role of cytokines responsible for tissue damage in Behçet’s disease and uveitides in general will allow new, more specific and effective therapeutic approaches to emerge in the near future.

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Mots clés : Maladie de Behçet, Uvéite, Vasculite rétinienne, Cécité, Corticothérapie, Immunosuppresseurs, Interféron, Anti-TNF alpha

Keywords : Behçet’s disease, Uveitis, Retinal vasculitis, Blindness, Corticosteroids, Immunosuppressive therapy, Interferon, Anti-TNF alpha


Introduction

La maladie de Behçet est une affection inflammatoire systémique, de pathogénie inconnue, particulièrement prévalente dans les pays du bassin méditerranéen, au Moyen et en Extrême Orient [1]. Elle est caractérisée par des ulcérations orales et génitales, une atteinte inflammatoire oculaire, des lésions cutanées, une atteinte vasculaire ainsi que de nombreuses atteintes viscérales [2]. L’uvéite est la manifestation oculaire de loin la plus fréquente et la plus typique. Il s’agit d’une panuvéite associée à une vasculite rétinienne qui évolue par poussées itératives qui mettent en jeu le pronostic visuel, pouvant aboutir à la cécité [3]. Le traitement de l’uvéite associée à la maladie de Behçet est basé sur la corticothérapie et les immunosuppresseurs. L’avènement de nouveaux immunomodulateurs constitue une avancée significative dans le traitement des formes réfractaires ou sévères.

Généralités
Épidémiologie

La prévalence la plus élevée de la maladie de Behçet a été rapportée en Turquie (jusqu’à 420 cas pour 100000 habitants). À l’inverse, la maladie de Behçet est moins fréquente en Europe et aux États-Unis (0,1 à 7,5 pour 100000 habitants). L’incidence de la maladie n’est pas bien connue. Elle serait de l’ordre de 0,9 nouveaux cas par 100000 habitants au Japon et de 0,57 nouveaux cas par 100000 habitants en Iran [4, 5]. L’âge de début de la maladie se situe le plus souvent entre 25 et 30ans. Un début précoce dans l’enfance ou tardif après 60ans a été rapporté [2]. La maladie de Behçet est classiquement plus fréquente et plus grave chez l’homme que chez la femme [2]. Des études plus récentes rapportent une atteinte de plus en plus fréquente du sexe féminin [1, 3].

La fréquence de l’atteinte oculaire est variable selon les études, oscillant entre 40 et 70 % [6, 7]. La maladie de Behçet est la plus importante cause d’uvéite en Turquie, avec un taux de 30 %. La fréquence de la maladie de Behçet comme cause d’uvéite dans d’autres régions du monde se présente comme suit : 20 % au Japon, 18 % à Taiwan, 15 % en Israël, 12 % en Tunisie, 6,5 % en Arabie Saoudite, 4 % en Australie, 3 % en Chine, 0,5–7 % en Europe, et 0,1–4 % aux États-Unis [8, 9].

Pathogénie

L’étiologie de la maladie de Behçet reste inconnue à ce jour. L’hypothèse la plus retenue est celle d’une réponse inflammatoire importante induite par un agent infectieux chez un hôte génétiquement prédisposé. La susceptibilité à la maladie a été fortement associée à un polymorphisme du gène HLA-B et plus particulièrement le HLA-B*51 [10, 11]. D’autres gènes conférant une prédisposition génétique à la maladie de Behçet ont été étudiés : MHC-Class-I-Chain related A (MICA) et MHC-Class-I-Chain related B (MICB) situés sur le chromosome 6 [10, 12].

Des facteurs environnementaux en rapport avec une infection virale ou bactérienne ont été rapportés chez les patients ayant une maladie de Behçet [11]. Les protéines de choc thermique (Heat Shok Protein-65 [HSP-65]) étaient isolées chez ces patients [11].

Plusieurs anomalies des cellules du système immunitaire interviennent dans l’immunopathologie de la maladie de Behçet avec une réponse lymphocytaire de type Th1 majoritaire. D’autres anomalies ont été rapportées telle qu’une diminution du rapport CD4+/CD8+ [10, 13], une augmentation des complexes immuns circulants [13, 14], une augmentation du chimiotactisme et de l’activité de phagocytose des polynucléaires neutrophiles avec une production accrue de superoxyde [14], une altération des cellules endothéliales avec présence d’anticorps spécifiques [14]. Des déficits en protéines C, S et en facteur V Leiden [15] ont été également mis en évidence ainsi que la présence d’anticorps anticardiolipines [16].

La lésion histopathologique de base de la maladie de Behçet est une vasculite occlusive non granulomateuse [17]. L’atteinte des gros vaisseaux est caractérisée par la présence d’un infiltrat inflammatoire dense, fait surtout de lymphocytes T CD4+, intéressant toutes les tuniques pariétales des veines et des artères. Ce type d’atteinte a également été rapporté dans des études anatomopathologiques d’ulcères conjonctivaux dans le cadre de la maladie de Behçet [18].

