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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 37, n° 7
pages 566-579 (septembre 2014)
Doi : 10.1016/j.jfo.2014.06.001
Received : 31 December 2013 ;  accepted : 30 June 2014
Expertises croisées dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Focus sur la physiopathologie, l’angiogenèse, les données pharmacologiques et cliniques
Review and expert opinion in age related macular degeneration. Focus on the pathophysiology, angiogenesis and pharmacological and clinical data
 

M. Weber a, F. Sennlaub b, E. Souied c, S.-Y. Cohen d, F. Béhar-Cohen e, f, G. Milano g, R. Tadayoni h,
a Clinique ophtalmologique, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 01, France 
b Inserm, institut de la vision, 17, rue Moreau, 75012 Paris, France 
c Centre hospitalier intercommunal de Créteil (CHIC), 40, avenue de Verdun, 94010 Créteil cedex, France 
d Centre ophtalmologique d’imagerie et de laser (CIL), 11, rue Antoine-Bourdelle, 75015 Paris, France 
e Centre de recherche des cordeliers (CRC), hôpital Hôtel-Dieu, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Paris, France 
f Centre de recherche des cordeliers (CRC), hôpital Hôtel-Dieu, 15, rue de l’École-de-Médecine, 75006 Lausanne, Suisse 
g EA 3836, unité d’oncopharmacologie, centre André-Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 02, France 
h Service d’ophtalmologie, hôpital Lariboisière, AP–HP, université Paris 7, 2, rue Ambroise-Paré, 75010 Paris, France 

Auteur correspondant.
Résumé

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une forme de vieillissement pathologique de la macula, favorisée par l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ses deux formes de complications, atrophique et exsudative, la dernière est caractérisée par l’apparition de néo-vaisseaux anormaux issus de la choriocapillaire, avec l’implication des vascular endothelial growth factor (VEGF). La famille des VEGF comprend plusieurs membres dont le VEGF-A, B, C, D, F et le placenta growth factor (PIGF). Leurs propriétés biologiques et physiologiques, ainsi que leurs affinités aux récepteurs VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3 présents sur les cellules endothéliales diffèrent. La voie prédominante dans l’angiogenèse de la DMLA est celle du VEGF-A et VEGF-R2. Les anti-VEGF utilisés en ophtalmologie (ranibizumab, aflibercept et bévacizumab) ont donc pour objectif de freiner en priorité cette voie. Elles ont toutes, in vitro, une affinité suffisante pour leurs ligands. Leur puissance thérapeutique doit donc être jugée sur des arguments cliniques. En clinique, le nombre minimum d’injections nécessaire pour un résultat satisfaisant semble comparable avec les différents anti-VEGF. Les quelques études existantes sur les changements d’anti-VEGF en cas de réponse insatisfaisante semblent indiquer que, quelle que soit la molécule initiale, le changement pourrait parfois bénéficier au patient. Même si des effets secondaires locaux, dont le risque d’apparition d’une atrophie géographique rétinienne à long terme, et des effets généraux, dont celui d’accidents vasculaires, ont été évoqués, ces risques restent faibles en regard des bénéfices du traitement. Des différences de profils de sécurité entre les anti-VEGF sont théoriquement possibles mais non démontrés.

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Summary

Age related macular degeneration (AMD) is a pathological aging of the macula, brought about by the interaction of genetic and environmental factors. It induces geographic atrophy of the retina and/or choroidal neovascularization. In the latter, abnormal vessels develop from the choriocapillaris, with the involvement of VEGF (vascular endothelial growth factor). The VEGF family includes several factors, including VEGF-A, B, C, D, F and PlGF (placental growth factor). Their biological properties and their affinities to the VEGFR1, VEGFR2 and VEGFR3 receptors found on endothelial cells differ. Exudative AMD involves mainly VEGF-A and VEGF-R2. Anti-VEGF agents used in ophthalmology (ranibizumab, bevacizumab and aflibercept) are designed to primarily target this pathway. In vitro, all have sufficient affinity to their ligands. Their therapeutic efficacy must therefore be judged based on clinical criteria. In clinical practice, the minimum number of injections required for a satisfactory result appears to be comparable with all the three. The few available studies on therapeutic substitutions of anti-VEGF compounds suggest that some patients may benefit from substituting the anti-VEGF in cases of an unsatisfactory response to an initial molecule. Although local side effects, including increased risk of geographic atrophy, and systemic effects, including vascular accidents, have been suggested, these risks remain low, specially compared to the benefits of the treatment. Differences in safety between anti-VEGF are theoretically possible but unproven.

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Mots clés : Rétine, Macula, Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), Vascular endothelial growth factor (VEGF), Anti-VEGF

Keywords : Retina, Macula, Age related macular degeneration (AMD), Vascular endothelial growth factor (VEGF), Anti-VEGF


Introduction : définition, facteurs de risque – par le Pr F. Béhar Cohen

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la principale cause de malvoyance dans les pays développés chez les patients âgés de 55 ans et plus. C’est une affection dégénérative de la rétine qui provoque la perte progressive de la vision centrale. Dans le monde, plus de 30 millions de personnes sont atteintes de DMLA, 15 % d’entre elles présentant une forme avancée et de type DMLA humide. Chez les adultes d’âge moyen, le risque de développer une DMLA est de l’ordre de 2 %, risque qui atteint 30 % au-delà de 75 ans. Aujourd’hui, la DMLA est responsable de 8,7 % des cas de cécité dans le monde, avec une fréquence comprise entre 0 % en Afrique sub-saharienne et 50 % dans les pays industrialisés. L’Organisation mondiale de la santé s’attend à un doublement du nombre de personnes atteintes d’ici à 2020 en raison du vieillissement de la population mondiale et de l’apparition de la maladie dans des populations jusque-là encore épargnées. En France, près de 1 million de personnes de plus de 50 ans présentent des problèmes de vue en rapport avec une maculopathie liée à l’âge (MLA ou stade précoce) ou DMLA (stade tardif de la maladie) et 15 % des personnes de plus de 80 ans en sont atteintes [1, 2, 3, 4].

Les femmes ont un risque accru de développer une DMLA. Aux États-Unis, dans les populations d’origine hispanique et chinoise, la fréquence de la DMLA est plus faible que dans les populations de type caucasienne, mais est plus élevée que dans les populations afro-américaines (les personnes de race blanche sont environ deux fois plus touchées que les personnes de race noire). Les facteurs de risques reconnus sont l’âge et le tabac, mais d’autres facteurs ont été démontrés de façon unanime par les grandes études épidémiologiques tels que le surpoids, une exposition prolongée au soleil, une hypertension artérielle, des carences en vitamines et antioxydants [5, 6]. L’existence d’un antécédent familial de DMLA augmente le risque de développer une DMLA. Il existe des facteurs génétiques mais il s’agit d’une maladie multifactorielle dont les risques environnementaux et génétiques se cumulent.

