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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 36, n° 7
pages 583-588 (septembre 2013)
Doi : 10.1016/j.jfo.2012.08.008
Received : 15 February 2012 ;  accepted : 16 August 2012
Mélanomes choroïdiens traités par protonthérapie : résultats anatomiques et fonctionnels au CHU de Strasbourg
Choroidal melanoma treated by protontherapy: Anatomical and functional results at Strasbourg University Medical Center
 

M. Saleh a, , b , J. Zhang a, C. Benichou a, C. Hermsdorff a, T. Bourcier a, A. Sauer a, C. Speeg-Schatz a, D. Gaucher a
a Service d’ophtalmologie, nouvel hôpital civil, CHU de Strasbourg, 1, place de l’Hôpital, BP 426, 67091 Strasbourg cedex, France 
b Service d’ophtalmologie, université de Franche-Comté, CHU Jean-Minjoz de Besançon, 3, boulevard Flemming, 25000 Besançon, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Objectif

Rapporter les résultats anatomiques et fonctionnels des mélanomes choroïdiens traités par protonthérapie entre 2001 et 2011 et les comparer aux données de la littérature.

Méthodes

Étude rétrospective. Les dossiers des patients ayant présenté un mélanome choroïdien, pris en charge au CHU de Strasbourg entre 2001 et 2011 et qui ont bénéficié d’un traitement par protonthérapie, ont été analysés. L’acuité visuelle et un examen ophtalmologique complet comprenant mesure de la pression oculaire, examen du fond d’œil après dilatation, de même qu’un examen échographique avec mesure de l’épaisseur et du grand diamètre de la tumeur, ont été réalisés avant le traitement et aux différentes visites de contrôle (tous les six mois pendant cinq ans puis une fois par an jusqu’à dix ans). Les taux et les délais d’apparition des complications locales (cataracte, rubéose, décollement de rétine, glaucome néovasculaire et d’énucléation secondaire) et à distance (métastase), sont également rapportés.

Résultats

Soixante-dix dossiers ont été retenus. L’âge moyen de la population traitée est de 61,4±15,2 ans. Le ratio homme/femme est de 1,06. L’acuité visuelle moyenne qui était de 0,55±0,6 (3/10e) lors du traitement, a progressivement diminué à partir du 42e mois. L’épaisseur tumorale moyenne lors du traitement était de 5,8±2,8mm et le grand diamètre 11,2±2,9mm. Une diminution de l’épaisseur tumorale a été constatée à partir du 12e mois du suivi (Anova, p <0,0001) alors que le plus grand diamètre tumoral est resté inchangé au cours du temps (p >0,05). Le risque de complication (décollement de rétine, rubéose, glaucome néovasculaire) était plus important entre la deuxième et la troisième année. La survie moyenne à cinq ans était de 87,5 %. Le taux d’énucléation secondaire était de 8,5 %.

Conclusion

Le traitement par protonthérapie permet de conserver le plus souvent le globe oculaire. La baisse d’acuité visuelle, souvent importante et définitive, est fréquente.

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Summary
Purpose

To report anatomical and functional results of choroidal melanoma treated by protontherapy between 2001 and 2011 and to compare these with data reported in the literature.

Methods

The present study is a retrospective review of the charts of patients presenting with choroidal melanoma, managed at Strasbourg University Medical Center between 2001 and 2011, and receiving protontherapy. Visual acuity and a complete ophthalmologic examination, including intraocular pressure, dilated fundus exam, and ultrasonography with measurement of the major diameter of the tumor, were performed prior to treatment and at various follow-up visits (every six months for five years, then once a year for ten years). The rates and timing of local complications (cataract, rubeosis, retinal detachment, neovascular glaucoma and secondary enucleation) and systemic complications (metastasis) are also reported.

Results

Seventy charts were included. Mean age of the treated population was 61.4±15.2 years. Male/female ratio was 1.06. Mean visual acuity, 0.55±0.6 (20/67) on presentation, decreased progressively from month 42. Mean tumor thickness was 5.8±2.8mm and major diameter 11.2±2.9mm. Decreased tumor thickness was noted beginning at month 12 of follow-up (Anova, P <0.0001), while major diameter remained unchanged over time (P >0.05). The risk of complications (retinal detachment, rubeosis, neovascular glaucoma) was greater between the second and third year. Mean 5-year survival was 87.5%. The rate of secondary enucleation was 8.5%.

Conclusion

Protontherapy most often allows for preservation of the globe. Visual loss, often significant and permanent, is frequent.