Manifestations extra-oculaires

La maladie de Behçet est caractérisée par une vasculite occlusive pouvant intéresser plusieurs organes. L’aphtose bipolaire (buccale et génitale), l’atteinte oculaire et les manifestations cutanées et ostéoarticulaires sont de loin les plus fréquentes (Tableau 1).

Manifestations oculaires de la maladie de Behçet
L’uvéite

L’uvéite survient dans 60 à 80 % des cas, en moyenne quatre ans après le début des manifestations systémiques de la maladie, notamment l’aphtose buccale [1, 3]. Elle peut toutefois être inaugurale, restant isolée pendant quelques années (10 à 20 %) [2, 3]. Bien qu’étant rarement la première manifestation, l’uvéite est fréquemment l’atteinte conduisant au diagnostic de la maladie de Behçet [10, 19, 20].

L’inflammation intraoculaire associée à la maladie de Behçet est récurrente avec des poussées imprévisibles. Elle se présente typiquement sous la forme d’une panuvéite non granulomateuse bilatérale, symétrique ou asymétrique, associée à une vasculite rétinienne. Une minorité de patients, particulièrement des femmes, se présentent avec une uvéite antérieure isolée. Chez certains patients, l’atteinte initiale peut être unilatérale, se bilatéralisant au bout de quelques années dans la plupart de ces cas. L’uvéite est plus sévère chez l’homme que chez la femme [8, 10, 21].

L’évaluation de l’uvéite associée à la maladie de Behçet repose avant tout sur l’examen clinique. Les examens complémentaires les plus importants incluent l’angiographie à la fluorescéine, la tomographie en cohérence optique (OCT) et la photométrie automatisée du tyndall.

Atteinte du segment antérieur

L’uvéite antérieure isolée est rare, survenant dans environ 10 % des cas [19, 21]. Elle est toujours non granulomateuse, et peut être uni ou bilatérale. L’examen à la lampe à fente révèle un cercle périkératique, un tyndall inflammatoire cellulaire et protéique de l’humeur aqueuse et des précipités rétrocornéens très fins, poussiéreux. La photométrie automatisée du tyndall (Laser flare-cell photometry) est une méthode objective et non invasive qui permet une mesure précise et reproductible de l’inflammation de la chambre antérieure, notamment le tyndall protéique. Les valeurs sont corrélées non seulement avec l’intensité de l’inflammation de la chambre antérieure mais également avec l’inflammation du segment postérieur [8, 22].

L’aspect classique d’uvéite antérieure à hypopion est retrouvé dans 12 à 30 % des cas de Behçet oculaire [23, 24] (Figure 1). L’hypopion peut être « chaud » (œil rouge) ou « froid » (œil blanc), et il est mobile avec la position de la tête. L’hypopion est parfois très discret, détectable seulement en gonioscopie. La présence d’un hypopion est fréquemment associée à une atteinte inflammatoire sévère du segment postérieur. La fugacité est une des caractéristiques de l’hypopion, qui disparaît sous traitement ou même spontanément en quelques jours. La survenue d’une réaction fibrineuse intense est rare [8].



Figure 1


Figure 1. 

Uvéite à hypopion « froid » (absence de rougeur).

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L’uvéite antérieure cède en général en deux à trois semaines, même en l’absence de traitement. Une des caractéristiques de cette uvéite est qu’elle peut récidiver de façon très brutale et rapide [19]. Au cours de l’évolution et après plusieurs poussées, peuvent survenir des synéchies postérieures, des synéchies antérieures périphériques et une atrophie irienne. Un glaucome par séclusion pupillaire avec iris tomate ou par synéchies antérieures périphériques peut compliquer l’évolution de cette uvéite [21].

Atteinte du segment postérieur

L’atteinte du segment postérieur est la plus fréquente et la plus grave pouvant conduire à la cécité [10]. Une hyalite d’intensité variable est fréquente, retrouvée dans 85 à 90 % des cas [21, 25]. C’est un signe important à rechercher devant toute uvéite antérieure aiguë avec ou sans hypopion qui permet de différencier l’uvéite de la maladie de Behçet de celle associée à l’antigène HLA-B27. La hyalite au cours de la maladie de Behçet est habituellement diffuse, avec infiltration cellulaire et protéique de l’ensemble du vitré. Des précipités vitréens peuvent apparaître à la surface de la rétine périphérique inférieure à peu près une semaine après l’installation de la poussée inflammatoire. Ces précipités sont observés chez 30 % des patients et tendent à s’accumuler le long de la limite postérieure de la base du vitré, donnant l’aspect d’un collier de perles, mais ils peuvent également être disséminés à la surface de la rétine périphérique inférieure [8] (Figure 2). Ils disparaissent complètement en quelques semaines. Ces précipités vitréens, à différencier des œufs de fourmis, sont considérés par certains auteurs comme un signe spécifique de la maladie de Behçet [8, 24].



Figure 2


Figure 2. 

Exsudats vitréens prérétiniens disséminés en périphérie inférieure.

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La vasculite rétinienne occlusive et œdémateuse est retrouvée chez plus de 90 % des patients, conditionnant dans une large mesure le pronostic fonctionnel visuel. Elle peut toucher les vaisseaux de tous calibres et plus particulièrement les veines [19, 21, 23].