Du vieillissement normal de la rétine, à la DMLA – par le Pr F. Béhar Cohen

Avant d’aborder la physiopathologie de la DMLA, et la place de l’angiogenèse pathologique dans cette maladie, il est important de préciser quelles sont les modifications physiologiques structurelles de la rétine qui apparaissent avec l’âge. Au niveau de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), on observe une réduction des mélanosomes, une accumulation de lipofuscines et de granules de mélanolipofuscines avec présence de macrophages ayant ingéré le contenu des cellules de l’EPR. D’autres modifications existent comme la présence de vacuoles lipidiques, de dépôts sous la membrane basale de collagène à large périodicité (long spacing collagen ), des dépôts basaux laminaires et des drusen centraux et périphériques [7]. Au niveau des photorécepteurs, on dénombre 120 millions de bâtonnets avec une perte des bâtonnets de l’ordre de 30 % en périphérie qui est corrélée à la concentration en lipofuscines dans l’EPR mais il n’a pas été noté de perte de cônes avec l’âge (avec un nombre de 6,3 à 6,8 millions de cônes) [8, 9]. À ces modifications physiologiques liées à l’âge, est associée une diminution du nombre de cellules ganglionnaires dans la région extramaculaire et au niveau de la macula, ainsi qu’une réduction d’environ 20 % du flux vasculaire choroïdien [10, 11]. Les modifications liées au vieillissement accroissent le stress oxydatif et favorisent des réactions inflammatoires locales. Pourtant, des mécanismes compensateurs permettent de prévenir la survenue de lésions pathologiques.

La DMLA est une forme de vieillissement pathologique de la macula. Elle est actuellement perçue comme résultant d’une moindre capacité de l’EPR à épurer les déchets produits par le métabolisme des photorécepteurs. Les lésions initiales de la DMLA se trouvent effectivement au niveau de l’EPR, qui est la couche de cellules la plus externe de la rétine, située antérieurement à la membrane de Bruch et postérieurement aux segments externes des photorécepteurs dont l’EPR assure la phagocytose. Des résidus non digérés des segments oxydés contribuent à l’accumulation de lipofuscine et de mélanolipofuscine responsables supposées d’effets photodynamique sous l’effet de photons de courtes longueurs d’onde (bleus). Un des premiers signes de la DMLA précoce est l’apparition de dépôts sous-épithéliaux, appelés drusens rondes, petites et jaunâtres dans la membrane de Bruch. Les drusens sont des accumulations de résidus de l’activité cellulaire constitués principalement de protéines et lipides. L’EPR ne jouerait donc plus son rôle d’ « éboueur » entraînant ainsi cette accumulation de débris. Le stress oxydatif et l’accumulation de débris cellulaires et membranaires contribuent à activer des réactions inflammatoires locales et, en particulier, dans la choroïde et ce d’autant plus qu’un terrain génétiquement prédisposé existe (polymorphisme du facteur H ou de chémo-attractants).

La détection de petites drusens avec l’âge n’est pas forcément liée au développement futur d’une DMLA. Cependant, la présence de drusens larges (>125 μ) et irrégulières augmentent le risque de développer une DMLA. Il y a deux formes de DMLA : la forme atrophique dite sèche et la forme exsudative dite humide caractérisée par l’apparition de néo-vaisseaux anormaux issus de la choriocapillaire qui vont traverser la membrane de Bruch et s’étendre dans la zone maculaire de l’espace sous-rétinien. Dans cette forme, la présence de radicaux libres joue un rôle fondamental dans l’angiogenèse.

L’angiogenèse est un processus de formation de nouveaux capillaires à partir de vaisseaux existants [12]. Une cascade d’évènements peut aboutir à l’angiogenèse :

déséquilibre entre demandes et approvisionnements en oxygène ou en nutriments ;
vasodilatation initiale des vaisseaux existants ;
augmentation de la perméabilité vasculaire ;
dégradation de la membrane basale permettant aux cellules endothéliales activées et proliférantes de migrer et de former des tube ;
maturation et remodelage des néovaisseaux formant un réseau vasculaire.

La croissance locale des vaisseaux est provoquée par la libération par le tissu environnant concerné de facteurs angiogéniques solubles qui activent les cellules endothéliales. L’interaction de ces facteurs avec leurs récepteurs endothéliaux déclenchent les signaux moléculaires nécessaires à la migration, prolifération et différentiation des cellules endothéliales pour former des nouveaux capillaires. Les facteurs tels que l’hypoxie, l’inflammation, l’activation du système immunitaire interviennent également dans la formation de ces néovaisseaux pathologiques.

On retiendra que l’étiopathogénie de la DMLA, à la fois complexe et multifactorielle, n’est pas encore totalement comprise et reste discutée. À l’heure actuelle, il est admis que l’apparition de la pathologie est favorisée par l’interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Actuellement, on distingue trois grandes hypothèses pathogéniques qui participent toutes au développement de la DMLA :

l’hypothèse oxydative faisant intervenir la participation du stress oxydatif ;
l’hypothèse inflammatoire avec réactions inflammatoires locales et activation des facteurs du complément dans les yeux présentant une DMLA ;
l’hypothèse vasculaire avec anomalie de la circulation choroïdienne pouvant conduire au développement de la DMLA.

Rôles de la famille des VEGF et des récepteurs des VEGF dans la DMLA – par les Dr Florien Sennlaub et Pr Ramin Tadayoni

La famille des VEGF (« vascular endothelial growth factor  ») comprend six membres que sont le facteur de croissance placentaire (PIGF, « placenta growth factor  »), le VEGF-A, le VEGF-B, le VEGF-C, le VEGF-D et le VEGF-F. Ce sont des glycoprotéines homodimériques qui jouent un rôle dans la vasculogenèse, la lymphangiogenèse et l’angiogenèse au cours du développement embryonnaire [13]. Les membres de cette famille possèdent une structure commune, caractérisée par huit résidus cystéines espacés par un domaine VEGF homologue. Ils se distinguent par leurs propriétés biologiques et physiologiques ainsi que leurs affinités aux récepteurs VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3 présents sur les cellules endothéliales et les cellules des vaisseaux lymphatiques.

La famille des VEGF
Le VEGF-A

Le VEGF-A (vascular endothelial growth factor A ) a été identifié en 1989 comme étant le facteur angiogénique majeur des cellules endothéliales. Le VEGF-A est un facteur de croissance majeur intervenant dans les processus de vasculogenèse et d’angiogenèse. Le rôle du VEGF dans le développement embryonnaire a été argumenté par deux études qui ont montré que l’inactivation d’un seul allèle du gène vegf conduit à la mort embryonnaire par défaut d’angiogenèse [14, 15]. C’est le seul facteur connu pour lequel l’invalidation d’un seul allèle conduit à une létalité embryonnaire systématique, ce qui suggère que le maintien du niveau d’expression du VEGF est essentiel au cours de l’embryogenèse. Le VEGF-A est sécrété par l’épithélium pigmentaire rétinien d’une manière physiologique et est nécessaire au maintien des choriocapillaires.

Lors d’une hypoxie ou d’une réaction inflammatoire, le VEGF peut être surexprimé dans l’EPR et/ou les macrophages infiltrantes. La réponse au VEGF se fait principalement par l’activation de son récepteur, le VEGFR2. L’activation du VEGFR2 sur les cellules endothéliales augmente la perméabilité des vaisseaux (impliquée dans les œdèmes) et aboutit à une prolifération des cellules endothéliales.

Le VEGFR1 lie également le VEGF-A mais n’a pas d’effet mitogène ou perméabilisant. Il a un rôle de leurre, fixant le VEGF et l’empêchant de stimuler le récepteur VEGFR2.

L’expression du gène vegf-a , conduit par épissage alternatif à la synthèse de 9 isoformes (actuellement identifiés) dont la taille varie entre 121 et 206 acides aminés. Cependant, la plupart des cellules expriment préférentiellement les isoformes 121, 165 et 189 acides aminés. Ces différentes isoformes du VEGF-A diffèrent par rapport à leur liaison à la matrice extracellulaire et donc à leur diffusibilité (les formes plus courtes diffusant le mieux), mais ne diffèrent pas dans leurs capacités d’activer le VEGFR2. L’inhibition du VEGF ou de la signalisation du VEGFR2 inhibe fortement la néovascularisation dans des modèles de néovascularisation choroïdienne in vivo chez la souris et le rat. [15, 16, 17].

