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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 37, n° 6
pages 480-485 (juin 2014)
Doi : 10.1016/j.jfo.2014.03.001
Received : 8 January 2014 ;  accepted : 24 Mars 2014
Étude rétrospective du traitement par Ozurdex® dans l’œdème maculaire diabétique : MOZART study
Multicenter Ozurdex® assessment for diabetic macular edema: MOZART study
 

S. Guigou a, , C. Hajjar b, E. Parrat c, P.Y. Merite d, S. Pommier e, F. Matonti f, O. Prost-Magnin g, F. Meyer d
a Service d’ophtalmologie, centre hospitalier Henri-Duffaut, 305, rue Raoul-Follereau, 84902 Avignon, France 
b Cabinet privé, 43, rue Dr-Joseph-Pilat, 97100 Basse Terre, Guadeloupe 
c Clinique des Eaux-Claires, Zac Moudong Sud, 97122 Baie Mahault, Guadeloupe 
d Centre d’ophtalmologie du pays d’Aix, 44, avenue Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 13090 Aix-en-Provence, France 
e Cabinet privé, 1b- quai Lices-Berthelot, 84800 L’Isle-sur-Sorgue, France 
f Service d’ophtalmologie, hôpital Nord, chemin des Bourrely, 13915 Marseille, France 
g Cabinet privé, 6 r, Docteur-Maret, 21000 Dijon, France 

Auteur correspondant.
Résumé
Introduction

Étude rétrospective, multicentrique du traitement par implant intravitréen de 0,7mg de dexaméthasone chez les patients présentant une baisse d’acuité visuelle secondaire à un œdème maculaire diabétique (OMD).

Matériels et méthodes

Soixante-quatorze patients atteints d’OMD suivis pendant au moins 6 mois (suivi moyen de 9,8 mois) sont inclus dans 5 centres ophtalmologiques français (collectif P 1,5). Les paramètres tensionnel (TA systolique de 138mmHg) et glycémique (HbA1c de 7,2 %) sont contrôlés pour ces patients d’âge moyen 65ans. La meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC), l’épaisseur moyenne fovéolaire (CRT, Spectralis OCT), la pression intraoculaire (PIO) et la progression de la cataracte sont étudiées à l’inclusion puis à 1, 2, 4 et 6 mois.

Résultats

La CRT baisse de 239μm à 2 mois (M2) et 135μm à 6 mois (M6) (p <0,01). Tous les patients ont répondu au traitement et 53 % des patients ont une CRT normale au cours du suivi (p <0,01). La MAVC augmente de 8,5 lettres à M2 et 7,6 à M6 (p <0,05). Un gain supérieur à 15 lettres est constaté chez 27 % des patients à M6. Les patients ont reçu 1,2 injections en moyenne à M6 avec un délai moyen de réinjection de 5,4 mois. Le sous-groupe de patients naïfs présente une MAVC de 71 lettres contre 60 lettres (p <0,05). Le sous-groupe des patients avec une CRT inférieure à 500μm présente une MAVC de 66 lettres contre 57 lettres (p <0,05). Une hypertonie oculaire supérieure à 25mmHg, contrôlée par traitement topique, est constatée chez 13,4 % des patients (p >0,05).

Discussion

Les résultats obtenus pour les patients naïfs ou avec une épaisseur inférieure à 500μm laissent à penser que l’ancienneté du diabète ainsi que les traitements antérieurs sont des facteurs péjoratifs de récupération. Les effets secondaires sont rares et maîtrisables.

Conclusion

L’Ozurdex® semble être un traitement efficace de la baisse d’acuité visuelle secondaire à l’OMD. Le suivi des patients doit être adapté à la durée d’action du produit avec une consultation à M1 (PIO) et une à M5 (CRT, MAVC).

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Summary
Purpose

To evaluate the efficiency and safety of intravitreal implant of 0.7mg dexamathasone in visual impairment due to diabetic macular edema (DME).