Le diagnostic de la vasculite rétinienne repose avant tout sur l’examen du fond d’œil, mais l’angiographie à la fluorescéine est un complément indispensable à l’examen clinique pour un diagnostic précis et détaillé, la détection de certaines complications et la surveillance des patients sous traitement.

Elle est habituellement bien visible au fond d’œil sous forme de manchons blancs duveteux ou secs segmentaires ou plus fréquemment diffus entourant des vaisseaux de calibre irrégulier. Une périphlébite hémorragique peut être observée en cas d’atteinte vasculaire plus sévère. Les hémorragies peuvent également survenir dans le cadre d’une périphlébite rétinienne occlusive (Figure 3). L’occlusion de veinules rétiniennes périphériques est plus fréquente que l’occlusion de branches veineuses rétiniennes majeures ou celle de la veine centrale de la rétine. Un engainement ou une occlusion artériolaire sont moins fréquemment observés [8]. Des vaisseaux déshabités blancs et une atrophie optique sont observés au stade ultime de la maladie et témoignent de poussées antérieures itératives [8, 10, 21].



Figure 3


Figure 3. 

Photographie du fond d’œil montrant une périphlébite compliquée d’occlusion de branche veineuse rétinienne temporale supérieure.

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À l’angiographie fluorescéinique, la vasculite rétinienne se traduit par un élargissement apparent du calibre vasculaire associé à une rétention du colorant au niveau de la paroi vasculaire et à une diffusion du colorant aux temps tardifs (Figure 4). Ces modifications peuvent être focales, multifocales ou diffuses, intéressant les vaisseaux de grand et petit calibre, notamment les veines et les capillaires de la papille optique et de la rétine postérieure et/ou périphérique. L’angiographie à la fluorescéine est un examen clé pour l’évaluation des atteintes maculaire et papillaire, des complications vasculaires rétiniennes occlusives et de la néovascularisation.



Figure 4


Figure 4. 

A. Angiographie à la fluorescéine (temps tardif) montrant une vasculite rétinienne avec un œdème maculaire cystoïde et une hyperfluorescence papillaire. B. Tomographie en cohérence optique montrant un œdème maculaire cystoïde.

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Des foyers de rétinite sont retrouvés dans plus de 50 % des cas [24]. Il peut s’agir d’infiltrats rétiniens superficiels, variables en nombre, siège et taille, avec ou sans traduction agiographique. Ces infiltrats rétiniens apparaissent au cours d’une poussée aiguë d’uvéite postérieure et disparaissent en général rapidement en quelques jours, même en l’absence de traitement, sans laisser de cicatrices (Figure 5). Ils font partie des signes cliniques considérés comme très évocateurs de la maladie de Behçet [8].



Figure 5


Figure 5. 

A. Photographie du fond d’œil montrant la présence d’un infiltrat rétinien superficiel au niveau de l’arcade temporale inférieure associée à des hémorragies rétiniennes. B. Angiographie à la fluorescéine (temps tardif) montrant une imprégnation de l’infiltrat rétinien associée à des diffusions vasculaires rétiniennes et une hyperfluorescence papillaire. C. Photographie du fond d’œil prise cinq jours plus tard montrant la disparition quasi-totale de l’infiltrat rétinien.

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Des lésions de rétinite nécrosante plus profondes et plus larges (Figure 6) sont fréquentes et parfois difficiles à distinguer des lésions de rétinite d’origine infectieuse. Elles persistent plus longtemps que les infiltrats rétiniens superficiels et laissent habituellement des cicatrices atropho-pigmentaires après leur résolution. Une rétinite extensive associée à une maladie de Behçet peut entre autres prêter à confusion avec une rétinite virale [8].



Figure 6


Figure 6. 

Photographie du fond d’œil (A), angiographie à la fluorescéine, temps tardif (B) montrant une rétinite nécrosante de siège maculaire.

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Manifestations neuro-ophtalmologiques
Atteinte des paires crâniennes

Les atteintes rapportées dans le cadre d’un neuro-Behçet sont à type de paralysie oculomotrice [26, 27, 28] et d’ophtalmoplégie internucléaire [29].

Œdème papillaire

L’atteinte du nerf optique, cliniquement évidente ou détectée uniquement par l’angiographie à la fluorescéine, est une manifestation quasi-constante au cours des poussées inflammatoires de la maladie. L’inflammation du nerf optique peut persister entre les épisodes inflammatoires. Il s’agit généralement d’une neuropathie optique évoluant sur un mode chronique vers l’atrophie optique [30, 31]. Celle-ci serait secondaire à l’occlusion des petits vaisseaux nourriciers du nerf optique [30]. Une neuropathie optique isolée est rare. L’œdème papillaire bilatéral peut être aussi en rapport avec une hypertension intracrânienne secondaire à une thrombophlébite des sinus veineux de la base du crâne ou avec une neuropathie optique inflammatoire et/ou ischémique [10, 21]. L’angiographie à la fluorescéine est utile pour différencier une papillite d’une neuropathie optique ischémique antérieure. En effet, une hypofluorscence papillaire sectorielle aux temps très précoces de l’angiographie fluorescénique est en faveur d’une neuropathie optique ischémique.