Le VEGF-B et le PlGF

Le VEGF-B et le PlGF sont des ligands du VEGFR1, mais pas de données à ce jour sur une fixation sur le VEGFR2. Leur invalidation chez la souris n’a pas d’effet sur l’angiogenèse physiologique et la croissance de l’animal [18, 19, 20]. Cependant, ces facteurs sont surexprimés lors de la néovascularisation pathologique et leurs inhibitions diminuent la néovascularisation. Cet effet semble être médié par une libération de VEGF-A du pool de VEGF-A qui est fixé sur le VEGFR1. Ainsi l’expression du VEGF-B et du PlGF libère du VEGF-A séquestré qui peut développer son effet indirectement, en se liant sur le VEGFR2.

Le VEGF-C et VEGF-D

Le VEGF-C et VEGF-D se lient principalement au VEGFR3 qui peut stimuler la prolifération de l’endothélium des vaisseaux lymphatiques. L’œil et le cerveau sont dépourvus de vaisseaux lymphatiques. La lymphangiogenèse est fortement perturbée dans les souris invalidées pour le gène du VEGF-C, effet similaire au KO du VEGFR3 [21]. Le VEGF-D est une glycoprotéine sécrétée qui est structurellement identique à 80 % au VEGF-C. Cependant, le KO du gène vegf-d donne naissance à des souris viables qui ne présentent pas de troubles majeurs sur le plan de la lymphangiogenèse, contrairement au KO du gène vegf-c [22]. Ces résultats suggèrent que le VEGF-D n’est pas indispensable à la lymphangiogenèse au cours du développement embryonnaire.

Les récepteurs « VEGFR »

Il existe 3 récepteurs aux VEGF (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3). Ces récepteurs possèdent 7 domaines immunoglobulines like extracellulaires, une région transmembranaire et une séquence tyrosine kinase consensus interrompue par un domaine tyrosine kinase [23]. Les récepteurs aux VEGFR1 et VEGFR2 sont exprimés à la surface des cellules endothéliales vasculaires, mais aussi sur d’autres types cellulaires comme des cellules gliales et inflammatoires. Le VEGFR3 est fortement exprimé, lui, sur les cellules endothéliales des vaisseaux lymphatiques.

Le VEGFR1

Le VEGFR1, également appelé FLT-1 (pour fms-related tyrosine kinase 1 ) a été le premier récepteur découvert pour le VEGF. Le VEGFR1 est exprimé à la surface des cellules endothéliales et inflammatoires. Sa partie tyrosine kinase intracellulaire, qui initialise la signalisation intracellulaire quand le ligand se fixe au récepteur, est incomplète. Il existe également une forme soluble du VEGFR1 qui peut lier ces ligands. L’invalidation chez la souris du VEGFR1 mène à une prolifération excessive de vaisseaux sanguins [24], tandis qu’une délétion de la partie intracellulaire uniquement n’a pas d’effet majeur sur la formation vasculaire [25]. Ces résultats suggèrent que le rôle principal du VEGFR1 n’est pas d’initier une signalisation dans les cellules, mais plutôt celui d’un récepteur « leurre », régulateur de l’activité du VEGF sur l’endothélium vasculaire en séquestrant ses ligands, les rendant du même coup moins disponibles pour se lier au VEGFR2. En revanche, des études indiquent qu’il agirait comme un récepteur fonctionnel sur les leucocytes, péricytes et les cellules vasculaires musculaires lisses, même si le mécanisme de cette signalisation est mal compris. Le VEGFR1 est capable de fixer le VEGF-A, PIGF et VEGF-B.

Le VEGFR2

Le VEGFR2 est considéré comme le médiateur principal des effets mitogènes et angiogéniques et de perméabilité du VEGF. Son importance est révélée par le KO de son gène chez la souris qui conduit à une létalité embryonnaire précoce, associée à un défaut de vasculogenèse, et une incapacité tant à développer des îlots sanguins qu’à organiser un réseau vasculaire [26]. Le rôle du VEGFR2 est primordial dans l’angiogenèse au cours du développement embryonnaire et dans la néovascularisation chez l’adulte. Le principal ligand du VEGFR2 en ce qui concerne l’angiogenèse est le VEGF-A. La liaison de ces facteurs conduit à une dimérisation de ce récepteur qui induit une cascade de signalisation bien identifiée, une perméabilisation du vaisseau sanguin et une prolifération des cellules endothéliales.

Le VEGFR3

Le VEGFR3 fixe VEGF-C et -D. Le KO de son gène chez la souris supprime la formation des vaisseaux lymphatiques [27]. Le VEGFR3 joue donc un rôle majeur dans la lymphangiogenèse.

En résumé, le VEGF-A et son récepteur principal le VEGFR2 jouent des rôles essentiels dans l’angiogenèse et la physiopathologie de la DMLA. Le VEGF-B, le PlGF et leurs récepteurs VEGFR1 peuvent moduler la biodisponibilité du VEGF et ainsi moduler l’action du VEGF-A sur le VEGFR2 en agissant indirectement. Dans une approche thérapeutique de la DMLA, il convient donc d’inhiber préférentiellement le fonctionnement du récepteur VEGFR2. Les anti-VEGF utilisés en ophtalmologie ont donc pour objectif de freiner en priorité cette voie du VEGFR2. On pourrait penser que si cette voie est inhibée suffisamment, il n’y a pas de bénéfice à agir sur la voie du VEGFR1. Il faudra regarder les données cliniques pour pouvoir apporter des éléments de réponse à cette question, et montrer s’il existe des bénéfices possibles et/ou des risques éventuels d’une inhibition large versus une inhibition plus sélective.

Données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des anti-VEGF–par le Dr Gérard Milano
Les principales différences de structures

Le traitement de la DMLA exsudative a connu une importante avancée avec le développement des anti-VEGF qui agissent donc par inhibition de la croissance néovasculaire et réduction de la perméabilité vasculaire. Le ranibizumab, l’aflibercept et le bévacizumab sont les trois agents anti-VEGF les plus étudiés.

Le ranibizumab est un fragment d’anticorps monoclonal humanisé, recombinant, dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire humain de type A (VEGF-A). Il est produit dans des cellules d’Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant. Ce fragment correspond à la portion Fab de l’anticorps. Cet anticorps recombinant comporte 2 parties :

une séquence humaine qui ne se lie pas mais qui permet de diminuer son pouvoir antigénique ;
un épitope présentant une haute affinité pour toutes les isoformes du VEGF-A (dérivé de la souris).

Il se lie effectivement avec une haute affinité à toutes les isoformes du VEGF-A (par exemple VEGF 110, VEGF 121, VEGF 165) et empêche la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR1 et VEGFR2 ; la liaison VEGFR2/VEGFA étant à la base de la prolifération néo-angiogénique au niveau oculaire. Son faible poids moléculaire (48 kD) favorise sa pénétration à travers les couches rétiniennes suite à l’injection intravitréenne. La demi-vie d’élimination vitréenne moyenne du ranibizumab est d’environ 9 jours. Après une administration intravitréenne mensuelle de ranibizumab (0,5 mg/œil), la C max sérique du ranibizumab, atteinte environ 1 jour après l’administration, est généralement comprise entre 0,79 et 2,90 ng/mL, et la C min comprise entre 0,07 et 0,49 ng/mL. Sa demi-vie d’élimination systémique est faible, d’environ 2 heures, ce qui est recherché en ophtalmologie puisque l’effet doit être local. Les concentrations sériques de ranibizumab sont donc environ 90 000 fois plus faibles que les concentrations vitréennes. Il est indiqué, chez l’adulte, dans le traitement de la forme néovasculaire de la DMLA, et dans 3 autres indications : les traitements de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire diabétique (OMD), due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) et de la veine centrale de la rétine (OVCR), et due à une néovascularisation choroïdienne (NVC) secondaire à une myopie forte (MF).