Materials and methods

This was a retrospective, multicenter, study. Seventy-four patients, with a mean age of 65 years, followed for at least 6 months (mean follow-up: 9.8 months) were included in 5 French eye clinics (P 1.5 collective). The mean systolic blood pressure was 138mmHg and the mean HbA1c was 7.2%. We monitored 2 systemic parameters: blood pressure and glycemic balance. Best-corrected visual acuity (BCVA), central retinal thickness (CRT, Spectralis OCT), intraocular pressure (IOP) and cataract progression are studied at baseline and then at 1, 2, 4 and 6 months.

Results

The average CRT decrease was: 239μm at month 2 (M2) and 135μm at month 6 (M6). The mean improvement from baseline of BCVA is 8.5 letters at M2 and 7.6 letters at M6. A gain greater than 15 letters is found in 27% of patients at M6. For naive patients the BCVA is 71 letters versus 60 letters (P <0.05). Patients with a baseline CRT <500mmHg have a BCVA of 66 letters versus 57 letters (P <0.05). The mean rate injections was 1.2 at 6 months with an average of 5.4 months for reinjection. Ocular hypertension greater than 25mmHg, managed by topical treatment, is observed in 13.4% of patients. No glaucoma surgery was necessary.

Conclusion

Dexamethasone has an anatomical and functional effectiveness in the treatment of DME. Outcomes for naive patients and lower CRT suggest that the duration of diabetes mellitus and previous treatments are negative factors of recovery. Side effects are rare and manageable. Ozurdex® seems to be a treatment for visual impairment due to DME with a favorable safety profile. Patient follow-up must be adapted to half-life of the product with a control before M1 (intraocular pressure) and before M5 (DME recurrence, BCVA).

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Mots clés : Œdème maculaire, Dexaméthasone, Diabète, Tomographie par cohérence optique

Keywords : Macular edema, Dexamethasone, Diabetes mellitus, Optical coherence tomography


Introduction

L’œdème maculaire diabétique (OMD) est une cause majeure de baisse de d’acuité visuelle compte tenu de sa chronicité et en particulier chez le diabétique de type 2. L’OMD est caractérisé par l’accumulation de liquide intra- et extracellulaire secondaire à une rupture de la barrière hématorétinienne et à une perturbation de l’homéostasie intrarétinienne. L’étude MOZART est une étude rétrospective, non comparative, multicentrique ayant pour but d’analyser l’efficacité et la tolérance de l’Ozurdex® (implant intravitréen de 0,7mg de dexaméthasone, Allergan®) chez les patients présentant une baisse d’acuité visuelle secondaire à un OMD. L’objectif principal est le gain d’acuité visuelle au cours du suivi. Les objectifs secondaires sont l’évolution de l’épaisseur centrale rétinienne, les effets secondaires de l’injection par dexaméthasone.

Matériels et méthodes

Soixante-quatorze yeux atteints d’OMD suivis pendant au moins 6 mois (suivi moyen de 9,8 mois) sont inclus dans 5 centres ophtalmologiques français (collectif P 1,5). Les patients sont informés des bénéfices et des risques escomptés ainsi que de l’usage hors autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un produit conditionné par ailleurs pour l’injection intraoculaire. Les échantillons sont fournis par le laboratoire Allergan® en décembre 2011.

La meilleure acuité visuelle (MAVC) selon l’échelle ETDRS, l’épaisseur rétinienne centrale (CRT) en Spectralis SD-OCT, la pression intraoculaire (PIO) et la progression de la cataracte sont étudiées à l’inclusion puis à 1, 2, 4 et 6 mois.