Autres manifestations ophtalmologiques

D’autres manifestations rares ont été rapportées : épisclérite, sclérite [32], aphtes conjonctivaux [33], kératite [34] et orbitopathie inflammatoire [35].

Complications
Maculopathie

L’œdème maculaire diffus non cystoïde ou cystoïde apparaît dans 20 à 75 % des cas et conditionne le pronostic visuel à long terme [21]. Il peut disparaître en cas de traitement approprié ou évoluer vers la dégénérescence microkystique ou aboutir à la formation d’un trou maculaire, le plus souvent lamellaire [36]. D’autres complications maculaires peuvent être retrouvées : décollement séreux rétinien, hémorragies, maculopathie ischémique, membrane épimaculaire, traction vitréo-maculaire, atrophie du neuro-épithélium [37]. Un décollement séreux rétinien limité à la macula ou s’étendant vers la périphérie peut être parfois retrouvé en cas d’uvéite sévère [24]. Il doit être différentié d’une choriorétinopathie séreuse centrale cortico-induite [38].

Cataracte

La cataracte est retrouvée dans 39 % des cas [24]. Elle est le plus souvent sous-capsulaire postérieure. Cependant, des opacités sous-capsulaires antérieures ou une cataracte corticale ou nucléaire peuvent être retrouvées [4].

Autres complications

Au niveau du segment antérieur : synéchies postérieures, augmentation de la pression intraoculaire, glaucome secondaire (àangle ouvert, néovasculaire et à angle fermé avec ou sans blocage pupillaire). Au niveau du segment postérieur : occlusions de branches veineuses rétiniennes en présence ou en l’absence d’inflammation intraoculaire (Figure 3), occlusions de la veine centrale de la rétine, occlusion de branche artérielle rétinienne [39], néovascularisation prérétinienne ou prépapillaire associée ou non à une ischémie rétinienne périphérique.

D’autres complications moins fréquentes ont été rapportées : hémorragie intravitréenne, déhiscences rétiniennes, décollement de rétine et phtyse du globe [8].

Le stade terminal de l’atteinte du segment postérieur est caractérisé par une atrophie optique, un engainement sec diffus des vaisseaux rétiniens (Figure 7), qui apparaissent comme des cordons blanchâtres et une atrophie rétinienne diffuse associée à des remaniements pigmentaires d’importance variable pouvant donner l’aspect d’une pseudorétinopathie pigmentaire [3, 8, 10].



Figure 7


Figure 7. 

Photographie du fond d’œil montrant des vaisseaux rétiniens déshabités blancs (stade terminal).

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Diagnostic
Diagnostic positif

Différents critères diagnostiques ont été proposés pour le diagnostic de la maladie de Behçet au fil des années [40, 41]. Plus récemment, de nouveaux critères pour le diagnostic de la maladie de Behçet ont été établis. Ce sont les critères de l’International Study Group (ISG) for Behçet’s disease [42] élaborés en 1990. Dans cette classification, l’aphtose buccale est un critère diagnostic obligatoire ; elle doit être récurrente (au moins trois épisodes au cours des 12 derniers mois) et associée à deux autres critères. La classification de l’ISG [42] privilégie les lésions cutanéo-muqueuses et inclut le pathergy test positif en tant que critère diagnostique. Elle omet toutefois des manifestations moins fréquentes de la maladie de Behçet telles que l’inflammation vasculaire, l’arthrite, la thrombophlébite et les atteintes aiguës du système nerveux central [41, 43].

Le typage HLA n’est en général pas utile pour le diagnostic, vu son manque de sensibilité et de spécificité [44]. Il pourrait toutefois aider au diagnostic dans les régions où la maladie de Behçet n’est pas fréquente.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de l’uvéite associée à la maladie de Behçet peut se poser, en cas d’atteinte antérieure, avec une uvéite antérieure aiguë associée à l’antigène HLA-B27 ou une leucémie aiguë lymphoblastique. La sarcoïdose, la tuberculose, l’uvéite herpétique et la syphilis donnent généralement une atteinte antérieure granulomateuse. L’atteinte postérieure peut être confondue avec la sarcoïdose, le lupus, la syphilis, la tuberculose ou avec une maladie de Birdshot au stade de début. La rétinite nécrosante extensive pose le diagnostic différentiel avec une infection virale.

Pronostic et survie

L’uvéite conditionne le pronostic visuel chez les patients atteints de maladie de Behçet. Dans une étude récente, le risque de cécité à cinq ans varie de 15 à 25 % [45]. Les facteurs de mauvais pronostic visuel sont l’âge jeune au début de la maladie, le sexe masculin, la présence de lésions cutanées ou d’arthrite, l’atteinte neurologique, les thromboses vasculaires, les poussées répétées d’uvéite postérieure (plus de trois poussées par an), les opacités vitréennes très denses, et la présence d’exsudats au niveau de l’arcade vasculaire temporale [8].