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs de type 1 et 2 du VEGF (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire) humains fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine, produite dans des cellules ovariennes K1 de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant. L’aflibercept agit comme un leurre soluble de récepteur, qui se lie au VEGF-A, au VEGF-B et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l’activation de ces récepteurs spécifiques. Son poids moléculaire, significativement plus élevé que celui du ranibizumab, est de 115 KD. Sa demi-vie d’élimination systémique est également supérieure au ranibizumab, se situe entre 1 à 17 jours, notamment à cause du fragment Fc et la présence de molécules de glycosylation. L’aflibercept est indiqué en pathologie tumorale (cancer colorectal métastatique), dans la forme exsudative de la DMLA, et le traitement de la baisse visuelle due à l’œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal complet humanisé, produit par la technologie de l’ADN recombinant dans les cellules d’ovaire de hamster chinois. Il se lie à toutes les isoformes du VEGF-A et inhibe ainsi leur liaison aux VEGFR1 et VEGFR2 situés à la surface des cellules endothéliales. Le bévacizumab et le ranibizumab présentent des différences fondamentales :

leur poids moléculaire 149 kD contre 48 Kd ;
leur affinité pour le VEGF : elle est plus importante pour le ranibizumab ;
leur structure : le bévacizumab est composé d’un fragment Fc qui le rend bien plus immunogène et allonge sa demi-vie plasmatique.

Le bévacizumab ne possède pas l’AMM pour le traitement de la DMLA exsudative et est indiqué en France uniquement en pathologie tumorale.

Une étude comparant les cinétiques de liaison du ranibizumab, du bévacizumab et de l’aflibercept a illustré la meilleure affinité de ce dernier pour le VEGF [28, 29]. Pour rappel, le seuil d’affinité significatif et nécessaire en pharmacologie est de l’ordre du micromolaire. En termes de comparaison d’affinité pour le VEGF entre notamment le ranibizumab et l’afflibercept, il faut noter que les résultats de la littérature sont particulièrement discordants en raison de l’hétérogénéité des modèles et des méthodes utilisés. Le ranibizumab atteint également ce seuil suffisant du « micromolaire ». Il n’est donc pas permis aujourd’hui de tirer des conclusions sur les avantages possibles d’une molécule sur des données uniquement in vitro. Il paraît plus raisonnable d’affirmer que ces deux molécules in vitro ont une affinité suffisante pour leurs ligands. Il faut des arguments cliniques pour permettre de juger d’efficacité et de puissance thérapeutique.

Données cliniques – par le Pr Éric Souied et le Dr S. Yves Cohen

Avec les données des études face-face et des administrations bimensuelles, il y a un effet switch et tachyphylaxie dans la DMLA. En ce qui concerne les données de la vie réelle, on se base sur l’expérience US, avec environ deux ans de recul.

De nombreuses études cliniques ont démontré l’efficacité du ranibizumab dans les DMLA exsudatives, plaçant cette molécule comme référence dans de nombreux pays (le pegaptanib ayant été considéré moins efficace et le bévacizumab étant en France hors AMM en ophtalmologie). Plusieurs études ont cependant été menées dans la DMLA exsudative afin de comparer l’efficacité du ranibizumab et du bévacizumab ; et de nouvelles études sont apparues avec l’aflibercept. Qu’en est-il en termes de comparaison d’efficacité ?

Étude CATT : étude américaine de comparaison d’efficacité entre le bévacizumab et le ranibizumab [30]

L’étude américaine CATT (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials , 1208 patients) est en effet une étude de non-infériorité d’une durée de deux ans, qui a comparé le bévacizumab (1,25 mg en injection intravitréenne, IVT) et le ranibizumab (0,5 mg en IVT), à raison d’une injection mensuelle ou en PRN (pro re nata , c.-à-d. en présence de signes d’activité de la maladie). Il y avait 4 bras répartis de la façon suivante, 2 par molécule et 2 par régimes de traitement. Le critère principal à un an reposait sur la variation d’acuité visuelle. Le bévacizumab et le ranibizumab, administrés selon le même schéma, ont apporté une amélioration fonctionnelle similaire (IC 99,2 % avec une limite de 5 lettres en mensuel ou PRN) (Figure 1).



Figure 1


Figure 1. 

Variation moyenne de l’acuité visuelle (52e semaine versus baseline).

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Ils ont montré également qu’un traitement par le ranibizumab en PRN avec suivi mensuel était équivalent à un traitement mensuel systématique sur le plan fonctionnel (non conclusif pour le bévacizumab en PRN versus en mensuel). Pour rappel, à la fin de la 1re année, les patients initialement assignés dans les bras mensuels étaient répartis au hasard à des régimes mensuels ou PRN tout en restant traités par la même molécule. À 2 ans (n =1107), les résultats ont été confirmés à savoir pas de différence fonctionnelle entre les deux anti-VEGF (différence bévacizumab-ranibizumab, −1,4 lettres, IC95 % −3,7 à 0,8, p =0,21). Les meilleurs gains ont été obtenus en régimes mensuels versus les régimes PRN (différence de −2,4 lettres, IC95 % −4,8 à 0,1, p =0,046). Sur le plan anatomique, il faut noter qu’à 1 an la baisse moyenne de l’épaisseur central de la rétine était plus importante dans le bras sous ranibizumab mensuel (196±176 μm) versus les autres bras (p =0,03) y compris bévacizumab mensuel (164±181 μm). Toutefois, dans une autre étude (IVAN), cette différence n’est pas retrouvée [31]. Donc, on pourra retenir que le bévacizumab et le ranibizumab, administrés selon le même schéma, ont apporté une amélioration fonctionnelle similaire [30, 32].

Étude GEFAL : étude française de comparaison d’efficacité entre le bévacizumab et le ranibizumab [33]

L’étude GEFAL (Groupe d’évaluation français Avastin versus Lucentis, PHRC national) est une étude prospective, multicentrique (38 centres, privés et publics), en double insu, randomisée, de non-infériorité (limites de 5 lettres) ayant eu comme objectif principal de comparer l’efficacité clinique à 12 mois du bévacizumab par rapport au ranibizumab sur l’acuité visuelle de patients atteints de DMLA néovasculaire (n =501, soit 255 patients dans le groupe bévacizumab et 246 patients dans le groupe ranibizumab) [33]. Les patients ont reçu 3 IVT initiales par mois, suivi par un re-traitement en fonction de l’activité de la maladie. À un an, en analyse per-protocole, le traitement par bévacizumab n’était pas inférieur au traitement par ranibizumab sur le critère de jugement principal (bévacizumab minus ranibizumab+1,89 lettres ; IC95 %, −1,16 à +4,93, p <0,0001) (Figure 2).



Figure 2


Figure 2. 

Différence du changement moyen de la meilleure AV corrigée entre les groupes.