Les patients inclus ont une MAVC entre 25 lettres (20/320 ou 0,06) et 70 lettres (20/40 ou 0,5) avec une maculopathie diabétique œdémateuse ni tractionnelle ni ischémique. La CRT doit être supérieure à 350μm. Les critères d’exclusion sont volontairement stricts afin de limiter les biais d’analyse pour cette pathologie générale multifactorielle. Sur le plan général, l’hémoglobine glyquée (HbA1c) est inférieure à 10 % et la tension artérielle (TA) inférieure à 160/100mmHg. Les patients sont suivis par leur endocrinologue avec un traitement général stable depuis plus de 4 mois. Sur le plan ophtalmologique, les patients non naïfs sont à plus de 2 mois pour une injection d’A-VEGF, plus de 6 mois pour une injection de triamcinolone et plus de 6 mois pour un laser maculaire. Bien que ce dispositif à libération prolongée soit intéressant chez les patients vitrectomisés, ils sont exclus afin d’avoir une durée d’action comparable et éliminer le rôle potentiel d’un pelage de limitante interne. Enfin, compte tenu des effets secondaires hypertensifs connus ne sont inclus que les patients normotones (<25mmHg) ou glaucomateux équilibrés sous monothérapie. L’analyse statistique est effectuée grâce au logiciel SAS® version 9,3 et à l’interface AdClin®. Les variables quantitatives ont été comparées entre groupes en utilisant le test de Student pour des comparaisons entre de 2 groupes, ou à l’aide d’une analyse de variance (ANOVA) pour 3 groupes ou plus si les conditions d’utilisation sont remplies (normalité de la distribution et homogénéité des variances). Sinon les tests de Wilcoxon, Kruskal-Wallis ou de Friedman ont été utilisés. La normalité de la distribution a été vérifiée à l’aide du test de Shapiro-Wilk et l’homogénéité des variances par le test F. Les variables qualitatives ont été comparées entre groupes en utilisant le test du Chi2 si les conditions d’utilisation sont remplies (effectifs théoriques ≥5), le test de Fisher sinon. Les tests statistiques sont bilatéraux avec un risque d’erreur de 5 %.

Résultats

À l’inclusion, la MAVC est de 54,8 lettres ETDRS, la CRT de 525μm et la PIO de 14,5mmHg en moyenne. Parmi les 74 patients, 14 sont naïfs (19 %). Nous étudions 12 patients (15 %) atteints de diabète de type 1 et 62 patients (85 %) atteints de diabète de type 2. Les TA (138±15mmHg) et HbA1c (7,35±0,1 %) à l’inclusion ne varient pas au cours du suivi, p =0,4.

Le nombre d’injections en 9,8 mois est de 1,2 avec un délai de réinjection de 5,4±0,2 mois. L’analyse des critères primaires et secondaires de ces patients réinjectés (n =14) est en cours.

Pour l’ensemble des patients, la MAVC augmente dès le premier mois, atteint un plateau entre 2 et 4 mois (+8,5±11 lettres) pour redescendre progressivement ensuite à 6 mois (+7,6±14 lettres), p <0,05 (Figure 1). Un gain de plus de 5 lettres est maintenu tout au long du suivi (p <0,05). À noter que 27 % des patients ont un gain de plus de 15 lettres à 6 mois (Figure 2).



Figure 1


Figure 1. 

Évolution de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC).

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Figure 2


Figure 2. 

Gains d’acuité visuelle en lettres ETDRS.

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La CRT diminue rapidement, −239μm au deuxième mois et −135μm à 6 mois (p <0,01). La CRT minimale de 295μm est atteinte à 2 mois puis, à partir du quatrième mois on observe une récidive progressive de l’œdème (p <0,05) (Figure 3). L’efficacité anatomique de la molécule est remarquable puisque tous les patients ont présenté une diminution de la CRT (p <0,01). Cinquante-trois pour cent des patients ont même rejoint une épaisseur inférieure à 290μm au cours du suivi (p <0,01).



Figure 3


Figure 3. 

Évolution de la CRT.

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Parmi les 74 patients, nous pouvons individualiser des sous-groupes afin de dégager des facteurs pronostiques de récupération.

