Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 36, n° 7
pages 627-639 (septembre 2013)
Doi : 10.1016/j.jfo.2013.03.002
Received : 30 December 2012 ;  accepted : 11 Mars 2013
Néovascularisation cornéenne : aspects épidémiologiques, physiopathologiques et cliniques
Corneal neovascularization: Epidemiological, physiopathological, and clinical features
 

Y. Benayoun a, , b , G. Casse c, R. Forte d, B. Dallaudière e, J.-P. Adenis a, P.-Y. Robert a
a Service d’ophtalmologie, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex 1, France 
b Service d’ophtalmologie, clinique François-Chénieux, 18, rue du Général-Catroux, 87000 Limoges, France 
c Cabinet d’ophtalmologie, clinique Pasteur, 45, avenue de Lombez, 31300 Toulouse, France 
d Service d’ophtalmologie, université Frederico II, hôpital Pellegrini, 41, via Portamedina alla Pignasecca, 80121 Naples, Italie 
e Service de radiologie, hôpital Bichat–Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France 

Auteur correspondant.
Résumé

La néovascularisation cornéenne se définit comme l’apparition de vaisseaux au sein du stroma cornéen normalement avasculaire. Ce processus physiopathologique est sous-tendu par l’hyper-expression locale de facteurs pro-angiogéniques en réponse à une agression tissulaire. Ces nouveaux vaisseaux (néovaisseaux), initialement non matures et mal structurés, prédisposent à l’exsudation lipidique, à l’inflammation locale et à l’apparition de cicatrices cornéennes. Par ailleurs, l’afflux de cellules d’origine vasculaire au sein du stroma entraîne une perte du privilège immunitaire de la cornée responsable d’un taux élevé de rejet de greffe. Dans cette revue de la littérature, nous abordons successivement les aspects épidémiologiques, physiopathologiques et cliniques de la néovascularisation cornéenne, ainsi que les complications qui en découlent.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary

Corneal neovascularization is defined as the presence of vessels within the normally avascular corneal stroma. This physiopathological process is the consequence of local hyper-expression of pro-angiogenic factors in response to tissue damage. These new vessels (neovessels), initially immature and poorly developed, predispose the cornea to lipid exudation, inflammation, and scarring. Additionally, the influx of vascular cells into the stroma induces a loss of the cornea's immune privilege, resulting in a higher rate of graft rejection. In this literature review, we touch on epidemiological, physiopathological, and clinical aspects of corneal neovascularization, as well as secondary complications.

The full text of this article is available in PDF format.

Mots clés : Néovascularisation cornéenne, Angiogenèse, Greffes de cornée

Keywords : Corneal neovascularization, Angiogenesis, Corneal grafts


Introduction

La néovascularisation cornéenne se définit comme l’apparition de nouveaux vaisseaux (néovaisseaux), développés à partir de structures vasculaires préexistantes au niveau du limbe, et envahissant des zones de la cornée initialement non vascularisées. C’est en 1787 que John Hunter, un chirurgien anglais, utilisa pour la première fois le terme d’angiogenèse pour décrire les vaisseaux se développant autour des bois de cerfs [1]. Il fut repris en 1935 par Arthur Tremain Hertig, un anatomopathologiste de Boston, qui décrivit le premier l’angiogenèse du placenta. Il s’agit là d’un mécanisme encore incomplètement élucidé, impliquant de multiples types cellulaires (cellules endothéliales, péricytes, cellules circulantes, cellules parenchymateuses) aboutissant à l’extension de l’arbre vasculaire préexistant [2]. Il fallut attendre 1971 et Judah Folkman pour émettre l’hypothèse selon laquelle le développement des tumeurs dépendrait de l’angiogenèse [3]. Cette découverte annonça l’avènement d’une nouvelle classe thérapeutique anti-tumorale basée sur le blocage des voies moléculaires de l’angiogenèse. Quatre ans plus tard, il décrivit avec l’aide d’Henry Brem le premier inhibiteur de l’angiogenèse isolé dans du cartilage [4]. Il fallut néanmoins attendre les années 1980 pour que soient découvertes les premières molécules pro-angiogéniques, le Vascular Permeability Factor (VPF) en 1983 [5], renommé par Ferrara Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) en 1989 [6], puis le Basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) purifié par Yuen Shing en 1984 à l’université de Harvard. Les premiers traitements anti-angiogéniques apparurent dans les années 1990. Ainsi, O’Reilly décrivit-il en 1997 les premiers cas de régressions complètes de tumeurs traitées par endostatines [7]. Enfin, en 1999, la FDA valida le premier traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge via une molécule ciblant l’angiogenèse. La même année, le bevacizumab, premier anticorps monoclonal ciblant le VEGF, fut mis au point. Il fut commercialisé en 2004 comme traitement du cancer colorectal.

Depuis plusieurs années, la cornée occupe une place primordiale dans la recherche sur l’angiogenèse et la lymphangiogenèse. Sa spécificité est qu’il s’agit d’un tissu normalement avasculaire, constituant ainsi un modèle facilement reproductible d’observation directe des néovaisseaux in vivo [8, 9, 10]. Le caractère avasculaire de la cornée joue un rôle déterminant dans le maintient de la transparence cornéenne nécessaire pour une transmission optimale de la lumière dans l’œil avec un minimum d’aberrations optiques. En 2006, Azar qualifia de « privilège angiogénique » le caractère avasculaire de la cornée [11] faisant écho à sa qualification anciennement employée de « privilège immunitaire » en raison de l’incidence très faible de rejets lors des greffes de cornées. Cette particularité est due à l’absence de vascularisation et donc de cellules de l’immunité au sein de ce tissu. Selon la majorité des travaux, la néovascularisation cornéenne résulte d’un processus actif de production locale de facteurs anti-angiogéniques contrebalançant l’excès de facteurs pro-angiogéniques ou pro-lymphangiogéniques sécrétés lors des phases d’agressions tissulaires (traumatismes, brûlures, hypoxie…) [11, 12].

Nous présenterons dans la première partie de ce travail une revue de la littérature concernant les mécanismes physiopathologiques de l’angiogenèse et de la lymphangiogenèse cornéenne. Nous décrirons ensuite les différents aspects et les conséquences cliniques des néovaisseaux cornéens.

Physiopathologie de la néovascularisation cornéenne
L’angiogenèse

On distingue deux mécanismes à la base du processus de néovascularisation. La vasculogenèse se déroule pendant la vie embryonnaire à partir des cellules souches primitives, hémangioblastes et angioblastes, qui se regroupent en agrégats au sein de la région de la vésicule ombilicale extra-embryonnaire pour donner naissance à un réseau vasculaire primitif. L’angiogenèse se définit comme la formation de nouveaux vaisseaux développés à partir de structures vasculaires préexistantes. Il s’agit d’une extension de l’arbre vasculaire préexistant. Celle-ci se déroule aussi bien au cours du développement qu’à l’âge adulte dans des circonstances physiologiques telles que la croissance d’organe, l’adaptation à l’exercice musculaire, ou dans un contexte pathologique notamment lors du développement des cancers. On distingue ainsi l’hémangiogenèse (artères, veines et capillaires) de la lymphangiogenèse (vaisseaux lymphatiques). L’hémangiogenèse représente la croissance de cellules endothéliales à partir de structures vasculaires préexistantes, à savoir les capillaires et les veinules terminales de l’appareil microcirculatoire. La lymphangiogenèse génère des vaisseaux lymphatiques à partir de cellules souches hématopoïétiques ou des lymphangioblastes qui sont issus des veines [13]. Ces deux processus sont régulés par des facteurs de croissance, des cytokines pro-angiogéniques et des inhibiteurs de la néovascularisation. Plusieurs études ont permis d’isoler ces molécules et de caractériser leur expression au niveau cellulaire.