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Les résultats de l’analyse en intention de traiter étaient similaires. Le nombre moyen d’injections était similaire dans les 2 bras avec 6,8 dans le groupe bévacizumab et 6,5 dans le groupe ranibizumab (p =0,39). L’épaisseur maculaire était réduite avec les deux traitements de façon comparable (bévacizumab vs ranibizumab, 95 μm vs 107 μm, respectivement, p =0,27) avec une légère différence en faveur du traitement par ranibizumab, cependant non significative sur le pourcentage de patients sans fluide à l’OCT (58,2 % de patients sans fluide versus 50,5 % sous bévacizumab) [33]. Le Pr Kodjikian a également présenté à Seattle lors de l’ARVO 2013, la méta-analyse incluant les résultats des études GEFAL, IVAN (étude UK), et CATT qui confirme également cette non-infériorité du bévacizumab sur l’efficacité clinique fonctionnelle par rapport au ranibizumab. Les résultats de GEFAL ont donc confirmé les résultats de CATT sur le plan fonctionnel.

Études VIEW (1 et 2) : étude internationale de comparaison d’efficacité entre l’aflibercept et le ranibizumab [34, 35]

Les essais cliniques VIEW 1 (Américain) et VIEW 2 (international) ont comparé sur 2 ans l’aflibercept au ranibizumab chez des patients atteints de DMLA exsudative. Ces études de non-infériorité avaient comme critère principal de jugement la proportion de patients maintenant leur vision à 52 semaines (pertes<15 lettres – échelle ETDRS ; marge de non-infériorité de 10 %). Les patients (n =2419) étaient randomisés en 4 bras : aflibercept 0,5 mg mensuel (0.5q4), 2 mg mensuel (2q4), 2 mg bi-mensuel après 3 IVT initiales mensuelles (2q8), et ranibizumab 0,5 mg mensuel (Rq4). Aucune différence n’a été observée sur le critère principal entre les différents bras (à savoir proportions similaires de patients avec maintien de leur vision dans les bras 2q4, 0.5q4, et 2q8 respectivement de 95,1, 95,9 et 95,1 %, dans VIEW1, et 95,6, 96,3, 95,6 % dans VIEW 2, versus 94,4 % ranibizumab en mensuel dans les 2 études). Sur le plan anatomique, les améliorations ont été similaires sur la réduction de l’épaisseur centrale de la rétine à un an (Tableau 1).

De légères fluctuations de cette épaisseur centrale de la rétine en dents de scie ont été observées dans le bras aflibercept en bimensuel (2q8) dans l’étude VIEW2, sans impact apparent sur l’AV à un an (Figure 3).



Figure 3


Figure 3. 

Changement moyen de l’épaisseur central de la rétine de l’étude VIEW2 versus baseline (52 semaines).

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À la fin de la 96e semaine, il restait 2063 patients dans ces 2 études. Les résultats d’efficacité ont été confirmés à l’issue de ces 96 semaines avec des gains de lettres comparables entre les 2 molécules. Une analyse post-hoc a été réalisée sur le nombre d’injections réalisées à schéma comparable la 2e année ; rappelons que ce type d’analyse peut être partial et risque d’entraîner des biais de publication selon les résultats trouvés. Cependant, avec ces réserves, il est intéressant de noter que le nombre moyen d’injections se situait dans une fourchette similaire (environ 4) entre les deux groupes de traitement (bras aflibercept 2q8 : 4,2 (DS : 1,7) et le bras ranibizumab Rq4 : 4,7 (DS : 2,2) ; soit une absence de différence clinique dans la prise en charge des patients atteints de DMLA [34, 35].

Étude française d’évaluation de l’utilisation du ranibizumab en injection bimensuelle

Une étude rétrospective française monocentrique a récemment évalué l’efficacité du ranibizumab en administration bimensuelle chez un petit groupe de patients atteints de la forme exsudative de DMLA (27 patients, 24 hommes et 3 femmes, âge moyen 81,2 ans ; sous-types de néovaisseaux : type 1 n =8, dont 3 avec PED significatif, type 2 n =7, type 3 n =12). Les critères principaux de jugement étaient évalués à 52 semaines sur la proportion de patients perdant moins de 15 lettres et sur l’évolution de l’acuité visuelle moyenne. Les patients ont reçu 3 injections mensuelles de ranibizumab initialement puis en dehors des injections programmées tous les 2 mois, des injections supplémentaires étaient possibles si la baisse de l’acuité visuelle (BAV) était de plus de 5 lettres et/ou en présence d’une nouvelle hémorragie et/ou en présence d’une exsudation significative. Les résultats à 1 an sur la variation moyenne de l’acuité visuelle (n =27 yeux) montrent que le ranibizumab injecté de façon fixe tous les deux mois peut donner de bons résultats visuels avec un gain moyen de 8,4 lettres, et en moyenne 8,77 injections. 20 yeux (74 %) ne présentaient pas de fluide sous-rétinien à 1 an. Toute comparaison étant hasardeuse, cependant si l’on examine les résultats des études VIEW 1 et 2, les résultats de cette étude sont comparables à ceux obtenus avec l’aflibercept (bras 2q8 : gain moyen 7,9 lettres, 7,5 injections en moyennes). Il semblerait donc que l’administration bimensuelle du ranibizumab puisse être une option intéressante et efficace pour un grand nombre de patients (de l’ordre de 70 %) alors que d’autres patients nécessitent des IVT supplémentaires [36].

Situations cliniques non satisfaisantes – données des études cliniques sur les switchs entre anti-VEGF

Malgré la révolution thérapeutique apportée par les anti-VEGF dans la prise en charge des patients atteints de la DMLA, des patients sont aujourd’hui dans des situations considérées comme non satisfaisantes : « réfractaires », « récidivants »… À ce jour, il n’existe ni de consensus sur les définitions, ni sur les options thérapeutiques à envisager. Une option thérapeutique pourrait être en effet le changement de traitement, ou switch thérapeutique, vers un autre anti-VEGF. Avant de faire un état des lieux des connaissances sur le sujet, rappelons qu’en premier lieu il faut vérifier la prise en charge optimale du patient avant de remettre en cause l’efficacité d’une molécule quelle qu’elle soit (par exemple, le suivi a-t-il été suffisant pour traiter au plus près des récidives).

D’emblée, il est possible de mentionner que les données actuelles sur les switchs en ophtalmologie sont principalement issues de petites séries rétrospectives, quasiment toujours dans le même sens (ranibizumab vers aflibercept), avec des critères d’inclusion très différents entre les études ne permettant pas d’en dégager d’option thérapeutique rigoureuse. Il s’agit de petites études évaluant les résultats observés après un switch vers aflibercept en cas de formes réfractaires (définitions très variables) de DMLA traitées par bévacizumab ou ranibizumab. Le gain fonctionnel est très rarement rapporté. Le bénéfice anatomique portant notamment sur l’épaisseur centrale de la rétine est certes plus fréquent mais très variable d’une étude à l’autre, allant de 15 à 80 % d’amélioration. Aucune conclusion formelle ne semble donc possible compte tenu de la très faible puissance de ces études avec un suivi très court ne permettant pas non plus d’évaluer le maintien dans le temps des éventuels bénéfices obtenus. Dans l’état actuel des connaissances, il est donc important de considérer le passage à un deuxième anti-VEGF comme justifié dans les situations de « non-réponse » objectives à un premier traitement quel que soit le 1er anti-VEGF utilisé, cependant aucune recommandation n’existe. Rappelons par ailleurs que la réponse thérapeutique est très hétérogène selon les patients : 13 à 20 % des patients n’ont pas besoin d’injection supplémentaire après la phase d’induction ou auront environ 4 injections la 1re année, et qu’au contraire d’autres patients sont « réfractaires » (aucune amélioration, voire détérioration anatomique et/ou détérioration de l’AV) mais ceux-ci restent fort heureusement la minorité des patients (peu de chiffres précis disponibles, mais on évalue à 5/10 % cette proportion de patients).