Chez les 14 patients naïfs, on obtient une MAVC de 71,2±5,8 lettres contre 60,3±13,8 lettres pour les autres au quatrième mois (p <0,05). Il existe ainsi un gain de plus de 10 lettres chez 73 % des patients naïfs au deuxième mois contre 41 % chez ceux ayant déjà reçu un traitement maculaire (p <0,05). L’efficacité se retrouve sur le plan anatomique avec une CRT moyenne à 6 mois de 362±125μm contre 398±140μm (p <0,05).

Les patients avec une MAVC inférieure à 60 lettres sont ceux qui présentent le plus de gain de 15 lettres à 6 mois : 47 % contre 12,5 % (p <0,01). Pour autant, une MAVC importante au départ (>60 lettres) demeure un meilleur facteur pronostique avec une MAVC finale à 6 mois de 70 lettres contre 55 lettres (p <0,01). À noter qu’il n’existe pas de corrélation significative entre la MAVC initiale est la CRT au cours du suivi.

Les patients ayant une CRT inférieure à 500μm à l’inclusion présentent aussi de meilleurs résultats fonctionnels et anatomiques. À 6 mois, la MAVC est de 66±12 lettres contre 58±17 lettres (p <0,05). Plus de la moitié de ces patients obtiennent une MAVC supérieure à 70 lettres contre 30 % chez ceux ayant une épaisseur importante (p <0,05). Soixante-quatre pour cent des patients inférieurs à 500μm ont une CRT normale à 6 mois contre 11 % seulement chez les autres (p <0,01).

D’autres facteurs tels que le type d’œdème (focal, diffus), le statut vitréen (étudié en OCT) et le stade de la rétinopathie diabétique à l’inclusion n’ont pas montré de significativité. Sur le plan général, ni l’hémoglobine glyquée ni la tension artérielle à l’inclusion ne sont des facteurs prédictifs de récupération.

Les effets indésirables liés à l’injection sont bien connus avec 20 patients ayant présenté une hémorragie sous conjonctivale (27 %) et 2 une hémorragie intravitréenne (2,7 %). Au cours du suivi, il n’y a eu ni endophtalmie ni réaction inflammatoire.

Concernant les effets indésirables de la dexaméthasone, nous n’avons pas retrouvé d’aggravation de la cataracte en 6 mois. Une PIO supérieure à 25mmHg est présente chez 13,4 % des patients au deuxième mois (Figure 4) (p <0,05). À 6 mois, une hypertonie n’est constatée que chez 2 % des patients. Quinze pour cent des patients ont une montée pressionnelle de plus de 10mmHg au deuxième mois et aucune à 6 mois (p <0,01). Cette PIO est contrôlée par le traitement topique majoré chez 17 % des patients à 2 mois (p =0,05). Bien que ce sous-groupe soit peu important dans l’étude en raison des critères d’inclusion, on remarque que la montée pressionnelle est surtout présente chez les patients hypertones ou glaucomateux (n =6). Quarante pour cent de ces patients ont une PIO supérieure à 25 mmHg contre 12 % chez les patients normaux (ns). Aucune chirurgie filtrante n’a été nécessaire.



Figure 4


Figure 4. 

Proportion de patients avec une hypertonie oculaire.

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Discussion

Le rôle de l’équilibre glycémique et tensionnel dans la genèse et l’aggravation de l’œdème maculaire diabétique sont bien connus depuis l’étude UKPDS chez les diabétiques de type 2 [1] et depuis l’étude DCCT chez les diabétiques de type 1 [2]. Les objectifs glycémiques et pressionnels sont une HbA1c inférieure à 7 % et une pression artérielle inférieure à 130/80mmHg. C’est la raison pour laquelle nous avons choisi des critères glycémique et tensionnel relativement plus stricts que les études pivotales RESTORE (ranibizumab) [3], VIVID (A randomized, double masked, active controlled, phase III study of the efficacy and safety of repeated doses of intravitreal VEGF Trap-Eye in subjects with diabetic macular edema ), FAME (fluocinolone) [4] ou MEAD [5]. Cela permet de souligner l’effet de la molécule et de limiter l’influence d’une amélioration clinique générale au cours du suivi.