Déroulement de la néovascularisation cornéenne

Les processus de néovascularisation obéissent à des interactions étroites entre les cellules, les composants de la matrice extracellulaires et les facteurs de régulation solubles (VEGF, PDGF, interleukines…) (Figure 1). Les facteurs angiogéniques de croissance du fait de leur caractère soluble vont traverser les tissus, se lier aux cellules endothéliales situées à proximité du site lésionnel et activer la prolifération et la migration de ces cellules. Leurs liaisons aux récepteurs membranaires des cellules endothéliales vont activer des voies de signalisations intracellulaires générant la production d’enzymes spécifiques. Leurs cytosquelettes vont alors se modifier permettant l’expression de molécules d’adhésion de surface telles que les intégrines (αvβ3 et αvβ5) et les sélectines. Ces cellules endothéliales vont aussi produire des enzymes protéolytiques capables de dégrader le collagène de la membrane basale des capillaires et des veinules. Ces cellules vont alors proliférer et s’étirer au sein de la déhiscence de la membrane basale du capillaire d’origine pour constituer un tube capillaire, initialement plein, formant le squelette du futur néovaisseau. Parallèlement, au sein de la matrice extracellulaire, les kératocytes vont aussi s’activer et se transformer en fibroblastes pour se consacrer à la réparation tissulaire. Ils sécrètent eux aussi des enzymes protéolytiques, les métalloprotéinases, capables de dégrader le collagène du stroma, le rendant ainsi plus perméable à la pénétration des tubes capillaires. Ces tubes capillaires vont secondairement se creuser d’une lumière puis se ramifier, former des boucles vasculaires et des connexions avec les vaisseaux voisins. Enfin, des cellules musculaires spécialisées (cellules musculaires lisses, péricytes) vont venir stabiliser les tubes capillaires en leur fournissant un support structurel. Ce n’est qu’au terme de cette dernière étape que le flux vasculaire va pénétrer dans la lumière du tube capillaire. Il prend alors le nom de néovaisseau.



Figure 1


Figure 1. 

Physiopathologie de la néovascularisation cornéenne. 1. Lésions tissulaires cornéennes et activation des kératocytes. 2. Libération locale de facteurs pro-angiogéniques solubles (VEGF, βFGF, PDGF…). 3. Activation des voies de signalisations intracellulaires endothéliales. 4. Multiplications cellulaires, dégradation de la membrane basale et migration directionnelle (rôle de déstabilisation de l’architecture vasculaire de l’angiopoïétine 2 fixant le récepteur Tie-2, action des métalloprotéinases [MMPs], expression de molécules d’adhésion de surface telles que les intégrines [αvβ3 et αvβ5] et les sélectines). 5. Remodelage de la membrane basale et formation d’un tube capillaire plein. 6. Formation de boucles capillaires. 7. Stabilisation des parois vasculaires par des cellules musculaires lisses (rôle stabilisant de l’angiopoïétine 1 fixant le récepteur Tie-2, action des péricytes). 8. Apparition d’un flux vasculaire dans le néovaisseau.

Zoom

Les facteurs pro-angiogéniques et le concept de « balance angiogénique »

Selon plusieurs études récentes, le caractère avasculaire de la cornée résulterait d’un processus actif de production de facteurs anti-angiogéniques et de répression des facteurs pro-angiogéniques (Figure 2) [11, 14, 15]. Pollina [16] établit même une relation linéaire entre le ratio de chaque type de facteurs et le taux de néovaisseaux. Ces différents facteurs endogènes sont résumés dans le Tableau 1. Ainsi, lors d’une agression tissulaire mineure, la cornée saine réagit en hyper-exprimant les facteurs anti-angiogéniques et en réprimant l’expression de facteurs pro-angiogéniques, jugulant ainsi la croissance de nouveaux vaisseaux. A contrario, lors d’une agression tissulaire intense et/ou prolongée secondaire à une infection, à une inflammation, à un traumatisme ou à un processus dégénératif, la balance entre ces deux types de facteurs penchera en faveur de la néoangiogenèse. Le rôle de l’épithélium cornéen est essentiel dans la production de ces facteurs anti-angiogéniques. Plusieurs études ont démontré l’activité anti-angiogénique des cultures de cellules endothéliales. Les méthodes d’immunomarquage ont permis d’identifier la sécrétion de thrombospondine-1, de Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF), d’endostatine et d’angiostatine [45, 46]. De plus, l’épithélium produit des analogues solubles de deux des isotypes du récepteur du VEGF (sVEGFR1 et nvVEGFR3) agissant comme bloqueurs endogènes de l’action de ce facteur [47, 48].



Figure 2


Figure 2. 

Le concept de « balance angiogénique ».

Zoom

La résistance mécanique des fibres de collagène

Lors d’une agression cornéenne, les kératocytes proches du site lésionnel perdent leurs connexions, s’activent en fibroblastes et se consacrent à la restauration du stroma lésé. Pour cela, ils synthétisent les molécules de procollagène et des glycosaminoglycanes mais aussi des enzymes de dégradation du collagène comme les métalloprotéinases. On distingue ainsi la régénération cornéenne (homéostasie tissulaire) de la réparation cornéenne. Au cours de la régénération tissulaire, la régulation fine et lente de la synthèse/dégradation de la matrice extracellulaire permet de maintenir constante l’architecture stromale. A contrario, la réparation tissulaire survient en cas de modification de l’architecture stromale lors d’un processus cicatriciel intense (traumatisme physique ou infectieux…) ou lors d’une maladie dégénérative (kératocône, dystrophie…). Dans ce cas, le diamètre des fibres de collagène et la distance entre les fibres changent et le stroma perd alors sa transparence et sa résistance mécanique. Tout affaiblissement dans cette maille collagénique permet la pénétration de néovaisseaux. Cette progression s’appuie sur l’action d’enzymes, les métalloprotéinases sécrétées par les fibroblastes activés et les cellules endothéliales néovasculaires, capables de remodeler le collagène, rendant ainsi le stroma plus perméable.

Rôle de l’hydratation cornéenne

La relation entre œdème de cornée et néovascularisation fut évoquée la première fois par Cogan en 1949 [49]. Il observe que, lors de brûlures cornéennes, l’œdème cornéen précède toujours l’apparition des néovaisseaux. Il injecte alors du sérum physiologique dans des cornées animales et reproduit la néovascularisation. Il constate aussi que les néovaisseaux sont plus nombreux au niveau des sites dans lesquels il injecte de plus grande quantité de sérum. Il émet alors l’hypothèse selon laquelle la distension des vaisseaux limbiques précédant le développement de néovaisseaux est secondaire à la baisse de pression autour des parois vasculaires. Cette baisse pressionnelle est générée par la distension des fibres de collagène causée par l’œdème stromal. Pour lui, l’œdème cornéen est le préalable nécessaire et suffisant pour le développement des néovaisseaux. Ashton [50] considère l’hypothèse de Cogan comme trop simpliste. Il s’appuie sur les travaux de Langham [51]. Ce dernier provoque en effet une néovascularisation cornéenne expérimentale sans œdème en réalisant des injections intracamérulaires d’alloxane, un puissant agent oxydant. Il suggère ainsi le rôle de facteurs chimiques agissant comme stimuli de la néovascularisation. Maurice [52] les nommera plus tard Vessel Stimulating Factors (VSF). L’œdème cornéen représente donc un facteur favorisant mais pas forcément nécessaire.