L’espérance de vie des patients atteints de maladie de Behçet est souvent réduite en particulier chez les sujets jeunes de sexe masculin. Les principales causes de décès sont l’hémorragie digestive, les perforations intestinales, la thrombose de la veine cave supérieure, l’insuffisance aortique, l’atteinte du système nerveux central, l’abcès du poumon et les septicémies. En plus des complications iatrogènes liées au traitement immunosuppresseur ont été décrites [46, 47].

Traitement
Moyens thérapeutiques
Corticothérapie

Corticothérapie locale

Les corticoïdes topiques constituent le traitement essentiel de l’uvéite antérieure [21]. Les préparations les plus efficaces sont à base de dexaméthasone ou d’acétate de prednisolone, qui ont l’activité anti-inflammatoire la plus forte. La Rimexolone et le lodeprednol étabonate, corticoïdes moins hypertonisants que la dexaméthasone et la prednisolone, constituent une solution de choix chez les patients prédisposés au glaucome cortisonique.

Un traitement mydriatique/cycloplégique topique est associé pour prévenir ou faire céder les synéchies irido-cristalliniennes et mettre l’œil au repos.

Les injections sous-conjonctivales de corticoïdes à action immédiate (dexaméthasone) ou retardée (acétonide de triamcinolone, bétaméthasone retard) peuvent être utilisées pour les uvéites antérieures en complément ou après échec du traitement topique. Les injections sous-ténoniennes postérieures ou péribulbaires (40mg d’acétonide de triamcinolone dans 1mL) sont surtout indiquées pour les poussées inflammatoires unilatérales impliquant le segment postérieur ou en présence d’un œdème maculaire cystoïde persistant. Les injections intravitréennes d’acétonide de triamcinolone (4mg dans 0,1mL) constituent une option thérapeutique intéressante en cas de poussée inflammatoire ou d’œdème maculaire cystoïde résistant au traitement systémique et aux injections péri-oculaires [3].

L’utilisation des dispositifs intravitréens d’acétonide de fluocinolone (Retisert®) ou de dexaméthasone (Ozurdex®) permet une diminution des récidives et une stabilisation ou une amélioration de l’acuité visuelle dans les formes réfractaires.

Corticothérapie générale

La corticothérapie systémique permet de juguler rapidement les manifestations inflammatoires oculaires en attendant l’action des immunosuppresseurs, qui doivent être systématiquement associés. La corticothérapie par voie orale doit être débutée à la dose de 1 à 1,5mg/kg par jour de prednisone, qui est le corticoïde de référence et dont la biodisponibilité serait meilleure que celle de la prednisolone. Cette corticothérapie orale doit être précédée par des bolus intraveineux de 1g de méthylprednisolone, trois jours de suite lorsqu’il existe des signes de gravité : hyalite majeure, rétinite maculaire, vasculite rétinienne occlusive, neuropathie optique. La durée du traitement d’attaque doit être de quelques semaines. La corticothérapie est ensuite diminuée progressivement par paliers de 10 % toutes les une à deux semaines jusqu’à l’obtention d’une dose d’entretien de 5 à 10mg. Toutefois, la baisse doit être d’autant plus prudente et les paliers d’autant plus prolongés que la dose de corticoïdes est plus basse.

Traitement immunosuppresseur

L’utilisation plus extensive et plus rationnelle des immunosuppresseurs dans le traitement de l’uvéite associée à la maladie de Behçet constitue probablement la raison majeure de l’amélioration du pronostic visuel entre les années 1980 et 1990–2000 [48]. Elle facilite également le sevrage cortisonique, limitant ainsi les effets secondaires de la corticothérapie. Elle doit se faire en étroite collaboration avec l’interniste, et la surveillance périodique doit être centrée à la fois sur l’évaluation de l’efficacité et sur la recherche de complications iatrogènes. Lorsque l’inflammation est contrôlée depuis au moins trois mois sous une corticothérapie d’entretien à faible dose (<10mg), la diminution progressive des doses d’immunosuppresseurs est commencée, généralement sur la base de 10 % de la dose tous les deux à trois mois jusqu’à l’arrêt, ce qui peut être obtenu au bout de 18 à 24mois de traitement.

À l’heure actuelle, le traitement immunosuppresseur repose d’abord sur les immunosuppresseurs conventionnels, dont les plus couramment utilisés sont l’azathioprine et la cyclosporine A. Parmi les nouveaux agents biologiques, les plus couramment utilisés sont l’interféron alpha 2a et les anti-TNF alpha qui sont généralement utilisés en seconde intention après échec des immunosuppresseurs conventionnels associés à la corticothérapie générale [10]. Leur utilisation de première intention peut être envisagée, particulièrement en cas d’atteinte oculaire sévère.

Azathioprine (Imurel®)

C’est un antimétabolite qui a un effet cytostatique sur les cellules en division. La dose d’attaque habituelle est de 2,5mg/kg par jour et ne doit pas excéder 3mg/kg par jour. Un délai de deux à trois mois est nécessaire pour que l’azathioprine commence à agir, ce qui justifie l’association d’une corticothérapie pour contrôler rapidement et efficacement une éventuelle poussée inflammatoire aiguë. Après un contrôle durable de l’inflammation sous une faible dose d’entretien de corticoïdes, la dose d’azathioprine est progressivement diminuée sur la base de 12,5mg tous les trois mois jusqu’à l’arrêt, généralement au bout de 18 mois à deux ans. Une durée plus longue est parfois nécessaire. Certains auteurs pensent que l’azathioprine peut être arrêtée sans dégression préalable.