Effet switch et tachyphylaxie

Un autre point est à prendre en considération lorsque le sujet des switchs est abordé : la tachyphylaxie et la notion associée « d’effet switch  ». La tachyphalyxie se définit comme un phénomène de tolérance de l’organisme vis-à-vis d’un médicament entraînant une réponse thérapeutique atténuée dans le temps. On sait en effet que certains patients DMLA vont développer un phénomène de tachyphylaxie après un nombre variable d’IVT. « L’effet switch  » est le bénéfice pour le patient apporté par un changement de molécule, non pas lié directement et complètement aux propriétés de la molécule elle-même mais justement au switch de traitement. Ce phénomène est bien connu des oncologues, notamment lors des changements de molécule ou modifications de schéma d’administration, moins en ophtalmologie. L’étude monocentrique de Gasperini et al. [37] a évalué de façon rétrospective l’efficacité du switch bévacizumab ou ranibizumab chez les patients ayant développé une tachyphylaxie définie par une diminution initiale de l’exsudation mesurée par OCT lors de l’initiation du ranibizumab ou bévacizumab suivi par un arrêt de la diminution ou une augmentation de l’exsudation malgré l’injection répétée mensuelle de l’un ou l’autre anti-VEGF (au moins 2 IVT). Le protocole d’étude n’était pas standardisé et les patients étaient traités par ranibizumab 0,5 mg ou bévacizumab 1,25 mg selon l’appréciation des investigateurs avec un protocole de traitement basé sur les critères de retraitement de PrONTO (OCT-guided ). Cette étude, conduite entre septembre 2006 et avril 2009, a inclus 26 yeux chez 25 patients ayant bénéficié d’un switch d’un anti-VEGF. Sur les 10/26 yeux initialement traités par bévacizumab pour une forme néovasculaire de DMLA avec switch vers ranibizumab (7 yeux avec une NVC occulte et 3 avec une NVC à prédominance visible), le nombre moyen d’injections de bévacizumab avant le switch était de 7 IVT (3–13 IVT). Les résultats sont en faveur d’une efficacité du switch du bévacizumab vers ranibizumab (2/3 yeux [∼67 %] avec NVC visible ayant répondu après 1 IVT de ranibizumab et 6/7 yeux [∼85 %] avec NVC occulte ayant répondu [4 yeux après une seule IVT de ranibizumab, 1 œil après 2 IVT et 1 œil après 3 IVT]). Sur les 16/26 yeux initialement traités par ranibizumab avec switch vers bévacizumab (15/16 yeux avec une NVC occulte et 1/16 yeux avec une NVC à prédominance visible), le nombre moyen d’injections de ranibizumab avant le switch était de 5 IVT (2–11 IVT). De la même façon, les résultats sont en faveur d’une efficacité du switch vers un autre anti-VEGF puisque seulement 3 patients n’ont pas répondu au bévacizumab (19 % ; trois cas avec NVC occulte fluide sous-rétinien et DEP). En conclusion, cette étude rétrospective montre que le switch d’un anti-VEGF à l’autre a été associé à une réponse positive au traitement chez 81 % des yeux ayant développé une tachyphylaxie (21/26 yeux). Sur les 21 yeux ayant répondu, 14 l’ont fait après 1 seule IVT, 6 après 2 IVT et 1 œil après 3 IVT [37].

Il paraît donc effectivement intéressant d’avoir une alternative thérapeutique pour les patients DMLA traités mais restant en situation clinique non satisfaisante (sans réponse objective), et que, quelle que soit la molécule initiale, le fait de changer de molécule pourrait parfois bénéficier au patient.

Données thérapeutiques issues de la pratique quotidienne sur les différents anti-VEGF sur le marché : expérience US, environ deux ans de recul avec aflibercept dans l’arsenal thérapeutique

L’aflibercept est aussi disponible en France depuis moins d’un an au moment de l’écriture de cet article. En revanche, aux États-Unis, sa prescription est possible depuis plus de 2 ans et permet d’observer les premiers résultats en pratique clinique. Une communication récente a fourni une première comparaison à large échelle aux États-Unis de la fréquence d’injections entre le ranibizumab et l’aflibercept dans le traitement de la DMLA. Les données ont été issues d’une base internationale, gérée par une société spécialisée dans l’analyse des systèmes de soins et de données économiques (IMS). Via cette large base de données, il a été possible d’analyser les patients DMLA naïfs d’anti-VEGF (définis par l’absence d’anti-VEGF depuis>180 jours) ayant reçu au moins une IVT de ranibizumab ou d’aflibercept entre le 1er novembre 2011 et le 31 août 2013 avec un suivi d’au moins un an. Cette analyse de la base de donnée américaine comporte 7505 patients sous ranibizumab et 4106 sous aflibercept, avec un nombre moyen d’IVT similaire lors des 12e mois de traitement de 5,6 pour ranibizumab et de 5,5 pour aflibercept. Le nombre de visites lors de la 1re année était de 8 visites quelle que soit la molécule initiale (au total, 8,2 visites pour ranibizumab et 7,7 pour aflibercept) (Milnes F et al. WOC 2014). Des résultats comparables ont été observés dans une autre base de données américaine (U.S. health insurance claims data ). À 6 mois de suivi, une première analyse avait montré un nombre d’IVT similaire entre ranibizumab et aflibercept (n =1054 ranibizumab et n =319 aflibercept) avec 3,9 IVT en moyenne sous ranibizumab et 3,8 sous aflibercept [38]. Pravin Dugel a présenté en février cette année à la Macula Society la suite de cette étude (analyse poursuivie jusqu’au 31 juillet 2013, n =2220 ranibizumab et n =935 aflibercept). À 12 mois de suivi, le nombre d’injections est toujours similaire (5,74 et 5,39) et l’intervalle moyen entre deux injections ne différait que de 2,9jours entre les 2 anti-VEGF, ce qui n’était pas significatif. Ainsi, en pratique clinique courante aux États-Unis, les patients atteints de DMLA semblent recevoir un nombre comparable d’injections la première année de traitement avec ranibizumab ou aflibercept.

Tolérance aux anti-VEGF : effets locaux rétiniens et effets systémiques – par le Pr Michel Weber
Tolérance locale : est-ce que les fluctuations de l’épaisseur centrale de la rétine (ECR) sont délétères et peuvent être associées à une dégradation de l’acuité visuelle ?