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Mots clés : Mélanome choroïdien, Protonthérapie, Épaisseur tumorale, Complications post-radiques

Keywords : Choroidal melanoma, Protontherapy, Tumor thickness, Post-radiation complications


Introduction

Le mélanome de l’uvée, bien que rare (incidence de six à sept par million d’habitants/an [1, 2] représente le cancer oculaire primitif le plus fréquent de l’adulte [3]. Depuis les résultats de l’étude prospective et multicentrique intitulée « Collaborative ocular Melanoma Study » (COMS), qui a démontré il y a une dizaine d’années que la survie globale des patients présentant une tumeur de taille moyenne et traités par brachythérapie ne différait pas significativement de la survie des patients traités par énucléation [4], les approches conservant le globe oculaire sont privilégiées. Ces traitements conservateurs font appel à différentes modalités comme la brachythérapie avec fixation épisclérale d’une plaque radioactive (ruthenium-106, iode-125, strontium-90) pour les mélanomes de petite taille et de siège antérieur, l’irradiation par des particules chargées (protonthérapie) [5, 6, 7, 8], ou encore la radiothérapie stéréotaxique grâce à des accélérateurs à particule (LINAC) [9, 10, 11]. Ces traitements permettent le plus souvent un contrôle tumoral local, satisfaisant pour les tumeurs de taille modérée [4], les tumeurs plus volumineuses nécessitant une énucléation d’emblée. Les résultats de la protonthérapie rapportés dans la littérature proviennent le plus souvent de centres de référence en onco-ophtalmologie. Le but de cette étude est de rapporter les résultats du traitement des mélanomes uvéaux par protonthérapie pris initialement en charge dans un centre dont l’activité principale n’est pas la prise en charge des tumeurs oculaires, et de déterminer s’il existe une différence en termes de caractéristiques de la population traitée et en termes de résultats anatomiques et fonctionnels avec les résultats des centres de référence.

Méthodes

Les dossiers des patients traités par protonthérapie entre 2001 et 2011 pour un mélanome choroïdien ont été analysés. La prise en charge initiale comprenait le diagnostic de mélanome choroïdien au centre hospitalo-universitaire de Strasbourg sur un faisceau d’arguments cliniques, angiographiques (angiographie à la fluorescéine et au vert d’indocyanine), échographiques et sur l’imagerie par résonance magnétique. Le taux de diagnostics erronés de mélanomes choroïdiens par cette méthode est faible (0,48 % dans l’étude COMS [12]) et l’obtention d’une analyse histologique n’est pas obligatoire avant de proposer un traitement. En cas de décision de traitement par protonthérapie en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), le patient bénéficiait de la mise en place, sous anesthésie générale, de radiorepères en tantale (quatre à cinq repères d’un diamètre de 2,5mm sur 0,5mm d’épaisseur) disposés autour de la lésion, préalablement localisée par rétro-illumination en cas de lésion pigmentée, ou par visualisation par ophtalmoscopie indirecte et indentation en cas de lésion achrome. La pose de clips de radiorepérage représente une étape indispensable dans la réussite du traitement car ces repères de tantale permettent une modélisation préthérapeutique optimale par le centre de protonthérapie. Le patient était ensuite acheminé vers l’un des centres de protonthérapie de Nice (Lacassagne) ou de Paris (Orsay). La dose d’irradiation était de 60 Gray équivalent cobalt délivrée en quatre fractions de quatre jours. Les caractéristiques de la population traitée comprenaient l’âge de survenue, le sexe, la présence d’antécédent personnel de cancer autre que le mélanome uvéal ainsi que le côté atteint.

Le patient bénéficiait lors du diagnostic et à différents intervalles (tous les six mois pendant cinq ans puis une fois par an jusqu’à dix ans) d’un examen ophtalmologique comprenant la mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée (échelle décimale de type Monoyer à 5m), d’un fond d’œil après dilatation et d’une rétinographie. La mesure échographique des dimensions tumorales (épaisseur au sommet de la lésion et grand diamètre) était réalisée par un même opérateur (AVISO, sonde 10Mhz, Quantel Medical, Clermont-Ferrand, France). L’incidence et le délai d’apparition des complications oculaires (cataracte, rubéose, glaucome néovasculaire, décollement de rétine, et taux d’énucléation secondaire) ont été déterminés. L’incidence et le délai d’apparition d’éventuelles métastases sont également rapportés de même que les taux de survie à cinq ans. Le statut des patients perdus de vue a été déterminé en consultant les fichiers internes de l’hôpital (date et cause du décès) et par des entretiens téléphoniques avec les proches et les médecins traitants.

