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Annales de Dermatologie et de Vénéréologie
Volume 140, n° 3
pages 226-233 (mars 2013)
Doi : 10.1016/j.annder.2012.12.015
Received : 11 September 2012 ;  accepted : 13 December 2012
Les outils thérapeutiques de l’angiome plan
Therapeutic tools for port-wine stains
 

C. Lavogiez-Dermaux a, , E. Delaporte a, S. Mordon b
a Service de dermatologie, hôpital Claude-Huriez, CHRU de Lille, rue Michel-Polonovski, 59000 Lille, France 
b Inserm U703, université Lille–Nord-de-France, CHRU de Lille, 59037 Lille cedex, France 

Auteur correspondant.
Angiomes plans : définition, épidémiologie, traitement

Les angiomes plans (AP) sont des malformations capillaires appartenant au groupe des malformations vasculaires congénitales d’après la classification de l’International Society for the Study of Vascular Anomalies (ISSVA) [1]. Ils concernent 0,3 % des nouveau-nés [2] et leur incidence ne varie pas en fonction du terme ou du sexe [3]. Il n’y a pas de facteur de risque d’apparition identifié. Il s’agit de cas habituellement sporadiques, mais des mutations autosomiques dominantes du gène RASA1 ont été découvertes après des études sur des familles de patients atteints d’AP [4]. Initialement associées au syndrome « angiome plan-malformations artérioveineuses » ou CM-AVM, ces mutations ont en fait une expression phénotypique variable : AP isolés ou multiples, parfois associés à des malformations artérioveineuses de localisation variable, pouvant correspondre à un syndrome de Parkes-Weber [5]. Sur le plan histologique, les AP sont constitués d’un épiderme de structure normale recouvrant un réseau anormal de vaisseaux sanguins dermiques dilatés de 30 à 300μm de diamètre. L’épaisseur des AP varie de 100 à 1000μm [6]. Ils se présentent cliniquement sous forme de nappes maculeuses rosées à rouges et peuvent atteindre n’importe quelle partie du corps. La cause exacte de leur apparition reste encore un mystère. L’hypothèse la plus probable est l’installation, au cours de l’embryogenèse, d’une ectasie de ces petits vaisseaux dermiques [7].

Les AP peuvent entraîner de graves perturbations sur le plan psychologique et social. En effet, dans environ 90 % des cas, les AP sont localisés sur l’extrémité céphalique et le cou [8]. De plus, chez deux tiers des adultes, ils deviennent progressivement plus sombres et plus épais par augmentation progressive du nombre et de la taille des capillaires avec le temps [6]. Des nodules et des granulomes pyogéniques peuvent se développer [9]. Ainsi, le traitement des AP apparaît essentiel. Il est important de le commencer le plus rapidement possible dans l’enfance, avant que la gêne esthétique n’apparaisse. Au préalable, il faut bien sûr s’assurer du caractère isolé de l’AP. S’il s’intègre dans le cadre d’un syndrome complexe (syndrome de Sturge-Weber, de Klippel-Trenaunay, de Parkes-Weber…), des examens complémentaires et une prise en charge multidisciplinaire s’imposent. De plus, certaines lésions vasculaires peuvent mimer un AP, en particulier certaines malformations artérioveineuses (« faux AP »). En cas de doute clinique, une imagerie doit s’imposer avant tout traitement. Les techniques proposées auparavant pour traiter les AP, comme la chirurgie d’exérèse avec réparation par greffe de peau, la radiothérapie, la dermabrasion ou encore la cryothérapie engendraient le plus souvent une rançon cicatricielle non négligeable. Le maquillage couvrant restait alors la seule solution [10]. L’idée du traitement par laser des AP s’est installée à partir des années 1970.

Rappels sur les principes du traitement laser dans les angiomes plans

Les paramètres d’irradiation utilisés lors du traitement des AP induisent un effet photothermique, qui peut être décomposé en trois étapes.

Étape optique

Il s’agit de la conversion de la lumière en chaleur. Cette étape est caractérisée par trois grands principes : la réflexion, l’absorption et la diffusion. C’est l’absorption de la lumière laser par les vaisseaux constituant l’AP qui va être à l’origine de l’effet thérapeutique : le chromophore visé est l’oxyhémoglobine (HbO2 ), qui possède trois principaux pics d’absorption à 418nm, 542nm et 577nm.