Le rôle de barrière du limbe cornéen

Le limbe est la zone de transition entre la sclère opaque et la cornée transparente. La fonction du limbe fait l’objet de débats depuis le milieu du xixe siècle [11]. C’est en 1971 que le concept de régénération de l’épithélium cornéen à partir du limbe apparaît [53]. En plus de ce rôle, le limbe participe au maintien du caractère avasculaire de la cornée [54]. En effet, de nombreux travaux ont constaté, d’une part, l’apparition de néovaisseaux cornéens lors de situations d’insuffisances limbiques ou de dommages cornéens expérimentaux [55, 56] et, d’autre part, la réduction de la néovascularisation consécutive aux greffes de cellules souches limbiques [57, 58]. Toutefois, en dépit du consensus concernant son rôle de barrière contre l’angiogenèse, les mécanismes moléculaires impliqués demeurent encore obscurs. Il semblerait que le renouvellement constant des cellules épithéliales (prolifération, migration et différenciation) joue un rôle de barrière physique contre l’invasion de la cornée par la conjonctive et les néovaisseaux. Cependant, une étude récente remet en cause le rôle de barrière physique du limbe. Azar [11] retire la moitié temporale du limbe cornéen sur des cornées de souris. Il réalise une brûlure épithéliale superficielle et implante un puissant facteur pro-angiogénique, le bFGF, au centre de la cornée. Après quelques jours, il observe une néovascularisation cornéenne significativement plus développée du côté sain, nasal. De plus, il démontre par immunohistochimie une prédominance de la sécrétion de VEGF-A du côté sain. Ces observations seraient dues à l’absence de kératocytes viables capable de sécréter du VEGF dans la zone du limbe excisé. Cette étude met en exergue le rôle prépondérant des facteurs angiogéniques sur la barrière mécanique du limbe.

Les modèles d’études de la néovascularisation cornéenne

Depuis 30 ans, plusieurs modèles animaux de néovascularisation ont été développés afin de mieux comprendre les mécanismes responsables de la néovascularisation cornéenne et de tester de nouvelles thérapeutiques. L’équipe de Judah Folkman décrivit le premier modèle expérimental de néovascularisation cornéenne. Ils y montrèrent que des tumeurs implantées dans des cornées à des distances variables du limbe étaient capables d’induire une néovascularisation [59]. En expérimentation animale, la néovascularisation cornéenne est générée majoritairement par des brûlures thermiques ou chimiques (produits alcalins, nitrate d’argent, nitrate de potassium), par le positionnement de fils de suture, par l’implantation dans le stroma de facteurs pro-angiogéniques (VEGF ou bFGF), par la résection chirurgicale de cellules limbiques ou encore, par inoculation virale (Herpes simplex virus type 1). La variété de ces modèles permet d’étudier les effets des molécules anti- ou pro-angiogéniques. L’analyse des résultats de ces études chez l’animal doit s’attacher à bien considérer le type de modèle employé. En effet, par exemple, la néovascularisation produite dans les modèles utilisant une cautérisation centrale préservant les cellules souches limbiques n’est pas du même type que celle provoquée par une brûlure alcaline de l’ensemble de la surface cornéenne. On peut ainsi supposer que leur réactivité à des agents pharmacologiques s’en trouve modifiée.

Épidémiologie et étiologie de la néovascularisation cornéenne

Les pathologies néovasculaires de la cornée représentent un problème majeur de santé publique, la baisse de l’acuité visuelle pouvant conduire à une cécité d’origine cornéenne. Malheureusement, trop peu d’études évaluant la prévalence et l’incidence exacte de la néovascularisation cornéenne sont disponibles. Toutefois, l’estimation de son incidence aux État-Unis serait de 1,4 millions de patients par an. Ce chiffre est basé sur une extrapolation de la prévalence de 4,14 % de cette affection retrouvée au Massachussets Eye and Ear Infirmary Hospital à Boston en 1996 [60]. Par ailleurs, l’étude des cornées trépanées pour greffe révèle un taux de néovascularisation d’environ 20 % [12, 60, 61, 62]. Actuellement, c’est l’étude de la prévalence des causes de néovaisseaux qui permet de fournir une estimation indirecte de la prévalence de la néovascularisation cornéenne. Une grande variété de pathologies peuvent déstabiliser la balance entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques et être ainsi responsables de néovascularisation. Toutes ces pathologies ont pour dénominateur commun de provoquer une souffrance tissulaire. Ainsi, distingue-t-on les dystrophies cornéennes héréditaires, les séquelles de traumatismes ou de brûlures, les complications des kératites virales ou bactériennes, les suites des kératoplasties, le port prolongé de lentilles de contact. Le Tableau 2 présente les principales étiologies des néovaisseaux cornéens et l’intensité de leurs pouvoirs pro-angiogéniques.

Les infections cornéennes

L’incidence des kératites ulcérantes a été estimée en 1993 à 1 pour 100000 habitants par an [93]. Le trachome, une des premières causes de cécité dans le monde, est une maladie endémique surtout présente en Afrique et en Asie et qui touche près de 84 millions de personnes dans le monde dont huit millions présentent un déficit visuel. Elle est responsable de plus de 3 % des cécités mondiales [94]. Il existe d’ailleurs un programme global d’élimination à l’échelle mondiale lancé en 1997 par la World Health Organization. Les kératites herpétiques sont une des premières causes de cécité aux État-Unis. Elles affectent environ 500000 personnes, avec approximativement 20000 nouveaux cas et 28000 réactivations virales par an [60].

Le port de lentilles de contact

La prévalence des néovaisseaux cornéens chez les porteurs de lentilles a été estimée par Cursiefen en 2006 entre 10 et 20 % [95]. Des études plus récentes retrouvent des chiffres de prévalence plus faible, entre 4 et 8 %, vraisemblablement en raison d’une augmentation du nombre de porteurs de lentilles en silicone-hydrogel plus perméables à l’oxygène. La prévalence de la néovascularisation varie ainsi avec la durée de port et la qualité du matériau, les lentilles en hydrogel de première génération étant les principales incriminées. On estime ainsi la prévalence des néovaisseaux cornéens à moins de 1 % en cas de lentilles rigides ou souples en silicone-hydrogel, 5 à 10 % en cas de lentilles en hydrogel à port journalier et jusqu’à 20 % en cas de port permanent de lentille en hydrogel. Les néovaisseaux dans ce cas sont consécutifs à l’hypoxie cornéenne mais la survenue de kératites bactériennes représente un co-facteur non négligeable. En effet, on estime la prévalence des kératites bactériennes sous-lentilles à 1,1 pour 10000 en cas de lentilles rigides, 3,5 pour 10000 en cas de lentilles journalières jetables et à 18 à 20 pour 10000 en cas de lentilles à port prolongé [90, 91]. Notons qu’en cas de port de lentilles rigides perméables au gaz, la néovascularisation ne survient pas consécutivement à l’hypoxie cornéenne mais consécutivement à l’irritation mécanique du limbe libérant des facteurs pro-angiogéniques. Néanmoins, dans ce cas, l’incidence des néovaisseaux reste négligeable [60, 95].