Analyse statistique

Les résultats sont exprimés en termes de moyenne±écart-type. IC 95  correspond à l’intervalle de confiance à 95 %. Une analyse de variance (Anova) a été effectuée (GraphPad InStat GraphPad Software, Inc, États-Unis), avec réalisation d’un post-test de type Tukey-Kramer. Un p inférieur à 0,05 était considéré comme statistiquement significatif.

Résultats
Caractéristiques de la population traitée

Les patients de cette étude étaient domiciliés principalement en Alsace et dans une moindre mesure en Lorraine. L’âge moyen des patients au moment du traitement par protonthérapie était de 61±15,2ans (IC95 %  : 57,6–65,3ans, avec une médiane de 64ans). Le sex-ratio était légèrement en faveur des hommes (51,4 %) (n =36). Un seul patient présentait des métastases d’emblée (1,49 %). Le taux d’antécédent de cancer autre que le mélanome choroïdien était de 13 %. Il n’existait pas de côté privilégié.

Le suivi moyen était de 55,9 mois (médiane à 56 mois ; IC95 %  : 43,4–64,5 mois) avec des valeurs extrêmes allant de six à 120 mois.

Caractéristiques tumorales lors du traitement

Soixante-trois pour cent des tumeurs traitées étaient rétroéquatoriales ; 30,8 % étaient de siège équatorial et 6,2 % étaient antérieures. L’épaisseur tumorale moyenne lors du traitement était de 5,8±2,8mm (IC95 %  : 5–6,4mm) avec des extrêmes allant de 2,2 à 14mm, et un plus grand diamètre de 11,2>2,9mm (IC95 %  : 10,4–13mm).

Évolution au cours du suivi
Acuité visuelle

L’acuité visuelle était de 0,5±0,6 (3/10e) lors du traitement (IC95 %  : 0,4–0,7 avec des extrêmes allant de 0 à 2,7). Une diminution significative a été constatée à partir du 42e mois après la protonthérapie (p <0,0001) (1,2±0,9 soit 1/20e à trois ans et demi). Les patient ayant été suivis pendant dix ans (n =15) présentaient une acuité visuelle moyenne abaissée à 1,9±1 (1/80e) (Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

Évolution de l’acuité visuelle, exprimée en logMAR, au cours du temps après le traitement (trt) par protonthérapie. Équivalent de la moyenne en échelle décimale entre parenthèses. Anova, différence statistiquement significative avec p <0,05 représenté par un astérisque.

Zoom

Dimensions tumorales

Les six premiers mois, l’épaisseur tumorale est restée inchangée. Une diminution significative de l’épaisseur tumorale a été constatée à partir de la visite de contrôle à un an (p <0,0001). Cette diminution s’est poursuivie dans le temps passant de 5,8mm au moment du traitement à 3,2mm. Réduction qui représente 43,8 % de l’épaisseur initiale (Figure 2). Le plus grand diamètre tumoral est, quant à lui, resté inchangé (p >0,05). Le taux de contrôle tumoral local, défini par le pourcentage de patients ayant présenté une stabilité ou une diminution de la taille tumorale après traitement, était de 91,6 %. Les échecs de traitement concernaient des tumeurs de grandes tailles au moment du traitement (>12mm) et un cas de décentrement de la zone irradiée par rapport au site tumoral. Parmi ces patients, deux d’entre eux ont bénéficié d’un retraitement par protontérapie et les autres ont été énuclés.



Figure 2


Figure 2. 

Épaisseur tumorale exprimée en mm au cours du temps. L’épaisseur tumorale est restée inchangée les six premiers mois après le traitement (trt) par protonthérapie. Une diminution a été constatée à partir de la visite de contrôle à un an. (Différence statistiquement significative avec p <0,05 représenté par un astérisque).

Zoom

Complications

Les complications radiques sont représentées dans le Tableau 1. Cinq patients ont subi une vitrectomie à distance du traitement, deux pour un syndrome de traction vitréo-maculaire et deux autres pour une hémorragie du vitré et un dernier pour une cure de décollement de rétine.

Survie à cinq ans

Le statut de tous les patients, à l’exception de deux parmi eux, a pu être déterminé en appelant le patient lui-même ou son médecin traitant. La survie à cinq ans était de 87,5 % (28/32). Dans trois quarts des cas, le décès était lié à l’apparition de métastases hépatiques.