Étape thermique

Il s’agit du transfert de chaleur dans le tissu. La durée nécessaire pour qu’il y ait une diminution de la température au centre de la cible de 50 % de la valeur maximale atteinte avec transfert d’énergie en dehors de cette cible correspond au temps de relaxation thermique (TRT). Si la durée d’émission du laser choisie par le praticien est :

beaucoup plus faible que le TRT du vaisseau, on observe un effet de photothermolyse sélective, avec rupture du vaisseau et apparition immédiate d’un purpura qui persiste ensuite plusieurs jours ;
quasiment identique au TRT du vaisseau, on observe un effet de photocoagulation sélective, avec destruction du vaisseau qui disparaît sans purpura ;
nettement supérieure au TRT du vaisseau, le risque de dommage tissulaire est augmenté par diffusion de la chaleur vers les tissus environnants.

Étape de dénaturation thermique

Elle correspond au dommage tissulaire induit par le laser.

Traitement des angiomes plans par laser : quels résultats ?
Lasers utilisés

Au début des années 1970, le laser Argon fut le premier laser utilisé dans le traitement des AP, avec de bons résultats [11] (Tableau 1). En effet, son émission à 488 et à 514,5nm permet l’absorption par l’HbO2 . Cependant, la petite taille de la zone d’impact (1 à 2mm) conduisait à effectuer de très nombreuses séances pour traiter l’ensemble de l’angiome. Si le laser CO2  a pu apporter un certain degré d’amélioration dans les AP ayant résisté au laser Argon [12], il est surtout réputé pour le risque important de cicatrices hypertrophiques. Il peut s’avérer intéressant pour la volatilisation des nodules angiomateux. Le laser à vapeur de cuivre émettant à 511 et 578nm, et le Nd:YAG doublé en fréquence (KTP) émettant à 532nm, ont également été utilisés car leurs longueurs d’onde semblaient plus adaptées que le laser Argon pour cibler l’HbO2 . Si une supériorité du laser à vapeur de cuivre sur le laser Argon a été démontrée [13], le laser KTP n’apporte un plus que pour les AP pâles [14, 15].

Au cours des années 1980, la recherche s’est orientée vers le laser à colorant pulsé (LCP), dont la longueur d’onde de 577nm correspond à l’un des pics d’absorption de l’HbO2  qui a l’avantage d’avoir une profondeur de pénétration cutanée plus importante qu’à 418nm ou 542nm. Cependant, elle est finalement « trop bien » absorbée par l’HbO2  et la quasi-totalité des photons sont stoppés dès les couches superficielles de l’AP. Ainsi, les LCP de longueur d’onde 585 et 595nm ont été développés car, bien que l’absorption de l’HbO2  soit un peu moins importante, cela permet d’obtenir de meilleurs résultats pour les AP plus profonds. Le temps d’impulsion utilisé est le plus souvent court (0,45ms en moyenne), induisant un effet de photothermolyse sélective avec cliniquement visualisation d’un purpura. La taille des impacts, en général 5 ou 7mm, permet le traitement d’AP étendus. Cependant, le succès n’est pas garanti et les séances peuvent se succéder pendant plusieurs années avant d’obtenir un pâlissement satisfaisant : le plus souvent plus d’une dizaine de séances peuvent être nécessaires, espacées de deux à trois mois. En moyenne, l’éclaircissement est de 12 % par séance (il est de moins en moins important au fil du temps) [16]. Avec cette technique, les AP sont complètement blanchis ou pâlissent fortement dans un tiers des cas, s’effacent moyennement (entre 20 et 70 %) dans un tiers des cas, et ne répondent pas au traitement ou sont mauvais répondeurs dans un tiers des cas [17]. De plus, en l’absence de destruction complète des vaisseaux, une récidive est possible avec le temps : environ 50 % des AP sont plus foncés trois à quatre ans après l’arrêt des séances de LCP [18]. Les patients à peau mate (Fitzpatrick types V et VI) sont plus à risque de lésions de l’épiderme du fait d’une certaine proportion d’absorption non spécifique de la lumière laser par la mélanine. Dans 10 à 25 % des cas, cela induit une hyperpigmentation [19, 20], qui s’estompe progressivement en six à 12 mois [21]. L’hypopigmentation représente 1,5 % des cas [20, 21]. Les croûtes, le plus souvent décrites comme étant rares (moins de 1 % des cas [21]), sont en fait certainement plus fréquentes lorsque de plus grandes fluences sont utilisées. Lorsque les dommages thermiques sont importants et atteignent le derme, des cicatrices peuvent apparaître en zone traitée (1 % à 4 % des cas [21, 22]).