L’étude PIER est une étude de phase III randomisée en double insu contrôlée, destinée à évaluer la tolérance et l’efficacité du ranibizumab chez 184 patients présentant toutes les formes de DMLA néovasculaire [39]. Les patients ont reçu des IVT de ranibizumab 0,3 mg (n =60) ou 0,5 mg (n =61), ou des injections de placebo (n =63) une fois par mois à raison de trois doses consécutives, suivies d’une dose administrée une fois tous les trois mois. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation moyenne de l’AV à 12 mois par rapport à l’AV initiale. Après une amélioration initiale (suivant l’administration des doses mensuelles), l’AV moyenne des patients a diminué au cours des administrations trimestrielles, pour revenir à la valeur initiale à 1 an et cet effet a été conservé à 24 mois pour la plupart des patients traités par le ranibizumab (82 %). Suite à ces observations, la question soulevée est l’effet potentiellement délétère des fluctuations de l’ECR associées à une dégradation de l’AV après cette phase d’induction. L’étude VIEW2 précédemment citée a montré également les variations de l’ECR sous aflibercept (2q8) avec cet aspect en « dents de scie » (fluctuations jusqu’à 17 microns en moyenne) [34, 35]. Pour les patients avec un ou plusieurs épisodes d’augmentation de l’épaisseur rétinienne >50 microns (observée chez 72 % des patients sous le régime aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines versus 58 % des patients sous le régime aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines), il n’a pas été observé d’effet délétère sur l’AV moyenne à 1 an en comparaison au groupe traité selon un schéma mensuel. On peut cependant s’interroger sur un possible effet délétère au long cours d’un tel schéma, prolongé au-delà de la première année. En effet, il a été montré qu’une dégradation de l’AV moyenne constatée entre le 5e et le 6e mois faisait suite à une augmentation statistiquement significative de l’ECR de 23 microns se produisant plus tôt entre le 3e et le 5e mois (p <0,0005) [40]. Une hypothèse issue des données de cette étude serait qu’un seuil critique de réversibilité de baisse de l’AV à court terme se situerait aux alentours d’une perte de 4 lettres. Les données de la littérature rapportent des valeurs très variables d’augmentation de l’ECR à partir desquelles une baisse d’AV apparaît : 23 microns [40], 27 à 35 microns [41], 30 à 35 microns [39], 36 microns [42] et <50 microns (EterN, EURETINA, Nice 2009). La valeur critique d’épaisseur rétinienne semble nettement inférieure à celle des 100 microns proposée initialement dans l’étude PrONTO [43] puis reprise par d’autres études en schéma PRN. Ces publications pourraient suggérer que le seuil de retraitement semble être au moins aussi, voire plus important, que le nombre total d’injections intravitréennes et qu’un seuil « bas » de changement de l’épaisseur OCT serait une recommandation efficace. Actuellement, il n’y a aucune recommandation sur ce point et il est également difficile de prédire sur l’effet de telles variations de l’ECR à long terme.

Par ailleurs, les injections répétées d’anti-VEGF soulèvent la question du risque d’apparition d’une atrophie géographique au niveau de la rétine à long terme. Cette question peut se poser chez les patients traités sous schéma thérapeutique fixe par anti-VEGF. En effet, au regard des résultats à 2ans de l’étude CATT, le développement d’une atrophie géographique (essentiellement extrafovéolaire) est plus importante dans les bras traités mensuellement (ranibizumab ou bévacizumab) par rapport aux groupes traités selon le schéma PRN (p =0,02) [30]. Cette observation mérite attention et doit être prise en compte dans le choix d’une stratégie de traitement selon un schéma mensuel ou PRN. Dans une autre étude, la survenue d’une atrophie extra-fovéale a été néanmoins retrouvée à 4ans, chez 4 à 19 % des patients traités par anti-VEGF pour une forme humide de DMLA avec une croissance similaire à celle d’une forme atrophique de DMLA (Tanaka, ARVO 2013-3168).

Tolérance générale des anti-VEGF
Exposition systémique au VEGF

Il faut insister sur le fait qu’à ce jour les résultats d’études cliniques disponibles proviennent d’essais non conçus pour mettre en évidence une différence éventuelle d’effets secondaires systémiques entre les différents anti-VEGF. En termes d’exposition systémique, les données in vivo obtenues à partir d’études sur le singe ont rapporté une exposition systémique réduite pour le ranibizumab par rapport à l’aflibercept et au bévacizumab (Avery RL, et al. ASRS, août 25–29, 2012, Las Vegas, Nevada). Une autre étude plus récente de la même équipe a étudié les taux sériques de VEGF circulants chez des patients atteints de DMLA ou d’occlusions de veine rétinienne traitées par ranibizumab, bévacizumab et aflibercept.

Dans ces 2 pathologies, 3 groupes étaient étudiés (bévacizumab 1,25 mg (n =15), aflibercept 2,0 mg (n =15), ranibizumab 0,5 mg (n =15)) et chaque patient recevait 3 IVT initiales mensuellement. L’exposition systémique après une dose unique au ranibizumab était 13 à 70 fois inférieure aux deux autres anti-VEGF comportant structurellement un fragment Fc (AFB/RBZ [IC90 %] : 13,1 [11,1–15,4] ; BEV/RBZ [IC90 %] 70,4 [60,1–82,3]) ; cela se traduisait par des taux systémiques, après 3 IVT, de VEGF libres inférieurs chez les patients traités par ranibizumab versus aflibercept et bévacizumab (Avery R. ASRS, août 25, 2013, Toronto, Canada). Dans l’étude IVAN (Inhibit VEGF in age-related choroïdal neovascularisation randomized trial ), étude anglaise prospective, randomisée, de non-infériorité multicentrique comparant le ranibizumab et le bévacizumab avec pour critère principal l’acuité visuelle à 2 ans (limite de non-infériorité de 3,5 lettres), il a été observé une exposition systémique significativement inférieure de la concentration sérique de VEGF sous bévacizumab par rapport au ranibizumab [44]. Ces résultats sont concordants avec l’étude de Xu L. et al. [45] qui a démontré, chez 229 patients traités par ranibizumab, la très faible exposition systémique du ranibizumab après injections intravitréennes avec un ratio de concentration (sérum-vitré) de 1/90 000. Si des différences sur les taux systémiques de VEGF libres ont été observées, aucun lien n’a cependant été établi avec les effets secondaires à ce jour.

Existe-t-il des différences concrètes entre les anti-VEGF ?

L’étude CATT citée précédemment [30], bien que non construite pour évaluer la tolérance avec notamment un effectif trop réduit, a comparé le bévacizumab et le ranibizumab également sur des éléments de la tolérance. Les auteurs ont ainsi jugé la tolérance des deux molécules satisfaisante. Bien que le bévacizumab persiste plus longtemps que le ranibizumab dans la circulation systémique après une injection intravitréenne, les taux de mortalité associés à des pathologies classiquement liées aux anti-VEGF par voie générale (infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) étaient similaires chez les patients recevant le bévacizumab et le ranibizumab (p >0,20). En revanche, le risque de présenter des effets indésirables graves systémiques était 30 fois plus élevé avec le bévacizumab qu’avec le ranibizumab à 1 an, et a été confirmé à 2 ans (RR bévacizumab vs ranibizumab=1,3–IC95 % [1,07–1,57] ; p =0,009) [32]. Toutefois, les effets indésirables retrouvés de façon plus importante dans le groupe traité par bévacizumab ne correspondent pas aux effets secondaires retrouvés lors d’administration systémique des anti-VEGF (HTA, accidents thromboemboliques, AVC, IDM) et que, de ce fait, il est difficile de faire un lien de causalité certaine entre le médicament et ces effets indésirables. Néanmoins, cette notion est en accord avec les résultats d’une large étude rétrospective soulignant d’éventuels risques d’accidents vasculaires chez les patients traités régulièrement par le bévacizumab, avec un risque relatif plus important d’accident vasculaire cérébral ou de mortalité par rapport à ceux traités par le ranibizumab. Cette étude menée sur 40 841 patients traités par bévacizumab ou ranibizumab indique une augmentation de 28 % du risque relatif d’AVC (HR ranibizumab vs bévacizumab=0,78–IC95 % [0,64–0,96]) et de 16 % de mortalité (HR ranibizumab vs bévacizumab=0,86–IC95 % [0,75–0,98]) pour bévacizumab versus ranibizumab [46].