Les greffes de cornée

La néovascularisation cornéenne survient chez 30 à 50 % des patients ayant subi une kératoplastie transfixiante et chez qui la cornée receveuse ne comportait pas de néovaisseaux [61, 95]. D’après de récents travaux, les néovaisseaux lymphatiques pourraient jouer un rôle supérieur aux néovaisseaux capillaires dans le rejet de greffe, en véhiculant jusqu’aux ganglions régionaux de drainage les antigènes du greffon [72]. Dana [62] retrouve plusieurs facteurs de risque de développement des néovaisseaux dans les suites d’une greffe : le positionnement du nœud de suture enfoui dans le stroma du greffon, la présence d’une blépharite et le grand diamètre de la cornée receveuse.

Les traumatismes cornéens

On estime qu’aux États-Unis, environ 2,5 millions de nouveaux patients par an présentent un traumatisme oculaire et 40 000 à 60 000 d’entre eux présentent un risque de cécité consécutive. Les brûlures chimiques représentent 7,7 à 18 % de ces traumatismes. Autant les brûlures alcalines qu’acides peuvent causer de graves dommages oculaires. Néanmoins, les produits basiques demeurent les plus dangereux notamment en raison de leur capacité à pénétrer les tissus rapidement et de manière prolongée. Lee estime ainsi, qu’aux États-Unis, chaque année, environ 37 000 personnes sont victimes de brûlures chimiques cornéennes sources de néovascularisation [60].

Les maladies auto-immunes

Les maladies auto-immunes sont responsables d’inflammations oculaires pouvant atteindre l’uvée, les tuniques de l’œil (sclère et épisclère), mais aussi la cornée. Cette inflammation est localisée préférentiellement au niveau du limbe cornéen et se caractérise par un afflux de cellules inflammatoires, source d’œdème tissulaire puis de néovascularisation. L’incidence de telles manifestations est délicate à évaluer. La polyarthrite rhumatoïde affecte 0,3 % de la population générale, l’atteinte oculaire représente 25 % des cas, un syndrome sec est présent dans 12 % des cas et les kératites ulcérantes représenteraient pour certains auteurs 2 % des cas [80]. La pemphigoïde cicatricielle est cliniquement caractérisée par la formation de cicatrices au niveau des muqueuses. Son incidence est de 70 nouveaux cas par an et l’atteinte oculaire survient dans 70 % des cas. Il s’agit d’une conjonctivite chronique synéchiante bilatérale de mauvais pronostic, résistante aux traitements locaux, évoluant vers la cécité dans 5 à 20 % des cas [73]. Power [74] précise le rôle de l’inflammation limbique comme facteur déclenchant de la néovascularisation dans la kératoconjonctivite atopique, affection dont la prévalence est de 15,1 pour 100000 habitants [96].

Les autres causes

L’aniridie et les insuffisances limbiques congénitales sont classiquement responsables d’atteintes cornéennes sources de néovascularisation, mais leur prévalence est très faible, inférieure à 10 pour 100000 habitants.

Caractéristiques cliniques des néovaisseaux cornéens

Les néovaisseaux se développent à partir des capillaires et des veinules du plexus vasculaire péricornéen situé au niveau du limbe [97]. La vascularisation limbique est de type terminale, issue de la division épisclérale des artères ciliaires, branches de l’artère ophtalmique. Le processus de néovasularisation de la cornée débute par un phénomène d’engorgement vasculaire du plexus limbique. S’en suivent l’apparition et l’extension de capillaires en direction de zones de cornée non vascularisées.

On distingue trois types de néovaisseaux en fonction de leur localisation et du processus physiopathologique qui leur donne naissance (Figure 3). Les néovaisseaux du stroma profond, à la surface de la membrane de Descemet, sont retrouvés notamment dans les kératites interstitielles herpétiques. Ils sont relativement droits et de couleur foncée, ils émergent de la sclère dans le stroma. Ils sont de mauvais pronostic en raison de leur possibilité d’exsudation, notamment lipidique, à l’origine de taies très compromettantes pour l’acuité visuelle [98]. Les néovaisseaux du stroma moyen sont associés à la plupart des formes de kératites. Ils forment des arbres vasculaires avec des boucles à leurs extrémités. Enfin, les néovaisseaux superficiels sont situés au sein d’un pannus composé de vaisseaux et de tissu conjonctif issus de la conjonctive. Ils occupent la périphérie de la surface cornéenne. Ils sont associés à la plupart des altérations de l’épithélium de surface cornéen et de la conjonctive juxtalimbique. Ces vaisseaux ont une forme tortueuse et irrégulière et sont en continuité très nette avec les vaisseaux conjonctivaux. Ils sont situés anatomiquement entre la membrane de Bowman et l’épithélium [99].



Figure 3


Figure 3. 

Différents aspects cliniques des néovaisseaux cornéens. A. Néovascularisation cornéenne dans les suites d’une brûlure alcaline. B. Pemphigoïde oculaire cicatricielle avec symblépharons et véritable conjonctivalisation cornéenne. C. Congestion vasculaire périlimbique et néovascularisation au cours d’un glaucome néovasculaire. D. Échec d’une greffe de cornée. E. Suites d’une greffe de membrane amniotique après kératite bactérienne à Pseudomonas aeruginosa . F. Séquelles de traumatisme oculaire pénétrant.

Zoom

Plusieurs auteurs ont tenté de déterminer des limites de normalité concernant l’extension des vaisseaux limbiques [100, 101, 102, 103, 104, 105]. En prenant comme point de référence la limite visible de l’iris, et bien qu’il n’existe aucun consensus, les auteurs s’accordent pour considérer comme pathologique une extension de l’arbre vasculaire préexistant au-delà de 0,5mm. En réalité, cette valeur doit être appréciée en fonction du contexte clinique, notamment chez les porteurs de lentilles où l’on tolère une extension des néovaisseaux de l’ordre de 1 à 1,5mm [106]. Lorsque le prolongement des vaisseaux dépasse ces valeurs, il peut s’agir de néovascularisations pathologiques sources de réactions inflammatoires et/ou d’opacités cornéennes.