Les écueils

Le traitement des AP par laser se heurte toujours aux même problèmes. Selon la longueur d’onde et de la durée d’émission utilisées, seuls les vaisseaux d’une certaine profondeur et d’une certaine taille seront détruits. Or, les vaisseaux composant l’AP sont très hétérogènes. De plus, le faisceau laser doit d’abord traverser l’épaisseur de l’épiderme (allant de 50 à 150μm [6, 7]), et peut être partiellement absorbé par la mélanine avant d’atteindre le derme. Si l’on prend l’exemple du LCP, celui-ci ne pourra jamais pénétrer la peau sur plus de 1mm [23] ni traiter les vaisseaux de diamètre inférieur ou égal à 50μm (le volume sanguin n’étant pas suffisant pour obtenir un quelconque effet) [16, 24]. Ces limites physiques nous font comprendre pourquoi certains AP vont résister au laser. Cela a été bien décrit avec le LCP. Certains critères cliniques semblent en effet prédictifs d’une bonne ou d’une mauvaise réponse :

la taille de l’AP : plus elle est importante et plus le nombre de séances nécessaires sera élevé [25]. En effet, les AP étendus sont le plus souvent profonds et constitués de vaisseaux de plus grand diamètre [26] ;
la couleur de la peau : dans les phototypes Fitzpatrick V et VI (plus forte concentration en mélanine), la mélanine épidermique entre en compétition avec l’HbO2  pour l’absorption de la lumière laser, entraînant la réduction de la dose réelle délivrée aux vaisseaux sanguins. Ainsi, les phototypes Fitzpatrick I, II et III sont-ils corrélés à une meilleure réponse au LCP [27] ;
l’âge du patient : chez l’enfant, en particulier avant l’âge de dix ans, le traitement par LCP sera beaucoup plus efficace que chez l’adulte [26, 27]. Les AP chez l’enfant sont de plus petite taille, ils sont moins épais et les vaisseaux sanguins sont moins gros. De plus, ils ont un contenu plus faible en mélanine dans l’épiderme et en collagène dans le derme (donc moins de phénomènes de diffusion de la lumière) ;
la couleur de l’AP : avec le LCP, les AP rouges répondent mieux que les AP pâles [28] ou violacés [29], probablement là encore en raison de la taille et de la profondeur des vaisseaux ;
la localisation de l’AP : les AP situés sur l’extrémité céphalique sont connus pour répondre plus favorablement au laser [27]. Il faut, cependant, préciser que la région médiofaciale, correspondant au territoire V2, est plus réfractaire que les régions V1, V3 ou que le cou. De plus, les AP des extrémités (mains, pieds) et des membres inférieurs répondent moins bien que ceux des membres supérieurs [28].

Globalement, les lasers ciblant l’HbO2  semblent apporter une efficacité assez comparable mais se heurtent aux même problèmes : la difficulté de pénétrer plus en profondeur et, lorsque les fluences sont augmentées pour tenter d’y pallier, l’apparition de complications cutanées.

Comment améliorer les résultats ?
Optimisation de l’étape optique
Augmenter la longueur d’onde

L’idée d’utiliser des longueurs d’onde plus élevées et donc plus pénétrantes s’est progressivement installée face à des patients présentant des AP épais ou résistants (Figure 1). Plusieurs études ont été réalisées avec le laser Alexandrite (755nm) [30, 31], le laser Nd:YAG long pulse (1064nm) [30, 32] et la lumière intense pulsée (500–1200nm), qui semble moins efficace [30, 33]. Les lasers diode ont été surtout utilisés dans le traitement des anomalies veineuses des membres inférieurs, mais de façon épisodique dans les AP (laser diode 980 nm [34]). La lumière du laser Alexandrite et du Nd:YAG pénètre 50 à 75 % plus loin dans la peau que le LCP. À de telles longueurs d’onde, l’absorption de l’HbO2  est réduite par rapport à ce qui est observé avec le LCP, ce qui évite théoriquement le chauffage trop superficiel des vaisseaux de gros calibre et leur reperméabilisation à distance de la séance. Cependant, afin d’obtenir un transfert de chaleur suffisant vers la cible, la fluence doit être augmentée, impliquant un risque potentiel de dommages cutanés. De même, le choix du temps d’impulsion doit être judicieux afin d’éviter la diffusion de chaleur dans le derme environnant. Le Tableau 1 reprend les principales données publiées dans la littérature concernant l’efficacité des principaux lasers utilisés pour traiter les AP et leurs principaux effets secondaires cutanés. Ces lasers, en particulier le Nd:YAG long pulse (1064nm), peuvent représenter une option thérapeutique dans le cadre d’AP hypertrophiques ou violacés.