L’azathioprine a démontré son efficacité dans le traitement de l’atteinte oculaire de la maladie de Behçet. Elle est efficace dans le contrôle de l’inflammation intraoculaire, la préservation de l’acuité visuelle et la prévention de la survenue ou de la progression de l’atteinte oculaire. Elle permet d’améliorer le pronostic visuel à long terme, à condition d’être utilisée précocement [49, 50].

L’azathioprine a également un effet bénéfique sur l’aphtose buccale, l’aphtose génitale, les manifestations articulaires ainsi que sur les récidives de la thrombophlébite [10]. L’azathioprine est un immunosuppresseur bien toléré selon les données de la littérature et notre expérience personnelle [49, 50]. Sa potentielle toxicité hématologique et hépatique requiert toutefois une surveillance biologique étroite, surtout au début du traitement : numération formule sanguine, enzymes hépatiques.

Cyclosporine A (Sandimmun®)

C’est un inhibiteur des lymphocytes T qui bloque la calcineurine enzyme qui induit la translocation nucléaire du facteur de transcription NFAT. Le produit se présente sous forme de capsules à 25, 50 et 100mg, de solution buvable à 100mg/mL et de solution injectable pour perfusion IV à 50mg/mL. La posologie initiale recommandée est de 2 à 5mg/kg par jour en deux prises. Cette dose est maintenue jusqu’à l’obtention d’un contrôle durable de l’inflammation sous une faible dose de corticoïdes. Il est alors impératif que la diminution des doses de cyclosporine soit très progressive (10 % de la dose tous les deux à trois mois) jusqu’à l’arrêt pour éviter tout effet rebond de l’inflammation.

La cyclosporine A a démontré son efficacité dans le traitement de l’atteinte oculaire associée à la maladie de Behçet. Elle permet une amélioration rapide et significative de l’acuité visuelle, réduit la sévérité des poussées et diminue les récurrences [51, 52]. La cyclosporine A serait plus efficace que le cyclophosphamide à la phase initiale de la maladie et dans la prévention des récidives des poussées d’uvéite qu’elle réduirait d’environ 70 % [53]. L’association de la cyclosporine A 2 à 5mg/kg par jour à la prednisone à faible doses donne une bonne réponse et une toxicité moindre. Ce traitement aurait également un effet bénéfique sur les lésions cutanées, muqueuses, ORL et sur les thrombophlébites [54, 55]. La combinaison de l’azathioprine et de la cyclosporine A, d’emblée ou en seconde intention, est efficace [56].

Les effets secondaires de la cyclosporine A sont dominés par la néphrotoxicité et l’hypertension artérielle. La cyclosporine A est contre indiquée en cas de neuro-Behçet compte tenu de sa neurotoxicité probable. Les autres effets indésirables les plus fréquents à court terme sont l’hypertrophie gingivale, l’hypertrichose, les acroparesthésies et l’hépatite cholestatique. Une augmentation du risque d’hépatite cholestatique, de syndromes lymphoprolifératifs et de tumeurs cutanées malignes a été observée chez des patients traités au long cours [54].

Autres immunosuppresseurs conventionnels

Ils ont une place moins importante dans le traitement de l’atteinte oculaire de la maladie de Behçet du fait de leur toxicité ou de l’absence d’efficacité évidente dans les atteintes oculaires sévères [10] :

tacrolimus ou FK506 (Prograf®) ;
autres antimétabolites : méthotrexate, mycophénolate mofetil (Cellcept®) ;
agents alkylants : cyclophosphamide (Endoxan®), chlorambucil (Chloraminophène®).

Le cyclophosphamide ne doit quasiment plus être utilisé dans le traitement de l’atteinte oculaire associée à la maladie de Behçet :

le thalidomide ;
la colchicine : elle est utilisée à raison de 1 à 2mg/j et serait plus efficace dans les manifestations cutanéo-muqueuses et articulaires que dans les atteintes oculaires [57].

Interferon alpha-2a (IFN-⍺2a)

L’interféron alpha est une cytokine produite en réponse à une infection virale ou à une tumeur. Il exerce différents effets : antiviral, antiprolifératif, anti-angiogénique et immunomodulateur. Plusieurs études récentes montrent que l’interféron ⍺-2a, utilisé seul ou en association avec les corticostéroïdes et/ou des immunosuppresseurs, est une option thérapeutique très intéressante dans le traitement de l’atteinte oculaire de la maladie de Behçet [10].

Il n’y a pas de consensus concernant le dosage à utiliser. Pour certains, la dose d’attaque est de trois à six millions d’unités/jour en sous-cutané pendant quatre à huit semaines. La dose d’entretien doit être de trois millions trois fois par semaine pour une durée d’au moins six à neuf mois [10]. D’autres auteurs proposent de traiter avec de faibles doses (trois millions trois fois par semaine) d’emblée [58].