On distingue plusieurs stades cliniques de la néovascularisation [103, 107] qui sont présentés dans le Tableau 3. L’évolution des néovaisseaux se fait dans un délai très variable en fonction de l’étiologie, en quelques jours dans les suites de brûlures alcalines, sur plusieurs années lors du port prolongé de lentilles de contact en hydrogel. Elle dépend de l’intensité de la réponse tissulaire à l’agression (quantité de facteurs pro-angiogéniques sécrétés). Pendant toute la durée de la réparation de l’épithélium et du stroma, le niveau de sécrétion des facteurs pro-angiogéniques reste élevé, assurant la croissance permanente des néovaisseaux. Une fois la cicatrisation achevée, il est possible d’observer une régression partielle de la néovascularisation [101]. Néanmoins, les cellules endothéliales, les péricytes et les cellules musculaires lisses des néovaisseaux assurent la production de facteurs trophiques leur permettant de se maintenir au niveau de la cornée [108]. Aucune involution spontanée des néovaisseaux ne peut être attendue sans élimination préalable du facteur causal (arrêt du port de lentilles en hydrogel, traitement d’une kératite infectieuse ou d’une maladie auto-immune par exemple) ni sans cicatrisation cornéenne en raison d’importants dégâts initiaux (taies cornéennes, insuffisance limbique). En fait, le cas le plus fréquent de régressions spontanées de la néovascularisation obtenues sans traitement est représenté par l’arrêt du port des lentilles de contact, probablement parce qu’il s’agit d’un phénomène d’hypoxie cornéenne lent et totalement réversible. En cas de régression de la néovascularisation, le remplissage des néovaisseaux décroît, puis le flux vasculaire diminue jusqu’à disparaître complètement, ne laissant qu’un vaisseau vide. La lumière des néovaisseaux se ferme, ne demeurent que leurs parois. Ces vaisseaux « fantômes » ne disparaissent jamais et peuvent même se reperfuser en cas de réactivation de l’angiogenèse.

Conséquences de la néovascularisation cornéenne
Perte de la transparence cornéenne

L’afflux de néovaisseaux au niveau stromal a pour conséquence principale la perte de la transparence normale de la cornée. L’opacification cornéenne est directement causée par la circulation des cellules sanguines dans les différents vaisseaux, l’altération du collagène stromal situé entre les néovaisseaux, l’exsudation intrastromal responsable d’œdème et de dépôts lipidiques autour des néovaisseaux, et les possibles hémorragies intrastromales. L’irrégularité de la surface cornéenne liée à l’architecture tortueuse des néovaisseaux est aussi responsable d’aberrations optiques de haut degré. La gêne visuelle générée varie en fonction de l’intensité de la néovascularisation et de l’atteinte de l’axe optique. L’opacification cornéenne peut être totale.

Perte du « privilège immunitaire » de la cornée et risque accrue de rejet des greffes

La néovascularisation du greffon, en plus d’altérer sa transparence, constitue un facteur de risque majeur de rejet. L’arrivée de néovaisseaux au sein du stroma cornéen provoque l’afflux de cellules de l’immunité libérant des médiateurs de l’inflammation favorisant le rejet des greffes de cornée. Les cellules immunitaires traversent les parois vasculaires par diapédèse, émettent des prolongements et adoptent une forme dendritique pour se déplacer dans la matrice extracellulaire. Elles reconnaissent alors les antigènes du donneur exprimés à la surface des kératocytes et libèrent une batterie de cytokines pro-inflammatoires déclenchant la réponse immunitaire de l’hôte contre le greffon. Ainsi, la néovascularisation préopératoire multiplie-t-elle le risque de rejet des greffes de cornée par cinq [61, 95, 109]. Pendant l’intervention, la trépanation ne pouvant être exsangue, l’hémorragie peut altérer la visibilité. En postopératoire précoce, il existe un risque d’hyphéma avec hématocornée et la cicatrisation de l’interface peut être retardée. De surcroît, les processus de ré-épithélialisation du greffon s’accompagnent d’une libération massive de facteurs pro-angiogéniques aggravant cet état de néovascularisation. De plus, les sutures mises en place provoquent un appel néovasculaire précoce, intense et d’autant plus prolongé qu’elles ne peuvent être retirées précocement. Le ciblage de la néovascularisation cornéenne représente donc une stratégie thérapeutique additionnelle permettant d’accroître les chances de survie des greffons cornéens.

Conclusion

La compréhension et le traitement de l’angiogenèse constituent aujourd’hui un axe privilégié de la recherche médicale, notamment dans la lutte contre le cancer. Des centaines d’études décrivant les mécanismes moléculaires et cellulaires de la néovascularisation viennent désormais enrichir les premiers travaux de Judah Folkman, pionnier dans cette entreprise. La néovascularisation cornéenne constitue le stade terminal de la plupart des pathologies inflammatoires du segment antérieur de l’oeil. C’est une affection fréquente et de mauvais pronostic. Jusqu’au milieu des années 2000, les cliniciens ne disposaient d’aucune thérapeutique ciblée de cette pathologie, tout au plus utilisaient-ils hors AMM la corticothérapie locale, source d’effets secondaires fréquents et potentiellement graves. Depuis cinq ans, plusieurs études, incluant un faible nombre de patients, font état de résultats encourageants dans le traitement de la néovascularisation cornéenne par le bevacizumab, un anticorps monoclonal bloquant spécifiquement le VEGF. Pour les patients, les bénéfices attendus du traitement sont nombreux : meilleur pronostic des greffes de cornées, augmentation de l’acuité visuelle, réduction de l’inflammation oculaire et amélioration esthétique. Les données observées concernant la tolérance et l’efficacité du produit restent néanmoins à confirmer par des essais cliniques incluant un plus grand nombre de patients.

Enfin, la néovascularisation cornéenne constitue le modèle d’étude in vivo de l’efficacité de nouvelles molécules anti-angiogéniques quelles soient destinées au traitement des affections cornéennes ou maculaires. Ainsi, récemment, l’Aganirsen® (Gene Signal (GS) 101, Gene Signal, Evry, Paris), un oligonucléotide antisens inhibiteur de l’expression du récepteur à l’insuline substrat 1 (IRS-1), a fait la preuve de son efficacité sur la réduction de la néovascularisation cornéenne lors de son administration par voie topique [110]. La molécule a secondairement été testée sur des modèles animaux de dégénérescence maculaire liée à l’âge chez des primates et a permis une réduction des phénomènes néovasculaires rétiniens et choroïdiens lors de son administration par voie topique, laissant peut-être présager d’une alternative aux injections intravitréennes pour le traitement des affections maculaires [111].