Figure 1


Figure 1. 

Principales pistes d’amélioration dans le traitement laser des angiomes plans.

Zoom

Utiliser des substances pour améliorer la transparence optique de la peau

Certains agents hyperosmotiques ont été étudiés, comme le glucose, le glycérol, le polypropylène glycol, le polyéthylène glycol, le deméthylsulfoxide (DMSO), le P-0062 et l’acide oléique [35, 36]. Après application cutanée, ils sont capables d’induire une déshydratation de la peau et une dissociation du collagène [37, 38]. Les effets seraient plus importants pour les substances hydrophiles que pour les substances lipophiles [37]. Cependant, en pratique, la couche cornée joue son rôle de barrière ce qui peut gêner la pénétration de ces agents [39]. Certaines techniques ont été étudiées pour tenter de pallier ce problème, comme un système de micro-aiguilles testé sur échantillons de peau de porc associé à une compression cutanée [40], ou associé à une sonophorèse [41]. Des études complémentaires sont bien sûr nécessaires, notamment chez l’homme, afin de confirmer l’intérêt de ces agents dans le traitement des AP.

Optimisation de l’étape thermique
Transformer l’hémoglobine en méthémoglobine

Lorsque les vaisseaux sanguins sont chauffés pendant environ une centaine de millisecondes, un changement de conformation de la molécule d’hème se produit par oxydation. Cela induit la transformation de l’HbO2  et de la désoxyhémoglobine en méthémoglobine, dont le fer est à l’état ferrique au lieu d’être à l’état ferreux. La méthémoglobine est caractérisée par une augmentation de l’absorption du sang allant dans le proche infrarouge (1000nm) jusqu’à un facteur 4,75 par rapport à l’HbO2  et à un facteur 20 par rapport à la désoxyhémoglobine [42]. Le laser Cynergy Multiplex (Cynosure Inc., Westford, Mass) a été développé à partir de ce principe : il associe un LCP et un Nd:YAG long pulse . Le tir initial à 595nm induit la formation de méthémoglobine. Rapidement, un tir de Nd:YAG long pulse est délivré sur la même zone. Le vaisseau devient alors une meilleure cible pour le Nd:YAG, qui pénètre profondément mais avec un risque moindre de complication cutanée du fait de cette sélectivité accrue pour les vaisseaux [42, 43].

Utiliser le vert d’indocyanine (VIC), un chromophore exogène

Une fois injectée par voie intraveineuse, le vert d’indocyanine se lie aux protéines plasmatiques, en particulier aux lipoprotéines-⍺ [44], et augmente l’absorption de la lumière par l’HbO2 , avec un maximum d’absorption à environ 810nm. Cela permet d’utiliser des longueurs d’onde plus élevées que celles du LCP, afin d’agir plus en profondeur, tout en minimisant le risque de complications cutanées car la lumière cible particulièrement les vaisseaux. Dans un modèle animal, il a été démontré que le laser diode, en présence de vert d’indocyanine, pouvait induire des dommages thermiques sur des vaisseaux de petite taille (10 à 100μm de diamètre) [45]. Chez l’homme, le vert d’indocyanine vient d’être récemment testé chez une trentaine de patients présentant un AP [46]. Les résultats obtenus paraissaient supérieurs à ceux observés avec le LCP ou le laser diode utilisé seul. La douleur ressentie pendant la séance était cependant plus forte. Le recul n’est que de trois mois. Des améliorations seront peut-être apportées dans l’avenir pour adapter au mieux les paramètres du laser et la posologie du vert d’indocyanine. De plus, l’étude des potentielles complications de ce chromophore, administré par voie systémique et dont on connaît le risque de déclencher des réactions allergiques [47], n’a pas encore été effectuée dans le cas des AP.