Le schéma de dégression des corticoïdes associés à l’interféron ⍺-2a est sujet à controverses. Pour certains, la corticothérapie doit être réduite à une dose d’entretien d’au maximum 10mg avant l’introduction du traitement par interféron pour éviter d’éventuels effets antagonistes entre les deux thérapeutiques [10]. Pour d’autres, la diminution des doses de corticoïdes ne doit pas être entamée durant le premier mois de traitement par l’interféron pour éviter tout effet rebond de l’inflammation intraoculaire [58].

D’après plusieurs études [59, 60], l’interféron ⍺-2a agit efficacement sur l’inflammation intraoculaire chez près de 85 % des patients. Il permet une amélioration significative de l’acuité visuelle et une résolution de l’œdème maculaire, il réduit significativement le taux de récidives de l’inflammation, et permet parfois l’arrêt complet des corticoïdes. Toutefois, certains résultats à long terme montrent que l’interféron ⍺-2a a surtout un effet suspensif vis-à-vis de l’inflammation, même si une rémission complète et durable de la maladie peut être obtenue chez certains malades [59].

Le traitement par l’interféron ⍺-2a a également des effets bénéfiques sur l’atteinte articulaire, vasculaire et neurologique [10, 61].

Les principaux effets secondaires de l’interféron ⍺-2a sont le syndrome grippal, qui doit être prévenu par l’administration systématique de paracétamol, le psoriasis, l’épilepsie, la dépression, la leucopénie et les manifestations auto-immunes [59, 60].

Des études prospectives, randomisées et contrôlées sont nécessaires pour déterminer la place de l’interféron ⍺-2a parmi les moyens thérapeutiques actuels de la maladie de Behçet, particulièrement en tant que traitement de première intention, et préciser les doses et la durée optimale [60].

Inhibiteurs du Tumor Necrosis alpha (TNF-⍺) (Infliximab, Etanercept, Adalimumab)

Les anti-TNF-⍺ sont des anticorps monoclonaux recombinants dirigés contre le TNF lui-même. Ils bloquent les récepteurs du TNF-⍺ avec augmentation des CD4+ exprimant l’interleukine 10. Les anti-TNF-⍺ sont utilisés dans les formes sévères et récidivantes, Les anti-TNF-⍺ ont une action rapide sur toutes les manifestations de la maladie de Behçet, notamment les panuvéites graves. La rémission de l’uvéite est rapide, peut être observée dès la deuxième heure avec une amélioration de l’acuité visuelle dans les sept jours qui suivent. Cependant, la durée du traitement reste incertaine allant de deux mois à deux ans, ainsi que son efficacité à plus ou moins long terme [62].

L’infliximab (Remicade®) est utilisé chez les patients porteurs d’une uvéite sévère réfractaire aux thérapeutiques conventionnelles ou en première intention en cas de risque élevé de dégâts structurels et de perte définitive de la vision. Ce traitement est cependant contre indiqué en présence d’une infection tuberculeuse ou tout autre infection sévère [63].

L’infliximab est administré à la dose de 3 à 5mg/kg en perfusion intraveineuse lente sur deux à trois heures. Il s’en suit une régression patente et rapide de l’inflammation intraoculaire. Les perfusions doivent être ensuite renouvelées toutes les deux à huit semaines pour prévenir les récidives inflammatoires [10].

Si l’efficacité à court terme de l’infliximab dans le traitement de l’uvéite associée à la maladie de Behçet est aujourd’hui bien établie, il existe néanmoins plusieurs limites à l’utilisation de cette substance : absence d’efficacité évidente sur les récidives à long terme, coût élevé du traitement, problèmes d’innocuité. De nombreux effets secondaires, dont certains mettent en jeu le pronostic vital, ont été associés à l’administration d’infliximab : résurgence d’une tuberculose, névrite optique, aggravation d’une sclérose en plaques, lupus induit, réactions allergiques (choc anphylactique), embolie pulmonaire, insuffisance cardiaque, échappement thérapeutique secondaire à la synthèse d’anticorps anti-infliximab [64].

L’etanercept (Enbrel®) est un anti-TNF-⍺ efficace sur les lésions cutanées et articulaires et sur les aphtes buccaux, mais moins efficace que l’infliximab sur l’atteinte oculaire [65].

L’infliximab est efficace dans les uvéites réfractaires. Lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres immunosuppresseurs permet une rémission rapide de l’uvéite, diminue le nombre de poussées, et améliore rapidement l’acuité visuelle. Dans une étude rétrospective récente Yamada et al. [66] ont rapporté une meilleure efficacité de l’infliximab par rapport à la ciclosporine A durant les six premiers mois du traitement, avec un nombre de poussées nettement moins important dans le groupe des patients traités par infliximab.

Récemment, il a été rapporté que l’adalimumab (dernier né des anti-TNF-⍺) est plus efficace que les autres anti-TNF-⍺ sur les lésions neurologiques et cutanées au cours de la maladie de Behçet. Cependant, l’efficacité de ce produit sur l’atteinte oculaire n’est pas encore établie [67].