La physiopathologie de l’œdème maculaire diabétique est complexe. Outre l’augmentation des facteurs de perméabilité capillaire (VEGF-dépendant), on retrouve une production de facteurs inflammatoires (prostaglandine, interleukines). Les corticostéroïdes comme la triamcinolone ou la fluocinolone peuvent agir sur toutes ces voies avec une grande efficacité anatomique [4, 6]. Le profil de tolérance oculaire de la dexaméthasone est maintenant bien connu [7]. Il diffère de ses prédécesseurs notamment en termes pressionnels et permet d’envisager son utilisation chez les patients diabétiques [5].

Une amélioration significative de l’acuité visuelle se produit dès le premier mois et se maintient au-delà du quatrième avec une injection. Cette courbe est tout à fait comparable avec celle observée dans l’occlusion veineuse [8] et le diabète [7].

L’efficacité anatomique est remarquable avec 100 % de patients répondeurs. La baisse de la CRT est précoce et se maintient à 4 mois. On remarque que plus de la moitié des patients ont une épaisseur fovéolaire normale au pic d’efficacité de 2 mois. Même si les courbes de MAVC et de CRT paraissent symétriques, on ne retrouve pas de corrélation significative entre elles. Effectivement la CRT seule ne permet pas de bien évaluer le pronostic visuel. Les remaniements intrarétiniens (altération de la couche des photorécepteurs, exsudats), voire l’altération fonctionnelle des cellules de Müller, peuvent expliquer cette dissociation [9].

Le système Novadur® à libération prolongée permet un maintien d’efficacité au-delà du quatrième mois avec une seule injection. Ces résultats sont concordants avec l’expérience acquise dans l’occlusion veineuse rétinienne avec un délai de réinjection de 5,4 mois. Cette longue demi-vie est particulièrement adaptée pour cette population de patients diabétiques peu observants. Au-delà de l’efficacité rapide qui permet une meilleure adhésion au traitement, la perspective de 2 ou 3 injections annuelles rend acceptable le projet thérapeutique au long cours. En effet, les injections mensuelles d’A-VEGF sont difficiles à maintenir dans la vraie vie pour une population plus jeune et moins compliante que dans la DMLA.

Les critères de réinjection restent à définir. Le traitement de référence mensuel par ranibizumab est basé sur un critère d’acuité visuelle [3]. Le critère fonctionnel reste bien entendu primordial pour cette pathologie chronique. Cependant, notre expérience de la DMLA montre que la présence de fluide au long cours est délétère pour la rétine. Ce critère s’est imposé dans le suivi des DMLA en raison du décalage entre MAVC et CRT [10]. Dans le diabète, il faut de multiples injections d’A-VEGF pour obtenir progressivement un assèchement intrarétinien. Or la dexaméthasone permet un assèchement intrarétinien très rapide et prolongé en une seule injection. On pourrait ainsi se rapprocher des régimes de surveillance des autres pathologies maculaires (DMLA, occlusion veineuse) utilisant la MAVC mais aussi la présence de fluide intrarétinien en OCT. Une combinaison des critères fonctionnels mais aussi anatomiques est probablement souhaitable dans l’œdème maculaire diabétique traité par Ozurdex®.

Les patients naïfs de tout traitement maculaire présentent significativement une meilleure réponse. Le début d’un OMD est difficile à préciser mais on peut penser que ces patients naïfs ont des œdèmes plus récents. De plus, les autres traitements maculaires existants présentent tous une composante atrophiante. Le laser maculaire focal ou en grille peut entraîner de larges plages atrophiques à long terme [6]. La triamcinolone largement utilisée il y a quelques années entraînerait une atrophie rétinienne (excipient, toxicité au contact des cristaux) [11]. Enfin, un traitement prolongé par A-VEGF peut entraîner l’apparition de plages atrophiques [12] au long cours.