Protéger l’épiderme

L’utilisation d’un système de refroidissement de la peau permet de limiter les effets secondaires cutanés pouvant être engendrés par l’augmentation de la fluence et de diminuer la sensation douloureuse ressentie lors des séances. Différentes techniques sont disponibles :

le refroidissement par jet d’air : la peau peut être refroidie par un simple système d’air froid soufflé. La température de l’air peut s’abaisser jusqu’à –30°C ;
le refroidissement par spray de gaz cryogénique : cette technique est basée sur le principe de l’évaporation rapide d’un liquide cryogénique, permettant l’extraction de la chaleur présente à la surface de la peau [48] ;
le refroidissement par contact avec une fenêtre en saphir : de nombreux lasers sont dotés d’une pièce à main ayant à son extrémité une fenêtre en saphir refroidie par un liquide à 5°C. Il a été montré une efficacité deux fois supérieure de ce système sur le refroidissement par spray de gaz cryogénique en termes de protection de l’épiderme [49].

Photothérapie dynamique

La photothérapie dynamique (PDT) est une technique impliquant une réaction entre un photosensibilisant, la lumière visible (qui active le photosensibilisant avec la longueur d’onde appropriée) et l’oxygène. Cette réaction entraîne la formation d’espèces réactives de l’oxygène et de radicaux libres, conduisant à des dommages vasculaires [50]. Depuis 1991, la PDT a été utilisée dans le traitement de milliers d’AP chez l’homme, principalement en Chine [51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59] (Tableau 2). L’article d’Huang et al. synthétise les 12 premières études, publiées dans des journaux chinois [51]. Hormis une étude avec l’acide 5-aminolévulinique (5-ALA), peu concluante, les photosensibilisants, composés de différents types de porphyrines, étaient administrés par voie générale : hématoporphyrine dérivée (HpD), photocarcinorine, contenant sept porphyrines différentes (PSD-007), hématoporphyrine IX 3- ou 8-monomethylether (HMME) et benzoporphyrine derivative monoacid ring A (BPD-MA). Il apparaît dans l’ensemble des publications que, le plus souvent, une seule séance n’était pas suffisante, avec des résultats variant entre un tiers [58] et seulement 6,6 % [53] d’« excellente réponse » (pâlissement des AP apprécié visuellement). L’analyse des données publiées suggère que l’efficacité de la PDT dans les AP pourrait être favorisée par :

le jeune âge des patients : cela a été confirmé dans plusieurs études [54, 55, 60]. À titre d’exemple, Yuan et al. ont obtenu un pâlissement des AP trois fois supérieur chez les enfants (3–10ans) comparativement aux adultes (18–30ans), en cinq séances ou moins de PDT répétées à des intervalles de deux mois ou plus [55] ;
la localisation des AP sur la tête et le cou, comme cela a été bien décrit par Xiao et al. [60]. Cette information est d’importance, étant donné qu’il s’agit de la localisation la plus fréquente et la plus gênante pour les patients ;
les AP de couleur rose et non épais, qui répondent bien à une seule séance de PDT, alors que les AP violacés, épais ou nodulaires répondent assez mal et nécessitent deux à cinq séances pour obtenir un pâlissement [53, 54, 59].

Les limites à la comparaison des différentes études sont l’absence fréquente de précision concernant l’âge et le sexe des patients, les antécédents thérapeutiques sur l’AP, la localisation, la taille, la couleur et l’épaisseur de l’AP, et le fait que chaque étude utilise son propre protocole de traitement, avec des différences concernant la nature des photosensibilisants, leur posologie, les paramètres du laser et les intervalles entre l’administration du produit et l’illumination. Concernant l’efficacité à long terme, la période de suivi varie entre un mois et 15ans selon les publications. Aucune revascularisation des AP n’a été décrite, à la différence de ce qui est observé avec les lasers. Les effets secondaires de la PDT ont été répertoriés par Xiao et al. dans une étude récente [59] : 10 % des patients ont présenté des complications. Pour la moitié d’entre eux, il s’agissait de dyschromies (le plus souvent une hyperpigmentation qui disparaissait dans les six mois), 2,2 % ont développé des cicatrices et 0,6 % une photosensibilité cutanée. Il n’y avait aucun lien avec le sexe, l’âge ou le type de peau des patients, la localisation de l’AP, le nombre de séances effectuées ou l’irradiance. À efficacité comparable, le HMME semblait présenter moins d’effets indésirables cutanés que le HpD [51].