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Références

Folkman J. History of angiogenesis. Angiogenesis: an integrative approach from science to medecine  New York, USA: Springer (2008). p. 1–14.
Penn J.S., Madan A., Caldwell R.B., Bartoli M., Caldwell R.W., Hartnett M.E. Vascular endothelial growth factor in eye disease Prog Retin Eye Res 2008 ;  27 : 331-371 [cross-ref]
Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications N Engl J Med 1971 ;  285 : 1182-1186
Brem H., Folkman J. Inhibition of tumor angiogenesis mediated by cartilage J Exp Med 1975 ;  141 : 427-439 [cross-ref]
Dvorak H.F., Van DeWater L., Bitzer A.M., Dvorak A.M., Anderson D., Harvey V.S., and al. Procoagulant activity associated with plasma membrane vesicles shed by cultured tumor cells Cancer Res 1983 ;  43 : 4434-4442
Leung D.W., Cachianes G., Kuang W.J., Goeddel D.V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen Science 1989 ;  246 : 1306-1309
O’Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., Fukai N., Vasios G., Lane W.S., and al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth Cell 1997 ;  88 : 277-285 [cross-ref]
Alitalo K., Tammela T., Petrova T.V. Lymphangiogenesis in development and human disease Nature 2005 ;  438 : 946-953 [cross-ref]
Lohela M., Saaristo A., Veikkola T., Alitalo K. Lymphangiogenic growth factors, receptors and therapies Thromb Haemost 2003 ;  90 : 167-184
Lohela M., Bry M., Tammela T., Alitalo K. VEGFs and receptors involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis Curr Opin Cell Biol 2009 ;  21 : 154-165 [cross-ref]
Azar D.T. Corneal angiogenic privilege: angiogenic and antiangiogenic factors in corneal avascularity, vasculogenesis, and wound healing (an American Ophthalmological Society thesis) Trans Am Ophthalmol Soc 2006 ;  104 : 264-302
Chang J.H., Gabison E.E., Kato T., Azar D.T. Corneal neovascularization Curr Opin Ophthalmol 2001 ;  12 : 242-249 [cross-ref]
Cueni L.N., Detmar M. The lymphatic system in health and disease Lymphat Res Biol 2008 ;  6 : 109-122 [cross-ref]
Cho W.G., Albuquerque R.J., Kleinman M.E., Tarallo V., Greco A., Nozaki M., and al. Small interfering RNA-induced TLR3 activation inhibits blood and lymphatic vessel growth Proc Natl Acad Sci U S A 2009 ;  106 : 7137-7142 [cross-ref]
Cursiefen C. Immune privilege and angiogenic privilege of the cornea Chem Immunol Allergy 2007 ;  92 : 50-57 [cross-ref]
Pollina E.A., Legesse-Miller A., Haley E.M., Goodpaster T., Randolph-Habecker J., Coller H.A. Regulating the angiogenic balance in tissues Cell Cycle 2008 ;  7 : 2056-2070 [cross-ref]
Poulaki V., Mitsiades N., Kruse F.E., Radetzky S., Iliaki E., Kirchhof B., and al. Activin a in the regulation of corneal neovascularization and vascular endothelial growth factor expression Am J Pathol 2004 ;  164 : 1293-1302 [cross-ref]
Crabtree B., Holloway D.E., Baker M.D., Acharya K.R., Subramanian V. Biological and structural features of murine angiogenin-4, an angiogenic protein Biochemistry 2007 ;  46 : 2431-2443 [cross-ref]
Cheng M.H. Francis Ka Leung Chan: advancing clinical research in Hong Kong Lancet 2007 ;  369 : 1595 [cross-ref]
Schedin-Weiss S., Richard B., Hjelm R., Olson S.T. Antiangiogenic forms of antithrombin specifically bind to the anticoagulant heparin sequence Biochemistry 2008 ;  47 : 13610-13619 [cross-ref]
Nyberg P., Xie L., Sugimoto H., Colorado P., Sund M., Holthaus K., and al. Characterization of the anti-angiogenic properties of arresten, an alpha1beta1 integrin-dependent collagen-derived tumor suppressor Exp Cell Res 2008 ;  314 : 3292-3305 [cross-ref]
Chang L.K., Garcia-Cardena G., Farnebo F., Fannon M., Chen E.J., Butterfield C., and al. Dose-dependent response of FGF-2 for lymphangiogenesis Proc Natl Acad Sci U S A 2004 ;  101 : 11658-11663 [cross-ref]
Magnon C., Galaup A., Mullan B., Rouffiac V., Bouquet C., Bidart J.M., and al. Canstatin acts on endothelial and tumor cells via mitochondrial damage initiated through interaction with alphavbeta3 and alphavbeta5 integrins Cancer Res 2005 ;  65 : 4353-4361 [cross-ref]
Grierson I., Heathcote L., Hiscott P., Hogg P., Briggs M., Hagan S. Hepatocyte growth factor/scatter factor in the eye Prog Retin Eye Res 2000 ;  19 : 779-802 [cross-ref]
Lai L.J., Xiao X., Wu J.H. Inhibition of corneal neovascularization with endostatin delivered by adeno-associated viral (AAV) vector in a mouse corneal injury model J Biomed Sci 2007 ;  14 : 313-322 [cross-ref]
Kim B., Lee S., Suvas S., Rouse B.T. Application of plasmid DNA encoding IL-18 diminishes development of herpetic stromal keratitis by antiangiogenic effects J Immunol 2005 ;  175 : 509-516
Nakao S., Hata Y., Miura M., Noda K., Kimura Y.N., Kawahara S., and al. Dexamethasone inhibits interleukin-1beta-induced corneal neovascularization: role of nuclear factor-kappaB-activated stromal cells in inflammatory angiogenesis Am J Pathol 2007 ;  171 : 1058-1065 [cross-ref]
Woodall B.P., Nystrom A., Iozzo R.A., Eble J.A., Niland S., Krieg T., and al. Integrin alpha2beta1 is the required receptor for endorepellin angiostatic activity J Biol Chem 2008 ;  283 : 2335-2343
Yamada N., Yanai R., Kawamoto K., Nagano T., Nakamura M., Inui M., and al. Promotion of corneal epithelial wound healing by a tetrapeptide (SSSR) derived from IGF-1 Invest Ophthalmol Vis Sci 2006 ;  47 : 3286-3292 [cross-ref]
Muether P.S., Dell S., Kociok N., Zahn G., Stragies R., Vossmeyer D., and al. The role of integrin alpha5beta1 in the regulation of corneal neovascularization Exp Eye Res 2007 ;  85 : 356-365 [cross-ref]
Xie L., Palmsten K., MacDonald B., Kieran M.W., Potenta S., Vong S., and al. Basement membrane derived fibulin-1 and fibulin-5 function as angiogenesis inhibitors and suppress tumor growth Exp Biol Med (Maywood) 2008 ;  233 : 155-162 [cross-ref]
Park H.Y., Kwon H.M., Lim H.J., Hong B.K., Lee J.Y., Park B.E., and al. Potential role of leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro Exp Mol Med 2001 ;  33 : 95-102 [cross-ref]
Kommineni V.K., Nagineni C.N., William A., Detrick B., Hooks J.J. IFN-gamma acts as anti-angiogenic cytokine in the human cornea by regulating the expression of VEGF-A and sVEGF-R1 Biochem Biophys Res Commun 2008 ;  374 : 479-484 [cross-ref]
Yoshida S., Yoshida A., Matsui H., Takada Y., Ishibashi T. Involvement of macrophage chemotactic protein-1 and interleukin-1beta during inflammatory but not basic fibroblast growth factor-dependent neovascularization in the mouse cornea Lab Invest 2003 ;  83 : 927-938 [cross-ref]