Antagonistes des récepteurs des interleukines

On retrouve les anticorps dirigés contre la chaîne ⍺ des récepteurs de l’interleukine-2 : Daclizumab (Zenapax®), Basiliximab (Simulect®) [68] et anticorps monoclonaux anti-interleukine 1 (Anakinra) et anti-interleukine 17A (essai arrêté) [68].

Anticorps monoclonaux anti-lymphocytes (Campath-1H : Alemtuzumab®)

Ce sont des anticorps dirigés contre les antigènes CD52 des lymphocytes T [69].

Immunoglobulines par voie intraveineuse

Leur efficacité dans les atteintes oculaires sévères a été rapportée [70].

Échanges plasmatiques ou plasmaphérèses

Ils entraînent une rémission rapide mais ne préviennent pas les rechutes et ne modifient pas le pronostic à long terme. Ils ne sont plus utilisés en pratique courante [61].

Traitement chirurgical

Ce traitement est seulement préconisé en cas de complications oculaires de la maladie de Behçet telles qu’une cataracte ou un glaucome. La chirurgie de la cataracte doit être pratiquée sur un œil calme avec une rémission d’au moins trois mois. Une chirurgie rétino-vitréenne peut être indiquée en cas de trou maculaire, de décollement de rétine ou d’hémorragie intravitréenne persistante. Un traitement par photocoagulation au laser peut être envisagé en cas de complications néovasculaires secondaires à une vasculite occlusive [10]. Certains auteurs ont rapporté une régression complète de la néovascularisation rétinienne après traitement par l’INF-⍺-2a [71].

Recommandations thérapeutiques pratiques

La stratégie thérapeutique de l’atteinte oculaire associée à la maladie de Behçet doit être rigoureuse, s’inspirant des récentes recommandations de l’EULAR [72].

Tout patient atteint de maladie de Behçet avec atteinte du segment postérieur de l’œil doit bénéficier d’un traitement associant l’azathioprine et les corticoïdes.

Tout patient atteint de maladie de Behçet ayant une atteinte oculaire sévère définie par une perte de plus de deux lignes d’acuité visuelle et/ou une atteinte rétinienne (vasculite rétinienne ou atteinte maculaire) doit bénéficier d’un traitement soit par la ciclosporine A, soit par l’infliximab en association à l’azathioprine et aux corticoïdes. Alternativement, l’interféron ⍺-2a avec ou sans corticoïdes peut être utilisé.

En pratique, il est très important d’adapter le protocole thérapeutique au terrain, à la forme anatomoclinique et à la sévérité de l’uvéite, au caractère réversible ou irréversible des lésions oculaires, à la présence d’éventuelles manifestations extra-oculaires, à la compliance du patient et au contexte socioéconomique qui peut limiter l’accès aux nouvelles thérapeutiques compte tenu de leur coût élevé. Il faut enfin insister sur l’importance d’une surveillance clinique et paraclinique régulière, en étroite collaboration avec l’interniste, pour évaluer l’efficacité du traitement et traquer tout effet secondaire potentiel.

Conclusion et perspectives

L’atteinte oculaire est un critère majeur pour le diagnostic de la maladie de Behçet, mais aussi un élément de gravité car elle conditionne le pronostic visuel. Le tableau clinique est caractérisé généralement par une panuvéite récidivante, associée à une vasculite rétinienne occlusive et œdémateuse, évoluant par poussées imprévisibles, pouvant être responsable de dégâts visuels irréversibles.

Le traitement de l’atteinte oculaire associée à la maladie de Behçet a pour but de juguler rapidement la poussée inflammatoire et de réduire la fréquence et la sévérité des récidives. Le traitement de première intention repose classiquement sur l’association des corticoïdes et des immunosuppresseurs conventionnels. L’utilisation des nouveaux agents biologiques qui s’adresse aux formes sévères ou réfractaires a permis d’améliorer de façon significative le pronostic visuel des patients. Si l’utilisation des anti-TNF alpha contre les formes aiguës sévères a fait la preuve de son efficacité, l’interféron ⍺-2a apparaît de plus en plus comme un traitement de fond efficace à court et plus long terme, et est de plus en plus utilisé comme une thérapeutique de première intention.

Grâce à une meilleure connaissance des phénomènes d’auto-immunité et des cytokines responsables des dommages tissulaires au cours de la maladie Behçet et des uvéites en général, de nouveaux essais cliniques sur différents agents biologiques sont en cours : inhibition de la fonction des cellules présentatrices d’antigènes par inhibition des lymphocytes B par le Rituximab, inhibition de la réponse des cytokines par des anticorps monoclonaux anti-TNF-⍺, anti-IL-1 et anti-IL-6, et plus récemment des anticorps anti-IL-12/23 et anti-IL-17A. D’autres perspectives de recherche sont actuellement envisagées : inhibition de la migration des cellules dans les organes cibles par le FTY720 (Fingolimod) ou le Natalizumab, et la suppression de la fonction des macrophages par une thérapie spécifique (mAb) [73], et l’anti-interleukine 1β [74].

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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