En comparaison avec le LCP, la PDT offre l’avantage d’une efficacité obtenue en un plus petit nombre de séances et d’un effet qui perdure dans le temps. Cette technique pourrait être réservée aux AP assez pâles, rosés (plus résistants au LCP). L’optimisation des protocoles et pourquoi pas le développement de photosensibilisants administrés par voie topique dans ces indications pourraient réserver une place de choix à cette technique.

Prévention de la revascularisation de l’angiomes plans par addition d’un inhibiteur de l’angiogenèse

Le corps cherche par tous les moyens à lutter contre les effets du laser : une néoangiogenèse ou une recanalisation des vaisseaux sanguins peuvent survenir après les séances. Certains auteurs ont émis l’hypothèse que l’utilisation combinée du laser et d’un inhibiteur de l’angiogenèse pourrait apporter une solution. Deux d’entre eux ont été étudiés :

l’imiquimod est un agent topique qui inhibe la néovascularisation [60], en stimulant les inhibiteurs de l’angiogenèse, les facteurs pro-angiogéniques et l’apoptose des cellules endothéliales [61]. En 2008, Chang et al. ont inclus 22 patients, âgés de trois à 56ans et présentant des AP de plus de 20 cm2 (sans précision concernant leur localisation). Il a été démontré que l’application d’imiquimod (crème à 5 %) une fois par jour pendant le mois qui suivait la séance laser, permettait d’obtenir un pâlissement plus important comparé au LCP ou à l’imiquimod utilisés seuls (chaque patient étant son propre témoin) [62]. Ce pâlissement restait plus net un an après la séance. Récemment, sur une étude comportant une vingtaine de patients répartis en deux groupes, Tremaine et al. ont observé un éclaircissement plus net de l’AP après une séance de LCP en cas d’association à l’application d’imiquimod trois fois par semaine pendant huit semaines. L’irritation cutanée était mineure. Cependant, une seule séance était effectuée et la persistance des effets au long cours n’est pas connue [63] ;
la rapamycine est un inhibiteur spécifique de la protéine mammalian target of rapamycine (mTOR) induisant une nécrose vasculaire et une inhibition de l’angiogenèse tumorale par inhibition de la synthèse du vascular endothelial growth factor (VEGF) [64]. Les expériences menées sur des modèles animaux et sur des échantillons de peau humaine ont permis d’observer que la revascularisation était inhibée après traitement par LCP suivie de l’application topique de rapamycine une fois par jour pendant deux semaines [65, 66, 67]. Récemment, la première étude clinique sur un AP du thorax chez un homme de 37ans a été publiée : la combinaison du LCP et de 2mg de rapamycine une fois par jour pendant sept jours, sous forme orale, a permis d’améliorer le blanchiment en zone test versus celles traitées par laser seul un mois auparavant [68]. Aucun effet secondaire particulier n’était observé. Cependant, comme dans l’étude de Chang et al. avec l’imiquimod, le patient agit ici comme son propre témoin et les tests effectués sur de petites surfaces ne permettent pas de refléter la réponse globale de l’AP.

Des études complémentaires restent donc nécessaires pour explorer cette nouvelle approche dans le traitement des AP.

Conclusion

Les AP sont des malformations vasculaires le plus souvent affichantes. Le LCP est actuellement le traitement le plus utilisé, mais de multiples facteurs influencent et limitent son efficacité. Cela peut induire une augmentation du nombre des séances sans aucune amélioration, avec toujours le risque de voir apparaître des complications cutanées. Un compromis doit être trouvé entre :

la sélectivité d’absorption pour l’hémoglobine ;
la compétition d’absorption avec la mélanine ;
la profondeur de pénétration du faisceau laser dans la peau.

De plus, une revascularisation de la zone traitée peut apparaître après les séances. De nouvelles approches sont déjà utilisées à grande échelle, comme la PDT, ou sont en cours de développement, comme les inhibiteurs de l’angiogenèse.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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