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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 36, n° 10
pages 836-842 (décembre 2013)
Doi : 10.1016/j.jfo.2012.11.021
Received : 11 October 2012 ;  accepted : 23 November 2012
Étude scintigraphique du drainage lymphatique de la chambre antérieure de l’œil de la souris et ses implications physiopathologiques
Scintigraphic study of the lymphatic drainage of the anterior chamber of the mouse eye and its pathophysiological implications
 

B. Guignier a, , K. Bourahla b, V. Bekaert c, D. Brasse c, D. Gaucher d, C. Speeg-Schatz d, T. Bourcier d
a Service d’ophtalmologie, hôpitaux Civils-de-Colmar, 39, avenue de la Liberté, 68024 Colmar cedex, France 
b Service de médecine nucléaire - centre de lutte contre le cancer Paul-Strauss, 3, rue de la Porte-de-l’Hôpital, BP 30042, 67065 Strasbourg cedex, France 
c Équipe ImaBio, CNRS Cronenbourg, campus de Cronenbourg, institut pluridisciplinaire Hubert-Curien (IPHC), 23, rue Loess, BP 28, 67037 Strasbourg cedex, France 
d Service d’ophtalmologie, hôpitaux universitaires et université de Strasbourg, nouvel hôpital Civil, 1, place de l’Hôpital, BP 426, 67091 Strasbourg, France 

Auteur correspondant.
Résumé

Pendant de nombreuses années, le réseau lymphatique intraoculaire et notamment le drainage de l’humeur aqueuse par ce réseau ont été considérés comme inexistants. Notre étude démontre de façon dynamique et in vivo la présence d’un drainage lymphatique de l’œil de souris. Cela a été permis grâce à la lymphoscintigraphie après injection de nanomolécules de sulfure de rhénium marquées au technétium 99m en chambre antérieure de l’œil de souris. Les acquisitions ont été faites par un tomographe à émission monophotonique expérimental dédié au petit animal. L’hypothèse d’une voie de drainage « uvéolymphatique », présente dans le corps ciliaire, qui contribuerait à l’écoulement de l’humeur aqueuse a été confortée par les récents progrès de la microbiologie (découverte de marqueurs spécifiques de l’endothélium lymphatique) et de l’imagerie. Cette voie de drainage ouvre des perspectives nouvelles : le développement de techniques de visualisation et de quantification de ce flux lymphatique in vivo pourrait permettre d’approfondir nos connaissances concernant la physiopathologie et peut-être le traitement du glaucome chronique, mais aussi des pathologies tumorales.

The full text of this article is available in PDF format.
Summary

For many years, the intraocular lymphatic system and particularly the drainage of the aqueous humor by this system have been considered non-existant. Our study is the first to demonstrate, in a dynamic in vivo fashion, the existence of lymphatic drainage in the mouse eye. This has become possible with lymphoscintigraphy with nano-molecules of rhenium sulphide, marked by technetium-99m and injected into the anterior chamber of the mouse eye. Readings were taken using an experimental gamma camera specially built for the small animal. The hypothesis of a “uveolymphatic” drainage pathway within the ciliary body, contributing to aqueous outflow, has recently been highlighted by new improvements in microbiology (discovery of lymphatic endothelial-specific markers) and imaging. This new pathway may lead to many prospects: the development of techniques for visualization and quantification of this in vivo lymphatic flow may help to increase our understanding of the physiopathology and perhaps treatment of chronic glaucoma as well as neoplastic conditions.

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Mots clés : Humeur aqueuse, Réseau lymphatique, Lymphoscintigraphie, Glaucome, Tumeur, Souris

Keywords : Aqueous humor, Lymphatic system, Lymphoscintigraphy, Glaucoma, Tumor, Mouse


Introduction

Les objectifs de ce travail sont de mettre en évidence la présence d’un drainage lymphatique de la CA de l’œil chez la souris. En effet, l’existence de vaisseaux lymphatiques dans les différents tissus oculaires a été longtemps considérée comme absente à l’exception de la conjonctive [1].

Ce réseau lymphatique est nécessaire pour la régulation de l’immunité et le maintien de l’équilibre hydrique des tissus. L’apparition de marqueurs endothéliaux lymphatiques spécifiques a permis de mettre en évidence l’existence de ces vaisseaux lymphatiques dans les autres structures oculaires comme le limbe cornéen, le corps ciliaire, la glande lacrymale et les muscles extraoculaires [2]. De plus, le drainage de l’humeur aqueuse (HA) par ce réseau lymphatique n’est pas démontré chez l’Homme mais il vient récemment d’être mis en évidence chez le Mouton [3]. Son existence chez l’Homme conduirait à reconsidérer la physiologie locale des mouvements liquidiens. En effet, le réseau lymphatique est très perméable aux macromolécules, aux agents pathogènes, aux cellules immunitaires et permet le drainage du liquide extracellulaire, des solutés et des protéines dans la plupart des organes [4].

Toute dérégulation des mouvements liquidiens de la chambre antérieure (CA) pourrait induire l’apparition de pathologies menaçant la fonction visuelle. Parmi celles-ci, le glaucome chronique à angle ouvert est un exemple très représentatif. En effet, deux voies d’évacuation de l’HA de l’œil sont connues : la voie trabéculaire et la voie uvéosclérale [5]. La première, la voie directe, représentant près de 80 % de la résorption de l’humeur aqueuse, correspond au passage à travers le trabéculum. La seconde, la voie indirecte, correspond au passage par le corps ciliaire, vers les tissus conjonctifs de l’orbite, puis au drainage probable vers les veines et la circulation générale, il est responsable de moins de 20 % du drainage total de l’humeur aqueuse. Le drainage d’une partie de l’humeur aqueuse par le réseau lymphatique du corps ciliaire pourrait représenter une troisième voie d’évacuation et être ainsi une cible thérapeutique supplémentaire dans la prise en charge du glaucome chronique. C’est cette voie d’évacuation que nous allons étudier.

Également, la présence d’un drainage lymphatique de la CA pourrait jouer un rôle dans la dissémination des tumeurs intraoculaires. La connaissance de ces voies de drainage et de leurs relais ganglionnaires permettrait alors une prise en charge plus adaptée de nos patients, à la fois sur le plan thérapeutique et pour leur pronostic.

Matériel et méthodes
La lymphoscintigraphie

La recherche d’un drainage lymphatique de la CA de l’œil chez la souris dans notre étude nécessite l’utilisation de la lymphoscintigraphie. C’est une imagerie d’émission de rayons gamma. Son principe repose sur le transport physiologique de particules colloïdales injectées dans l’interstitium (tissu conjonctif de soutien des cellules). Le devenir des colloïdes radioactifs injectés est dépendant de leur taille. Les petites particules (de quelques nanomètres de diamètre) sont échangées avec les capillaires sanguins. Les grosses particules (quelques centaines de nanomètres) restent longtemps piégées dans le secteur interstitiel. Les particules de taille intermédiaire (quelques dizaines de nanomètres), utilisées en lymphoscintigraphie, pénètrent dans les capillaires lymphatiques et sont drainées de façon physiologique vers les vaisseaux et les ganglions lymphatiques [6].

Les acquisitions se font par une Gamma caméra [7]. Il s’agit d’un appareil disponible dans tous les services de médecine nucléaire qui permet de poser le diagnostic et de quantifier les lymphœdèmes dus aux insuffisances lymphatiques quelle qu’en soit la cause. Cet appareil permet également de réaliser la technique du ganglion sentinelle en pathologie tumorale. Les lymphatiques initiaux ou capillaires lymphatiques forment un réseau de plexus superficiels interconnectés d’où partent en profondeur des précollecteurs qui rejoignent les collecteurs superficiels. L’endothélium des lymphatiques initiaux est composé de cellules peu jointives amarrées au tissu conjonctif par des filaments d’ancrage. Ainsi, quand la pression interstitielle augmente, la tension des filaments d’ancrage ouvre les jonctions interendothéliales, ce qui permet au liquide extracellulaire et aux protéines d’entrer dans les lymphatiques initiaux [8]. Les particules colloïdales injectées [9] peuvent entrer dans la circulation lymphatique par les jonctions interendothéliales, par le transport vésiculaire dans les cellules endothéliales ou encore par migration macrophagique dans la lumière des vaisseaux lymphatiques.

Le flux de lymphe dans les collecteurs dépend surtout des contractions des fibres musculaires lisses contenues dans la paroi des vaisseaux. La contractilité des vaisseaux augmente sous l’effet de différents facteurs tels la stimulation mécanique, l’augmentation de la pression hydrostatique ou encore l’augmentation de la température et influence donc la circulation lymphatique. Le transport du colloïde radiomarqué reflète donc le fonctionnement du système lymphatique.

Modèle murin

L’expérimentation a été effectuée sur le modèle animal de type souris cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR++Wild). Six souris sélectionnées au hasard, dont le poids varie entre 27 et 33 grammes, ont été étudiées. Les souris ont été fournies par l’animalerie de l’institut pluridisciplinaire Hubert-Curien (UMR7178, CNRS-IN2P3-INC-INEE, Université de Strasbourg). Toutes les souris ont été traitées dans le respect des règles de l’ARVO concernant l’utilisation des animaux pour la recherche en ophtalmologie. Afin de réaliser l’injection intracamérulaire, la souris est anesthésiée (réalisation par un technicien animalier) par injection intra péritonéale d’une association de 0,2mL de xylazine (Rompun, Bayvet, Mississauga, Ontario) et de kétamine (Rogar/STB, Montreal, Quebec), puis les acquisitions lymphoscintigraphiques ont été réalisées sur souris endormie avec du gaz d’isoflurane à 2,5 % (Forène®, laboratoire Abbott, Paris, France).

L’injection à l’aide d’une aiguille de 33 gauges montée sur une seringue de 50 microlitres (Hamilton Company, Reno, NV, États-Unis) se fait sous contrôle microscopique en CA. Le volume injecté est de 2μl. Ce volume est à la fois suffisant pour remplir la CA de l’œil de souris et pour que la quantité de radiotraceur émette un signal mesurable par la Gamma caméra. Le radiotraceur lymphatique utilisé est une nanomolécule de sulfure de rhénium marquée au technétium 99m. L’activité utilisée est d’environ 2 Méga-Becquerel (MBq). La solution est préparée par un chimiste de l’équipe du CNRS à partir de NANOCIS® (médicament à usage diagnostique, trousse pour la préparation de la solution injectable de sulfure de rhénium colloïdal et de technétium, CIS BIO International) dont l’activité est mesurée à chaque dilution car différente entre les préparations.

L’acquisition des images a été effectuée à l’aide d’un tomographe à émission monophotonique (Gamma caméra) conçu et mis au point par l’équipe d’imagerie IMABIO de l’institut pluridisciplinaire Hubert-Curien (UMR7178, CNRS-IN2P3-INC-INEE, Université de Strasbourg) (Figure 1). Les acquisitions ont été réalisées de façon séquentielle et les souris ont été réveillées. Les caractéristiques techniques de cette gamma caméra sont sa résolution spatiale et surtout sa très grande sensibilité. Le niveau d’activité mis en évidence est inférieur au 0,5 MBq avec des temps d’acquisition compatibles avec une expérimentation animale standard (environ 5minutes). Par comparaison, la méthode du ganglion sentinelle utilisée dans le cancer du sein utilise des activités de l’ordre de 250 MBq.



Figure 1


Figure 1. 

CNRS IMABIO de Strasbourg. A. Souris CFTR++Wild endormie sous 2,5 % d’isoflurane sur un bras mécanique permettant la mobilisation de l’animal au sein du système d’imagerie. B. Micro-imageur tomographe à émission monophotonique (Gamma caméra). C. Chaque boîtier est une gamma caméra indépendante fixée sur un support cylindrique rotatif permettant de faire des acquisitions en 3 dimensions.

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Plan expérimental

Le déroulement de l’expérimentation se fait en deux étapes. La première étape est la mise au point de la technique d’injection du radiotraceur au niveau de la CA de l’œil et la vérification de sa non diffusion par voie hématogène. Pour cela, on réalise une injection de 3,7 MBq dans 4μl dont 2μl dans chaque œil. L’acquisition des images se fait 10minutes après l’injection.

Le réseau lymphatique étant un réseau de drainage très lent, 6μm/s dans la queue de souris [10], les temps d’acquisition sont de l’ordre de l’heure. Une fois la première étape validée, on réalise une étude temporelle du devenir du radiotraceur (acquisition à 45minutes, 2heures et 4heures) à partir d’une injection intracamerulaire de 2 MBq dans 2μl dans l’œil droit. Entre chaque acquisition d’une durée de 5minute, la souris a été réveillée et replacée dans sa cage en salle d’hébergement de l’animalerie.

Résultats

L’acquisition lors de la phase de mise au point a mis en évidence une localisation intra-oculaire bilatérale du radiotraceur injecté, sans diffusion extra-oculaire. La distribution intra-oculaire est homogène dans la CA des deux yeux (Figure 2).



Figure 2


Figure 2. 

Injection de 3,4 MBq dans 4μl dont 2μl dans chaque œil. Les images montrent une localisation intra-oculaire des radiotraceurs injectés sans diffusion extra-oculaire. Cps : coups par seconde.

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Lors de l’étude temporelle, les images précoces montrent une localisation intra-oculaire droite du radiotraceur injecté, toujours sans diffusion extra-oculaire. Ensuite, nous avons réalisé une deuxième acquisition à 45minutes, puis toutes les deux heures. La deuxième acquisition met en évidence un début de progression du radiotraceur dans deux directions : postéro-médiale et latérale (Figure 3). La troisième acquisition à 2heures montre une accumulation de radiotraceur dans la région du cou (Figure 4). La quatrième acquisition à 4heures montre une nette diminution de l’activité intraoculaire et la persistance d’une accumulation de radiotraceur dans la région du cou. La voie de drainage latérale progresse sans faire, pendant la durée des mesures, de zone d’accumulation (Figure 5).



Figure 3


Figure 3. 

Deuxième acquisition 45minutes après injection : début de progression du radiotraceur dans deux directions : inféro-postero-médial et latéral.

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Figure 4


Figure 4. 

Deux heures après injection : la troisième acquisition montre une accumulation de radiotraceur dans la région du cou qui est le premier relai ganglionnaire.

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Figure 5


Figure 5. 

Quatre heures après injection : la quatrième acquisition montre une nette diminution de l’activité intraoculaire et la persistance d’une accumulation de radiotraceur dans le premier relai ganglionnaire.

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Ce protocole d’acquisition a été renouvelé sur 5 souris et nous avons retrouvé la même cinétique et la même topographie de drainage. Dans ce deuxième exemple apparaît une deuxième zone d’accumulation de topographie plus médiale que la première. La voie latérale est également présente (Figure 6).



Figure 6


Figure 6. 

Injection de 2 MBq dans 1,5μl dans l’œil droit. A. Acquisition immédiate après injection. B. Acquisition 2heures après injection. C. Schéma de l’anatomie des ganglions sub-mandibulaires (1) et prétragiens (2) chez la souris.

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Discussion

Les différentes acquisitions réalisées nous ont permis, de par les propriétés du radiotraceur, la topographie du drainage, ainsi que sa cinétique, de mettre en évidence la présence d’un drainage pouvant correspondre à un réseau lymphatique. Il est initié de la CA de l’œil de souris sous la forme de deux voies distinctes (latérale et médiale) et un signal est enregistré dans la région du cou. Nos résultats concordent avec ceux d’une étude canadienne utilisant l’imagerie hyperspectrale avec injection de Quantum Dots comme marqueurs photoluminescents. Ce sont des cristaux semiconducteurs de dimensions nanométriques qui présentent des propriétés de fluorescence. Sous excitation lumineuse dans l’ultraviolet, ces nanocristaux ré-émettent des photons dans le spectre visible enregistrés par un capteur spécifique. Dans cette étude, 6heures après l’injection d’une solution de Quantum Dots dans la CA d’un œil de souris, il est enregistré un signal dans la région du cou qui correspond anatomiquement à celui que nous enregistrons dans notre expérimentation [11]. De plus, dans cette étude une dissection postmortem des souris a été réalisée montrant que le signal enregistré a été issu du ganglion lymphatique submandibulaire. Dans notre expérience, nous ne pouvons ni confirmer l’origine anatomique de l’initiation du drainage lymphatique ni le fait que la zone d’accumulation soit un ganglion lymphatique, étant donné l’absence d’analyse histologique sur ces zones d’intérêts.

Le réseau lymphatique et la localision des relais ganglionnaires chez la souris sont bien établis dans le domaine vétérinaire (Figure 6). La comparaison de nos images avec les dissections anatomiques est compatible et permet de supposer qu’il existe une double voie de drainage lymphatique de l’HA dont les premiers relais ganglionnaires seraient le ganglion submandibulaire (pour la voie médiane) et le ganglion parotidien superficiel (pour la voie latérale).

La même équipe canadienne a décrit l’existence, chez l’Homme et le Mouton, de vaisseaux lymphatiques présents dans le corps ciliaire et responsables d’un drainage d’une partie de l’humeur aqueuse [3]. Les progrès dans ce domaine ont été retardés par le manque de marqueurs spécifiques de l’endothélium lymphatique. Récemment disponibles, ces derniers ont permis une avancée dans la recherche et l’exploration des différents réseaux. La podoplanine, une glycoprotéine transmembranaire de type mucine, spécifiquement détectée par l’anticorps D2-40 et le lymphatique endothéliale récepteur-1 hyaluronane (endothélium des vaisseaux lymphatiques-1 ou LYVE-1) sont deux marqueurs spécifiques utilisés pour dans le marquage des coupes histologiques dans cette étude [12]. Chez l’Homme, l’analyse de coupes histologiques d’œil humain en postmortem par marquage immunofluorescent de LYVE-1 a permis de mettre en évidence des vaisseaux lymphatiques présents dans l’interstitium du corps ciliaire. Chez le Mouton, l’injection de LYVE-1 marquée par immunofluorescence et injectée en CA a été retrouvée dès la quinzième minute dans les vaisseaux lymphatiques du corps ciliaire. Également chez le Mouton, l’injection dans la CA de l’œil d’albumine marquée à l’iode 125, suivit d’une dissection anatomique des ganglions lymphatiques de la région du cou repérée à l’aide d’un compteur gamma a retrouvé la présence du radiotraceur dans les ganglions lymphatiques cervicaux, sub-mandibulaires, retropharyngés et péri-auriculaires de l’animal.

Il existe chez l’Homme et la souris une similitude en ce qui concerne la dynamique de l’humeur aqueuse et l’anatomie oculaire [13, 14]. Un modèle de souris glaucomateuse (glaucome primitif à angle ouvert) DBA/2J est déjà disponible [15]. La souris semble donc être le modèle animal adapté à l’étude de cette voie « uvéolymphatique » dans le but de développer de nouvelles thérapeutiques contre le glaucome chronique.

Le glaucome est l’une des principales causes de cécité dans le monde, touchant 65 millions de personnes [16]. Son principal facteur de risque est l’augmentation de la pression intraoculaire. Les thérapeutiques antiglaucomateuses tentent d’améliorer l’écoulement de l’HA [17, 18]. L’augmentation des résistances à l’écoulement de l’HA diminue son évacuation et crée une élévation de la pression intraoculaire. L’humeur aqueuse est évacuée de la CA par 2 voies. La première, la voie directe, représentant près de 80 % de la résorption de l’humeur aqueuse, correspond au passage à travers le trabéculum, le canal de Schlemm, les canaux collecteurs du canal de Schlemm, et les plexus veineux intra et épiscléraux. La seconde, la voie indirecte, correspond au passage par le corps ciliaire, les espaces interstitiels du muscle ciliaire, la choroïde et les espaces suprachoroïdiens à travers la sclère, vers les tissus conjonctifs de l’orbite, puis au drainage probable vers les veines et la circulation générale (flux uvéoscléral). Dans l’œil humain, il est responsable de moins de 20 % du drainage total de l’humeur aqueuse. L’hypothèse d’une troisième voie de drainage « uvéolymphatique », s’initiant dans le corps ciliaire, qui contribuerait à l’évacuation de l’humeur aqueuse, pourrait être une nouvelle cible thérapeutique. Sur le plan pharmacologique, les vaisseaux lymphatiques sont connus pour répondre à des agents pharmacologiques [19] qui agissent, notamment sur le muscle lisse de leurs parois, principal acteur du drainage dynamique. Plusieurs molécules ont été étudiées, le calcium, la Troponine C et T, la Tropomyosine. Mais aucune étude n’a permis de définir précisément la régulation moléculaire de ce drainage lymphatique.

Les membres de la famille des prostaglandines semblent également être importants dans la régulation de la contractilité active des lymphatiques [20]. Leur production aurait un effet activateur de la contractilité des vaisseaux lymphatiques et de ce fait permettrait d’augmenter le débit de drainage. Dans le glaucome chronique, les analogues des prostaglandines font partie des traitements de première intention pour réduire la pression intraoculaire. Leur action serait due à une augmentation du flux uvéoscléral dont les mécanismes sont en grande partie inconnus. D’autres études sont donc nécessaires pour évaluer la possible implication des prostaglandines dans la régulation du drainage de l’humeur aqueuse par voie lymphatique.

La présence de canaux lymphatiques dans le corps ciliaire permettrait de comprendre le développement et l’extension des tumeurs intraoculaires. Une étude montre que les mélanomes uvéaux peuvent métastaser aux ganglions lymphatiques cervicaux [21]. Sur 77 patients suivis pour tumeur intraoculaire, 6,5 % présentaient une atteinte métastatique lymphatique sans que la localisation soit un facteur de risque. Il a également été décrit qu’au sein des mélanomes du corps ciliaire, il existe une lymphangiogénèse active, et que les lymphatiques intraoculaires pouvaient être la cible d’invasion de cellules cancéreuse. Cette invasion lymphatique par les cellules tumorales semble être associée à un risque accru de propagation lymphatique et de mortalité chez ces patients [22]. La découverte de vaisseaux lymphatiques dans le corps ciliaire normal rend possible l’origine intraoculaire des lymphatiques de la tumeur. D’autres études concernant la circulation lymphatique de l’œil seraient nécessaires afin de déterminer les mécanismes de diffusion lymphatique d’une tumeur intraoculaire et ainsi de pouvoir adapter la technique du ganglion sentinelle aux tumeurs intraoculaires.

Conclusions

Notre étude démontre, de façon dynamique et in vivo, la présence d’un drainage lymphatique de la CA de l’œil de souris. Cela a été permis grâce à la lymphoscintigraphie après injection de nanomolécules de sulfure de rhénium marquées au technétium 99m en CA de l’œil de souris et à un micro-imageur expérimental du petit animal. Ces résultats préliminaires sont encourageants car ils concordent avec des études histologiques très récentes dans la littérature concernant la possible présence d’un réseau de drainage lymphatique de la CA de l’œil s’initiant dans le corps ciliaire. Cette voie « uvéolymphatique », considérée comme la troisième voie de drainage de l’humeur aqueuse, pourrait ainsi constituer une cible thérapeutique supplémentaire dans le cadre de la prise en charge de la neuropathie glaucomateuse. Elle permet également d’envisager une possible amélioration de la prise en charge de la pathologie tumorale intraoculaire et de mieux comprendre les mécanismes de la régulation immunitaire de certaines pathologies infectieuses et inflammatoires. Bien que ces résultats expérimentaux soient encourageants, des investigations complémentaires sont nécessaires afin de confirmer la présence de cette voie de drainage chez l’Homme.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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