Le Pr Kodjikian a présenté des données complémentaires à l’ARVO 2013 avec les résultats de la méta-analyse regroupant les études CATT, IVAN, MANTA et GEFAL à 1 an avec un risque d’effets systémiques graves augmenté de 34 % sous bévacizumab (RR bévacizumab vs ranibizumab=1,34 – IC95 % [1,08–1,65]). Dans l’étude GEFAL, les proportions de patients avec évènements indésirables graves systémiques et oculaires étaient similaires entre les deux groupes. Il est important de noter que, dans cette étude, a été utilisé 1 flacon de bévacizumab par patient afin d’éliminer au maximum les risques de contamination liés au fractionnement et au reconditionnement du bévacizumab en vue d’une injection intravitréenne [33]. L’ensemble de ces résultats ne permet donc pas de conclure à la différence de tolérance en ophtalmologie entre le bévacizumab et le ranibizumab en utilisation réelle.

Concernant l’aflibercept, les études VIEW [34, 35] ont montré la même incidence d’effets indésirables graves, d’accidents artériels thromboemboliques et de décès entre aflibercept et ranibizumab. Selon la classification MedDRA, et avant adjudication APTC (anti-platelet trialists’ collaboration; APTC events: non-fatal, myocardial infarctions, non-fatal strokes, and fatal vascular events; the most clinically important arterial thromboembolic events because they represent irreversible morbidity or mortality ) [47], une augmentation de l’incidence des accidents cérobrovasculaires est observée avec aflibercept comparativement au ranibizumab (0,17 % vs 1,4 % ; p =0,014) (Ueta et al., ARVO 2013). Dans une analyse de sous-groupe de l’étude VIEW, l’augmentation de l’incidence d’accidents cérébrovasculaires est principalement observée chez les patients de plus de 85 ans, notamment dans le groupe aflibercept (3,4 % sous ranibizumab vs 9,5 % sous aflibercept) (EMA Assessment Report May 17, 2013). Il y a un point de vigilance à considérer pour le traitement des patients à haut risque d’accidents cérébrovasculaires, d’autant plus que les anti-VEGF en ophtalmologie sont majoritairement utilisés dans une population de sujets âgés avec des facteurs de risque partagés entre DMLA et de pathologies cardiovasculaires. Aussi, il faudra probablement attendre d’avoir davantage de recul et des données d’études cliniques pour apporter une conclusion définitive sur l’association entre risque d’accidents cardiovasculaires et traitement anti-VEGF en administration intravitréenne. En conclusion, les données de sécurité d’aflibercept actuellement disponibles reposent sur environ 2000 patients traités dans les études pivotales de phase II et III. Aucune de ces études disponibles n’a été construite pour étudier spécifiquement le profil de sécurité de cette molécule. Il est noté avec l’aflibercept une possible augmentation d’incidence d’accidents cérébrovasculaires, notamment chez les sujets les plus âgés, qui méritera d’être réévaluée dans les études futures prévues de suivi post-AMM avec, idéalement, une corrélation à établir avec le passage systémique d’aflibercept. Concernant le ranibizumab, sa tolérance repose sur les données des études cliniques princeps et en cours (26 000 patients traités), sur l’expérience d’utilisation avec à ce jour depuis 2006 plus de 2,2 millions de traitements/année et avec des programmes de surveillance post-commercialisation. Ce profil est d’ailleurs évalué dans l’étude internationale en cours, observationnelle LUMINOUS qui a comme critère principal la tolérance du ranibizumab en utilisation prospective élargie (étude de large ampleur, dans 39 pays, 500 sites, et pour objectif 30 000 patients dont plus de 13 000 ont déjà été inclus à ce jour) [48].

Conclusion

Le traitement de la DMLA exsudative a connu une avancée considérable avec le développement des anti-VEGF permettant de faire reculer de moitié la cécité liée à cette pathologie (études au Danemark et en Israël) [49, 50]. Bien que les structures des anti-VEGF, leurs modes d’action et leurs propriétés puissent différer cela ne se traduit pas nettement sur les résultats d’efficacité au travers des différentes études cliniques. En effet, à ce jour, les études comparatives ont montré une efficacité similaire sur la vision, avec un nombre d’injections cliniquement comparable à schéma équivalent entre le ranibizumab et l’aflibercept (le bévacizumab étant hors AMM en France en ophtalmologie). Les données dans la vraie vie sont rares en France, et celles des américains vont pour l’instant dans le même sens. Il est important de noter au travers des études cliniques et observationnelles l’extrême hétérogénéité des réponses thérapeutiques des patients (fourchette d’injections la 1re année allant de 3–4 à 11–12 injections, réponses fonctionnelles et/ou anatomiques, seuils des réponses variables). Si les critères d’efficacité restent importants, ils ne peuvent pas être les seuls points de considération dans la prise de décision thérapeutique pour un patient atteint de DMLA. La tolérance représente un critère clinique à ne pas négliger, chez ces patients âgés, porteurs bien souvent des comorbidités. L’analyse de la vision est donc un des items cliniques, parmi de nombreux autres critères dans la prise en charge globale de ces patients atteints de DMLA. Les ophtalmologistes ont donc certes besoin de connaître l’ensemble des données comparatives d’efficacité des études cliniques, mais également les données de tolérance. Le patient avec les caractéristiques propres de sa DMLA reste donc en 2014 la clé de sa prise en charge, plus que le traitement lui-même, avec une maladie dont l’évolution reste imprévisible et le suivi primordial pour préserver sa vision. Le partage d’expérience international et les données des études mondiales permettront de guider au mieux les choix thérapeutiques de demain.

Déclaration d’intérêts

P.W : consultant pour Alcon, Allergan, Bausch et Lomb, Bayer, FCI, Novartis, Servier et Théa.

F.S : l’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

ES : essais cliniques : en qualité d’investigateur principal, coordonnateur ou expérimentateur principal pour Novartis, Allergan, Optotech, Bayer.

Interventions ponctuelles : rapports d’expertise pour Allergan et Novartis ; activités de conseil pour Bausch+Lomb et Thea.

Conférences : invitations en qualité d’intervenant pour Allergan, Novartis et Bayer ; invitations en qualité d’auditeur pour Novartis, Bayer et Allergan.

S.Y.C. : activités de conseil pour les laboratoires : Allergan, Bausch and Lomb, Bayer, Novartis, Théa.

F.B.-C. : l’auteur n’a pas transmis de déclaration de conflits d’intérêts.

M.G. : l’auteur déclare ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

R.T. : participation à un organe décisionnel des entreprises Alcon, Novartis, Allergan, Bausch+Lomb, Pfizer, Alimera, Bayer, FCI-Zeisse, Trombogenics.

Interventions ponctuelles : activités de conseil pour Allergan, DDRC, Alcon, Novartis, Takeda, Bausch+Lomb, FCi-Zeiss, Trombogenics.

Conférences : paiement en qualité d’intervenant pour Alcon, Bausch+Lomb, Novartis, Allergan, Pfizer, Takeda, Bayer, Alimera.

Paiement pour le développement de présentations éducatives pour Bausch+Lomb, Novartis, Zeiss, Sony, Alcon, Allergan.


 Issu des travaux d’un comité d’experts réunis par Novartis Pharmaceuticals sur la DMLA en 2013. Un support rédactionnel a été fourni par Mlle Laetitia Fartoux.

Références

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