Ma X., Ottino P., Bazan H.E., Bazan N.G. Platelet-activating factor (PAF) induces corneal neovascularization and upregulates VEGF expression in endothelial cells Invest Ophthalmol Vis Sci 2004 ;  45 : 2915-2921 [cross-ref]
Abdiu O., Van Setten G. Antiangiogenic activity in tears: presence of pigment-epithelium-derived factor. New insights and preliminary results Ophthalmic Res 2008 ;  40 : 16-18 [cross-ref]
Dell S., Peters S., Muther P., Kociok N., Joussen A.M. The role of PDGF receptor inhibitors and PI3-kinase signaling in the pathogenesis of corneal neovascularization Invest Ophthalmol Vis Sci 2006 ;  47 : 1928-1937 [cross-ref]
Vogten J.M., Reijerkerk A., Meijers J.C., Voest E.E., Borel Rinkes I.H., Gebbink M.F. The role of the fibrinolytic system in corneal angiogenesis Angiogenesis 2003 ;  6 : 311-316 [cross-ref]
Eriksson A., Cao R., Pawliuk R., Berg S.M., Tsang M., Zhou D., and al. Placenta growth factor-1 antagonizes VEGF-induced angiogenesis and tumor growth by the formation of functionally inactive PlGF-1/VEGF heterodimers Cancer Cell 2002 ;  1 : 99-108 [cross-ref]
Friling R., Yassur Y., Levy R., Kost J., Schwartz B., Mikhailowsky R., and al. A role of transforming growth factor-beta 1 in the control of corneal neovascularization In Vivo 1996 ;  10 : 59-64
Hu L., Roth J.M., Brooks P., Luty J., Karpatkin S. Thrombin up-regulates cathepsin D which enhances angiogenesis, growth, and metastasis Cancer Res 2008 ;  68 : 4666-4673 [cross-ref]
Wu P.C., Yang L.C., Kuo H.K., Huang C.C., Tsai C.L., Lin P.R., and al. Inhibition of corneal angiogenesis by local application of vasostatin Mol Vis 2005 ;  11 : 28-35
Mundel T.M., Kalluri R. Type IV collagen-derived angiogenesis inhibitors Microvasc Res 2007 ;  74 : 85-89 [cross-ref]
Cao R., Eriksson A., Kubo H., Alitalo K., Cao Y., Thyberg J. Comparative evaluation of FGF-2-, VEGF-A-, and VEGF-C-induced angiogenesis, lymphangiogenesis, vascular fenestrations, and permeability Circ Res 2004 ;  94 : 664-670 [cross-ref]
Sekiyama E., Nakamura T., Kawasaki S., Sogabe H., Kinoshita S. Different expression of angiogenesis-related factors between human cultivated corneal and oral epithelial sheets Exp Eye Res 2006 ;  83 : 741-746 [cross-ref]
Sekiyama E., Nakamura T., Cooper L.J., Kawasaki S., Hamuro J., Fullwood N.J., and al. Unique distribution of thrombospondin-1 in human ocular surface epithelium Invest Ophthalmol Vis Sci 2006 ;  47 : 1352-1358 [cross-ref]
Ambati B.K., Nozaki M., Singh N., Takeda A., Jani P.D., Suthar T., and al. Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1 Nature 2006 ;  443 : 993-997 [cross-ref]
Ambati B.K., Patterson E., Jani P., Jenkins C., Higgins E., Singh N., and al. Soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 contributes to the corneal antiangiogenic barrier Br J Ophthalmol 2007 ;  91 : 505-508 [cross-ref]
Cogan D.G. Vascularization of the cornea; its experimental induction by small lesions and a new theory of its pathogenesis Arch Ophthal 1949 ;  41 : 406-416
Ashton N. Cornea vascularization The transparency of the cornea Oxford, England: Blackwell Scientific Publications (1960). 
Langham M. Observations on the growth of blood vessels into the cornea; application of a new experimental technique Br J Ophthalmol 1953 ;  37 : 210-222 [cross-ref]
Maurice D.M., Zauberman H., Michaelson I.C. The stimulus to neovascularization in the cornea Exp Eye Res 1966 ;  5 : 168-184
Davanger M., Evensen A. Role of the pericorneal papillary structure in renewal of corneal epithelium Nature 1971 ;  229 : 560-561 [cross-ref]
Ma D.H., Chen J.K., Zhang F., Lin K.Y., Yao J.Y., Yu J.S. Regulation of corneal angiogenesis in limbal stem cell deficiency Prog Retin Eye Res 2006 ;  25 : 563-590 [cross-ref]
Espana E.M., Grueterich M., Romano A.C., Touhami A., Tseng S.C. Idiopathic limbal stem cell deficiency Ophthalmology 2002 ;  109 : 2004-2010 [cross-ref]
Espana E.M., Ti S.E., Grueterich M., Touhami A., Tseng S.C. Corneal stromal changes following reconstruction by ex vivo expanded limbal epithelial cells in rabbits with total limbal stem cell deficiency Br J Ophthalmol 2003 ;  87 : 1509-1514 [cross-ref]
Kenyon K.R., Tseng S.C. Limbal autograft transplantation for ocular surface disorders Ophthalmology 1989 ;  96 : 709-722[discussion 22–3].
Tsai R.J., Tseng S.C. Human allograft limbal transplantation for corneal surface reconstruction Cornea 1994 ;  13 : 389-400 [cross-ref]
Gimbrone M.A., Cotran R.S., Leapman S.B., Folkman J. Tumor growth and neovascularization: an experimental model using the rabbit cornea J Natl Cancer Inst 1974 ;  52 : 413-427
Lee P., Wang C.C., Adamis A.P. Ocular neovascularization: an epidemiologic review Surv Ophthalmol 1998 ;  43 : 245-269 [cross-ref]
Cursiefen C., Kuchle M., Naumann G.O. Angiogenesis in corneal diseases: histopathologic evaluation of 254 human corneal buttons with neovascularization Cornea 1998 ;  17 : 611-613 [cross-ref]
Dana M.R., Schaumberg D.A., Kowal V.O., Goren M.B., Rapuano C.J., Laibson P.R., and al. Corneal neovascularization after penetrating keratoplasty Cornea 1995 ;  14 : 604-609
Centifanto-Fitzgerald Y.M., Yamaguchi T., Kaufman H.E., Tognon M., Roizman B. Ocular disease pattern induced by herpes simplex virus is genetically determined by a specific region of viral DNA J Exp Med 1982 ;  155 : 475-489 [cross-ref]
Knickelbein J.E., Hendricks R.L., Charukamnoetkanok P. Management of herpes simplex virus stromal keratitis: an evidence-based review Surv Ophthalmol 2009 ;  54 : 226-234 [cross-ref]
Seitz B., Heiligenhaus A. [Herpetic keratitis. Various expressions require different therapeutic approaches] Ophthalmologe 2011 ;  108 : 385-395[quiz 96–7].
Kaye S., Choudhary A. Herpes simplex keratitis Prog Retin Eye Res 2006 ;  25 : 355-380 [cross-ref]
Scorcia V., Busin M. Survival of mushroom keratoplasty performed in corneas with postinfectious vascularized scars Am J Ophthalmol 2012 ;  153 : 44-50e1.  [inter-ref]
Darugar A., Gaujoux T., Goldschmidt P., Chaumeil C., Laroche L., Borderie V. [Clinical, microbiological and therapeutic features of severe bacterial keratitis] J Fr Ophtalmol 2011 ;  34 : 362-368 [inter-ref]
Yuan X., Hua X., Wilhelmus K.R. Proinflammatory chemokines during Candida albicans keratitis Exp Eye Res 2010 ;  90 : 413-419 [cross-ref]
Yuan X., Wilhelmus K.R. Corneal neovascularization during experimental fungal keratitis Mol Vis 2009 ;  15 : 1988-1996