Discussion

Nos résultats sont comparables à ceux rapportés par les centres de référence en onco-ophtalmologie aussi bien sur le plan épidémiologique que sur le plan des résultats anatomiques et fonctionnels (Tableau 2). L’âge de diagnostic était sensiblement identique à celui rapporté par le centre Curie et légèrement plus élevé que celui de Liverpool-Clatterbridge. Il existait une légère dominance masculine qui n’est pas toujours retrouvée. Notre série comporte peu de tumeurs antérieures car ces dernières ont été traitées préférentiellement par brachythérapie. Les dimensions tumorales, plus particulièrement l’épaisseur tumorale au moment du traitement, étaient sensiblement supérieures à celles des mélanomes traitées par le centre de Clatterbridge, et se rapprochaient des dimensions des mélanomes traités par l’institut Curie à Paris sur lequel nous avons calqué nos référentiels thérapeutiques [13]. Lors du suivi, la mesure échographique de l’épaisseur tumorale est apparue être le paramètre le plus fiable de la régression tumorale, contrairement à la mesure du grand diamètre tumoral.

Dans l’ensemble, le taux de réussite du traitement par protonthérapie s’est avéré excellent avec un taux de conservation du globe oculaire de 91,5 % à cinq ans.

Bien que la protonthérapie ait permis un contrôle tumoral local satisfaisant, la baisse de vision survenue à distance du traitement était fréquente et parfois sévère du fait de l’apparition de complications radiques. L’incidence de la cataracte radique était particulièrement élevée et il est actuellement admis qu’en cas de contrôle tumoral local, l’extraction de la cataracte peut être envisagée. La chirurgie de la cataracte radique a ainsi permis une amélioration de l’acuité visuelle dans 66 % des patients de l’étude COMS opérés de la cataracte. Cette amélioration s’est maintenue dans le temps chez 26 % de ces patients [14]. La récupération visuelle était d’autant plus importante qu’il n’existait pas de rétinopathie radique associée. L’extraction de la cataracte, en améliorant l’accès au fond d’œil, permet également le dépistage et le traitement d’éventuelles complications rétiniennes induites par la radiothérapie. La mise en évidence d’une augmentation des taux intra-oculaires de VEGF en présence de mélanomes choroïdiens, en particulier irradiés [15], a ouvert la voie à l’utilisation des thérapies anti-angiogéniques dans le traitement de la rétinopathie radique et en particulier de l’œdème maculaire [16]. La réussite du traitement dans ce cas dépend de l’importance de la composante ischémique qui est d’autant plus importante que la zone irradiée se rapproche de l’aire maculaire. Les résultats de l’étude « Prospective Treatment of radiation retinopathy Trial » en cours de complétion permettra d’évaluer l’apport du ranibizumab et de la triamcinolone dans le traitement de la rétinopathie radique [17]. Le glaucome néovasculaire a également vu sa course transformée par les traitements anti-angiogéniques [18]. Ces traitements pourraient permettre, à terme, de réduire les taux d’énucléation secondaires. Cependant, les premiers patients que nous avons traités pour une baisse de vision secondaire à une maculopathie œdémateuse n’ont pas répondu de façon concluante aux injections intravitréennes d’anti-VEGF, et cela probablement du fait d’une ischémie maculaire radique sous-jacente. Nous avons donc réservé ces injections aux patients souffrant de glaucome néovasculaire post-radique, qui ont répondu parfois de façon spectaculaire à une ou plusieurs injections de bévacizumab, diminuant ainsi le nombre d’énucléation secondaire au cours du temps. Le traitement des autres complications rétiniennes comme le décollement de rétine exsudatif est mal codifié. La protonthérapie permet le plus souvent une régression du liquide sous-rétinien préexistant [19]. En cas de persistance ou de majoration du décollement de rétine, le traitement chirurgical est parfois réalisé à distance du traitement par protonthérapie. [20]. Le traitement des autres atteintes comme le trou maculaire postradique [21, 22] ou celui des membranes épimaculaires secondaires n’est également pas codifié. La très faible incidence du mélanome choroïdien rend difficile la réalisation d’étude prospective randomisée.

Malgré les progrès thérapeutiques et diagnostiques apparus cette dernière décennie, l’acuité visuelle finale des patients traités par protonthérapie est souvent décevante avec une moyenne à cinq ans dans notre série avoisinant les 1/20e. L’évaluation des traitements disponibles pour lutter contre les complications induites par la protonthérapie constitue une étape importante dans l’amélioration du pronostic visuel de ces patients.

Conclusion

Dans l’ensemble, nos résultats sont en concordance avec ceux rapportés par les centres de référence aussi bien en termes de population traitée qu’en termes de contrôle tumoral local et de résultats fonctionnels. La protonthérapie est un traitement qui permet de conserver le globe oculaire mais qui ne garantit pas la préservation de la fonction visuelle de l’œil traité. D’importants progrès restent à réaliser aussi bien pour améliorer la fonction visuelle que la survie des patients traités pour mélanomes uvéaux.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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