Les patients ayant une CRT inférieure à 500μm ou ceux avec une MAVC supérieure à 60 lettres ont eux aussi montré une meilleure récupération anatomique et fonctionnelle. Cela correspond probablement à des OMD récents. Ces patients ont une relative conservation de l’organisation tissulaire intrarétinienne. Une prise en charge active de ces OMD est donc souhaitable tant sur le plan général que local. Passé une première période de dialogue avec le médecin traitant ou ses spécialistes (endocrinologue, cardiologue) le traitement intraoculaire doit être instauré pour éviter que l’OMD ne se chronicise et n’entraîne des lésions irréversibles. L’administration de corticostéroïdes entraîne des effets secondaires de classe tels que l’évolution de la cataracte ou une hypertonie intraoculaire.

Dans notre étude, nous n’avons pas retrouvé d’évolution de la cataracte, mais le suivi est court. L’expérience de l’Ozurdex® dans l’occlusion veineuse montre que le cristallin s’opacifie après 1,5ans de suivi soit après 3 ou 4 injections d’Ozurdex®. Cette cataracte sera d’autant plus présente que le diabète accélère aussi sa sévérité. Dans l’étude de phase 2, sur un suivi de 6 mois, il n’a pas non plus été mis en évidence de cataracte [7]. Il faut noter que le taux de progression semble moins important qu’avec la fluocinolone [4]. Dans l’étude de phase 3 de la dexaméthasone, il existe 60 % de chirurgie du cristallin à 3ans [5] contre 87 % dans l’étude de phase 3 de la fluocinolone [4]. Le taux de chirurgie semble identique après traitement par triamcinolone : 55 % à 2ans dans l’étude du DRCR.net [6].

La montée de la PIO est le deuxième effet secondaire attendu. Cette montée pressionnelle reste modérée et transitoire. Elle est directement reliée à la concentration de dexaméthasone intraoculaire : pic pressionnel à 2 mois, normalisation à 6 mois. Dans notre étude, cette hypertonie a toujours été contrôlée par traitement topique. Aucune chirurgie filtrante n’a été nécessaire. On peut noter par ailleurs qu’en cas d’hypertonie incontrôlée, l’ablation du dispositif Novadur® peut se faire par simple vitrectomie et permet la normalisation de la PIO. Les patients glaucomateux ou hypertones constituent un groupe à risque qu’il faudra particulièrement surveiller ou chez qui un traitement hypotensif préventif pourra être prescrit. Ces données sont concordantes avec notre expérience de la molécule dans l’occlusion veineuse [8]. La sévérité de l’hypertonie est toute autre avec la fluocinolone puisque le traitement est majoré dans 38 % des cas et une chirurgie filtrante est nécessaire dans 5 % des cas [4].

Enfin, aucune pseudoendophtalmie n’a été rencontrée dans notre étude. Ce dispositif développé pour l’indication ophtalmologique est bien toléré jusqu’à sa résorption. L’Ozurdex® semble donc intéressant dans le traitement de l’OMD. Il ne possède malheureusement pas d’AMM actuellement dans cette indication. On peut souligner sa remarquable efficacité sur le CRT. Les résultats fonctionnels favorables dépendent aussi des remaniements anatomiques préexistants. Le profil de tolérance est intéressant pour un corticostéroïde puisque l’hypertonie est peu fréquente, transitoire et contrôlée par le traitement topique. À long terme, on peut s’attendre à une densification de la cataracte. La demi-vie d’environ 5 mois permet chez le patient diabétique d’avoir un suivi élargi avec 2 visites en 6 mois : contrôle de la PIO à 1 mois, contrôle de la MAVC et de l’OCT à 5 mois. L’équilibre des paramètres généraux (pression artérielle, glycémie, lipémie) reste capital pour espérer une amélioration fonctionnelle au long cours.

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.


 Communication orale présentée lors du 119e congrès de la Société française d’ophtalmologie en mai 2013.

Références

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