Kremer I., Cohen E.J., Eagle R.C., Udell I., Laibson P.R. Histopathologic evaluation of stromal inflammation in Acanthamoeba keratitis CLAO J 1994 ;  20 : 45-48
Chung E.S., Saban D.R., Chauhan S.K., Dana R. Regulation of blood vessel versus lymphatic vessel growth in the cornea Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 ;  50 : 1613-1618
Foster C.S. Cicatricial pemphigoid Trans Am Ophthalmol Soc 1986 ;  84 : 527-663
Power W.J., Tugal-Tutkun I., Foster C.S. Long-term follow-up of patients with atopic keratoconjunctivitis Ophthalmology 1998 ;  105 : 637-642 [cross-ref]
Altenburger A.E., Bachmann B., Seitz B., Cursiefen C. Morphometric analysis of postoperative corneal neovascularization after high-risk keratoplasty: herpetic versus non-herpetic disease Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2012 ;  250 : 1663-1671 [cross-ref]
Foster C.S., Shaw C.D., Wells P.A. Scanning electron microscopy of conjunctival surfaces in patients with ocular cicatricial pemphigoid Am J Ophthalmol 1986 ;  102 : 584-591
Kirzhner M., Jakobiec F.A. Ocular cicatricial pemphigoid: a review of clinical features, immunopathology, differential diagnosis, and current management Semin Ophthalmol 2011 ;  26 : 270-277 [cross-ref]
Chosidow O., Cribier B. Epidemiology of rosacea: updated data Ann Dermatol Venereol 2011 ;  138 : S179-S183 [inter-ref]
Michel J.L., Cabibel F. [Frequency, severity and treatment of ocular rosacea during cutaneous rosacea] Ann Dermatol Venereol 2003 ;  130 : 20-24 [inter-ref]
Bettero R.G., Cebrian R.F., Skare T.L. [Prevalence of ocular manifestation in 198 patients with rheumatoid arthritis: a retrospective study] Arq Bras Oftalmol 2008 ;  71 : 365-369 [cross-ref]
Feder R.S., Krachmer J.H. Conjunctival resection for the treatment of the rheumatoid corneal ulceration Ophthalmology 1984 ;  91 : 111-115
Silva B.L., Cardozo J.B., Marback P., Machado F.C., Galvao V., Santiago M.B. Peripheral ulcerative keratitis: a serious complication of rheumatoid arthritis Rheumatol Int 2010 ;  30 : 1267-1268 [cross-ref]
Koch A.E., Volin M.V., Woods J.M., Kunkel S.L., Connors M.A., Harlow L.A., and al. Regulation of angiogenesis by the C-X-C chemokines interleukin-8 and epithelial neutrophil activating peptide 78 in the rheumatoid joint Arthritis Rheum 2001 ;  44 : 31-40 [cross-ref]
Chen J., Xu J. [Early corneal limbal autograft transplantation after alkali burns] Zhonghua Yan Ke Za Zhi 1997 ;  33 : 233-235
Chen W.L., Lin C.T., Lin N.T., Tu I.H., Li J.W., Chow L.P., and al. Subconjunctival injection of bevacizumab (avastin) on corneal neovascularization in different rabbit models of corneal angiogenesis Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 ;  50 : 1659-1665
Hamill M.B. Corneal and scleral trauma Ophthalmol Clin North Am 2002 ;  15 : 185-194 [inter-ref]
Nishida K., Kinoshita S., Ohashi Y., Kuwayama Y., Yamamoto S. Ocular surface abnormalities in aniridia Am J Ophthalmol 1995 ;  120 : 368-375
Austin P., Brown S.I. Inflammatory Terrien's marginal corneal disease Am J Ophthalmol 1981 ;  92 : 189-192
Coppens G., Foets B. Terrien marginal degeneration Bull Soc Belge Ophtalmol 2008 ;  3008 : 59
Keay L., Radford C., Dart J.K., Edwards K., Stapleton F. Perspective on 15years of research: reduced risk of microbial keratitis with frequent-replacement contact lenses Eye Contact Lens 2007 ;  33 : 167-168 [cross-ref]
Cheng K.H., Leung S.L., Hoekman H.W., Beekhuis W.H., Mulder P.G., Geerards A.J., and al. Incidence of contact-lens-associated microbial keratitis and its related morbidity Lancet 1999 ;  354 : 181-185 [cross-ref]
Liesegang T.J. Physiologic changes of the cornea with contact lens wear CLAO J 2002 ;  28 : 12-27
Erie J.C., Nevitt M.P., Hodge D.O., Ballard D.J. Incidence of ulcerative keratitis in a defined population from 1950 through 1988 Arch Ophthalmol 1993 ;  111 : 1665-1671 [cross-ref]
WHO. Trachoma. World Health Organization. 2009.
Cursiefen C.K., F New aspects of angiogenesis in the cornea Essent Ophthalmol 2006 ;  8 : 3-99
Orphanet Prévalence des maladies rares : données bibliographiques Cah Orphanet 2012 ;  1 : 15
Carmichael T. Corneal angiogenesis Ocular angiogenesis New Jersey, USA: Humana Press (2006).  50-71
Rozenman Y., Donnenfeld E.D., Cohen E.J., Arentsen J.J., Bernardino V., Laibson P.R. Contact lens-related deep stromal neovascularization Am J Ophthalmol 1989 ;  107 : 27-32
Kenyon K.R., Fogle J.A., Stone D.L., Stark W.J. Regeneration of corneal epithelial basement membrane following thermal cauterization Invest Ophthalmol Vis Sci 1977 ;  16 : 292-301
Efron N., Fitzgerald J.P. Distribution of oxygen across the surface of the human cornea during soft contact lens wear Optom Vis Sci 1996 ;  73 : 659-665 [cross-ref]
Silbert J. Anterior complications of contact lens wear  Boston: Butterworth-Heirmenann (2000). p. 95–104.
McMonnies C.W., Chapman-Davies A., Holden B.A. The vascular response to contact lens wear Am J Optom Physiol Opt 1982 ;  59 : 795-799 [cross-ref]
McMonnies C.W. Contact lens induced corneal neovascularization Int Contact Lens Clin 1983 ;  10 : 12-21
McMonnies C.W. Risk factors in the aetiology of contact lens induced neovascularization Int Contact Lens Clin 1984 ;  11 : 286-293
Efron N. Contact lens complications  Oxford: Elsevier Limited (2012). p. 214–25..
Boyce P., Carman S.K. A method to quantify vascularization Int Contact Lens Clin 1998 ;  25 : 77-85 [cross-ref]
Efron N. Contact lens induced corneal neovascularization Optician 1996 ;  211 : 26-35
Witmer A.N., Vrensen G.F., Van Noorden C.J., Schlingemann R.O. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease Prog Retin Eye Res 2003 ;  22 : 1-29 [cross-ref]
Rahman I., Huang M.C., Carley F., Hillarby M.C., Vasileiadis G.T., Tullo A. The influence of donor and recipient factors in allograft rejection of the human cornea Eye (Lond) 2000 ;  24 : 334-339
Cursiefen C., Bock F., Horn F.K., Kruse F.E., Seitz B., Borderie V., and al. GS-101 antisense oligonucleotide eye drops inhibit corneal neovascularization: interim results of a randomized phase II trial Ophthalmology 2009 ;  116 : 1630-1637 [cross-ref]
Cloutier F., Lawrence M., Goody R., Lamoureux S., Al-Mahmood S., Colin S., and al. Antiangiogenic activity of aganirsen in nonhuman primate and rodent models of retinal neovascular disease after topical administration Invest Ophthalmol Vis Sci 2012 ;  53 : 1195-1203 [cross-ref]



© 2013  Elsevier Masson SAS. All Rights Reserved.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline