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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 37, n° 4
pages e49-e51 (avril 2014)
Doi : 10.1016/j.jfo.2013.06.012
Lettres à l'éditeur

Hypothèse physiopathologique quant au rôle du nicotinamide dans la genèse des œdèmes maculaires induits par la niacine
Pathophysiological hypothesis regarding the role of nicotinamide in the genesis of niacin-induced macular edema
 

P. Trechot a, , J.-B. Conart b, F. Trechot b, N. Petitpain a, K. Angioi b, J.-P. Berrod b
a Service de pharmacologie clinique, hôpital central, 29, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 54035 Nancy cedex, France 
b Service d’ophtalmologie, hôpital de Brabois, rue du Morvan, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy cedex, France 

Auteur correspondant.

Nous avons lu avec intérêt dans cette revue le cas récemment rapporté par Rahman et al. [1] de maculopathie cystoïde en relation très vraisemblable avec la prise de niacine à faible posologie et ce durant une longue période. Travaillant sur les ulcères cutanéo-muqueux induits par le nicorandil, nous avons été étonnés par un certain nombre d’analogies, tant chronologiques que physiologiques, lors de la survenue de ces deux effets indésirables iatrogéniques médicamenteux. Le nicorandil (Figure 1) est un anti-angoreux (ADANCOR®, IKOREL®) qui résulte de l’association d’un activateur des canaux potassiques avec un groupement nitré (NO). Il est maintenant connu comme pouvant induire de véritables « ulcères chimiques » via deux de ses métabolites (Figure 1) et ce, après saturation de leur pool endogène. Ces métabolites sont l’acide nicotinique, un acide de pka=4,9 et le nicotinamide (amide de l’acide nicotinique) responsable d’une prolifération épithéliale sur des lésions préexistantes [2]. Quant aux œdèmes maculaires (OM) induits par la niacine, ils correspondent à un évènement iatrogénique médicamenteux, a priori rare, sans critère manifeste de gravité, mal connu et dont le primum movens n’est pas identifié. Sur un plan séméiologique, ces OM ont la particularité de ne s’accompagner d’aucune fuite du réseau capillaire périfovéolaire à l’angiographie à la fluorescéine et prennent l’aspect, à l’OCT, de petits kystes dans la couche nucléaire interne et de kystes plus larges dans la couche plexiforme externe. Les OM iatrogéniques médicamenteux, induits par la prise orale de niacine, seraient liés au métabolisme de cette molécule puis, à la régulation sortante du flux potassique intrarétinien.



Figure 1


Figure 1. 

Structures planes du nicorandil, de l’acide nicotinique et du nicotinamide.

Zoom

La régulation sortante du flux potassique intrarétinien

La régulation sortante du flux potassique et par conséquent de l’eau au niveau de la rétine est, à ce jour, pour partie établie [3, 4].

Elle est basée principalement sur :

des pompes membranaires Na+ K+ ATPase dépendantes ;
des canaux Kir ou canaux potassiques rectifiants entrants (inward rectifying potassium channels ) qui, activés par un taux anormalement élevé de potassium, possèdent la particularité de privilégier l’entrée intracellulaire du potassium par rapport à sa sortie. À noter que la co-expression Kir6.2  SUR1 (pour sulfonylurée) dans des couches de la rétine (épithélium pigmentaire, segment interne des photorécepteurs, plexiforme externe, cellules ganglionnaires, bord de la couche nucléaire interne) augmenterait la possibilité d’ouverture des canaux potassiques et confèrerait la sensibilité « canaux potassiques ATP-dépendants » (KATP) à de nombreux agents pharmacologiques dont les ouvreurs des canaux potassiques (nicorandil, minoxidil, diazoxide…) ;
des aquaporines exprimées dans différentes cellules de la rétine comme les cellules de Müller et leurs pieds astrocytaires ;
des mécanismes tels que la redistribution spatiale des ions K+ (potassium spatial buffering ) ayant pour but de pomper le potassium extracellulaire dans des zones riches (là où il est en excès) pour le rediriger vers des zones pauvres d’où il sera plus facilement éliminé.

Le principe général consiste donc en une extraction du potassium de l’espace extracellulaire par des mécanismes simples (pompes) ou renforcés (canaux Kir) via des cellules qui, exprimant des canaux potassiques, vont le conduire vers les capillaires sanguins à l’aide des jonctions astrocytaires.

La niacine et son métabolisme

La définition de la niacine n’a en rien favorisé la distinction des molécules impliquées dans les OM qu’elle induit et, par conséquent, leurs rôles respectifs. En effet, le terme générique de niacine recouvre malencontreusement deux substances différentes :

l’acide nicotinique ou acide pyridine-3-carboxylique ;
son amide, le nicotinamide (ou niacinamide).

Or la niacine, molécule aux effets hypolipémiants et vasodilatateurs périphériques à fortes posologies n’est en fait que l’acide nicotinique [5].

Dans la pharmacopée, les propriétés de la vitamine PP (pour pellagra preventing ) ou vitamine B3 ont été attribuées dans le traitement des déficiences et des carences, au seul nicotinamide dont ce sont les indications presque essentielles [5, 6]. Après une prise orale de niacine, l’acide nicotinique se dégrade en différents métabolites, dont un métabolite actif, le nicotinamide. Cette molécule a été proposée comme radiosensibilisant des tumeurs cancéreuses via un très probable mécanisme d’angiogenèse [7]. Elle possède, associée ou liée à ce mécanisme, la propriété d’activateur des canaux potassiques [8].

Comme le profil d’élimination urinaire de la niacine et de ses catabolites varie en fonction de la dose ingérée et que les œdèmes qu’elle induit sont plus particulièrement liés à de fortes posologies, avec disparition de l’effet indésirable après arrêt de l’apport exogène, la saturation d’une ou de plusieurs de ses voies métaboliques est envisagée. Ainsi en cas d’apport « excessif » de niacine une saturation de ses voies de dégradation pourra augmenter directement et/ou indirectement la concentration in vivo de nicotinamide.

Hypothèse

La prise de niacine (acide nicotinique) à forte posologie sur un temps court ou après augmentation de sa posologie ou à faible posologie sur un temps long, favoriserait une distribution importante de nicotinamide dans l’organisme. Le nicotinamide, activateur des canaux potassiques, stimulerait la libération plus ou moins brutale de potassium dans différents compartiments, dont celui de la rétine, provoquant un stress métabolique [9]. L’augmentation de la teneur en potassium et en eau, contrecarrée dans un premier temps par les pompes membranaires Na+ K+ ATPase dépendantes et les aquaporines, conduirait ainsi à la formation d’un œdème extracellullaire. Se mettraient alors en action à côté de ces pompes, simultanément et/ou séquentiellement et/ou synergistiquement, les pompes Kir rentrantes ainsi qu’une redistribution spatiale des ions potassium. Avec l’épuisement de ces « systèmes de secours » se constituerait un œdème intracellulaire, end point de cet évènement et conséquence d’un mécanisme osmotique où le potassium conduirait l’eau, du sang vers les cellules de Müller entre autres. La diminution de l’apport en niacine ou mieux, son arrêt, aurait pour conséquence la régression puis la disparition de ces OM, en quelques jours à quelques semaines, sans rupture de la barrière hématorétinienne.

Ainsi, l’augmentation in vivo de nicotinamide interviendrait à la fois dans la genèse des fistules et des ulcères induits par le nicorandil (en association avec l’acide nicotinique) et dans celle des OM induits par la niacine. Si dans le cas du nicorandil la source est, a priori, facilement identifiable, il n’en est pas de même avec la niacine, tant au niveau de sa dénomination (risque de confusion), que de sa délivrance pharmaceutique ou non.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

Références

Rahman W., Errera M.H., Egan C. Un cas rare de maculopathie cystoïde J Fr Ophtalmol 2013 ;  36 : e33-e36
Trechot P., Claeys A., Petitpain N., Javot L., Schmutz J.L., Barbaud A. Nicorandil and ulcerations: the Trojan horse? J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 ;  26 : 925-926 [cross-ref]
Bringmann A., Reichenbach A., Wiedemann P. Pathomechanisms of cystoid macular edema Ophthalmic Res 2004 ;  36 : 241-249 [cross-ref]
Haddy F.J., Vanhoutte P.M., Feletou M. Role of potassium in regulating blood flow and blood pressure Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006 ;  290 : R546-R552
Sweetman S.C. Nicotinic acid  Martindale. The complete Drug Reference London: Pharmaceutical Press (2005). 1441-1442
Munnich A., Ogier H., Saudubray J.M. Les vitamines – Aspects métaboliques, génétiques nutritionnels et thérapeutiques  Paris: Roche et Masson (1986). 
Horsman M.R., Chaplin D.J., Brown J.M. Tumor radiosensitization by nicotinamide: a result of improved perfusion and oxygenation Radiat Res 1989 ;  118 : 139-150 [cross-ref]
Taira N. Similarity and dissimilarity in the mode and mechanism of action between nicorandil and classical nitrates: an overview J Cardiovasc Pharmacol 1987 ;  10 : S1-S9
Millay R.H., Niacin maculopathy. Ophthalmology 1988 ;  95 : 1704



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