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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 37, n° 8
pages 640-652 (octobre 2014)
Doi : 10.1016/j.jfo.2014.05.004
Received : 14 April 2014 ;  accepted : 26 May 2014
Kératites amibiennes
Acanthamoeba keratitis
 

N. Bouheraoua a, , b , A. Labbé b, c, d, C. Chaumeil e, Q. Liang f, L. Laroche a, b, V. Borderie a, b
a Service d’ophtalmologie 5, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris, France 
b Inserm, U968, UPMC Paris VI, UMR S 968, CNRS, UMR 7210, institut de la vision, 17, rue Moreau, 75012 Paris, France 
c Service d’ophtalmologie 3, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris, France 
d Service d’ophtalmologie, hôpital Ambroise-Paré, AP–HP, DHU View maintain, 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100 Boulogne-Billancourt, France 
e Service de biologie médicale, Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 28, rue de Charenton, 75012 Paris, France 
f Beijing Institute of Ophthalmology, Beijing TongRen Eye Center, Beijing TongRen Hospital, Capital Medical University, Beijing, Chine 

Auteur correspondant.
Résumé

Un diagnostic précoce et un traitement médical adapté sont essentiels pour garantir un bon pronostic dans les kératites amibiennes (KA). La KA devrait être suspectée dans tous les cas de traumatisme cornéen avec contamination tellurique ou avec de l’eau contaminée, ainsi que chez tous les porteurs de lentilles de contact. Le diagnostic de présomption de KA repose sur l’examen clinique et sur les données de l’examen en microscopie confocale mais le diagnostic de certitude ne sera fait que par l’identification d’Acanthamibes à l’examen direct sur lame, par l’analyse histologique des prélèvements, par l’identification de la présence d’ADN d’Acanthamibes par polymerase chain reaction (PCR), ou éventuellement par la culture, mais beaucoup moins sensible. Les KA doivent être traitées par des médicaments kysticides, la forme enkystée étant plus résistante au traitement que la forme trophozoïte. Le protocole de traitement utilisé associe un biguanide (PHMB à 0,02 % ou chlorhexidine à 0,02 %) et une diamidine (hexamidine à 0,1 % ou propamidine à 0,1 %). L’amélioration des méthodes diagnostiques et le développement de thérapies spécifiques des Acanthamibes pourraient améliorer le pronostic de ces infections.

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Summary

Early diagnosis and appropriate therapy are key elements for a good prognosis in Acanthamoeba keratitis (AK). AK should be considered in any case of corneal trauma complicated by exposure to soil or contaminated water, and in all contact lens (CL) wearers. A presumptive diagnosis of AK can be made clinically and with in vivo confocal microscopy, although a definitive diagnosis requires identification of Acanthamoeba on direct scraping, histology, or identification of Acanthamoeba DNA by polymerase chain reaction (PCR). We use cysticidal drugs for treating AK because encysted forms are more resistant than trophozoites to treatment. The treatment protocol used a biguanide (PHMB 0.02 % or chlorhexidine 0.02 %) and a diamidine (propamidine 0.1 % or hexamidine 0.1 %). New diagnostic modalities and more specific topical anti-amoebic treatments would substantially benefit patients with AK.

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Mots clés : Acanthamibes, Kératites, Cornée, Microscopie confocale, PCR, Kératoplastie

Keywords : Acanthamoeba , Keratitis, Cornea, PCR, Confocal microscopy, Keratoplasty


Introduction

La kératite amibienne (KA) est une entité relativement récente puisque le premier cas a été décrit en 1974 [1]. La KA représente une cause rare d’infection cornéenne même si son incidence est croissante depuis les années 1980–1990, allant de pair avec l’utilisation des lentilles de contact, principal facteur de risque dans les pays développés. La KA peut entraîner de très lourdes séquelles visuelles, ce qui rend impératif, comme pour toutes les kératites infectieuses, un diagnostic précoce et un traitement adapté.

La majorité des ophtalmologistes reconnaissent que la prise en charge des kératites amibiennes reste difficile, les signes cliniques étant souvent peu spécifiques. Des revues récentes ont été publiées sur le sujet [2, 3, 4]. Une connaissance de la biologie des Acanthamibes, de l’épidémiologie et de la physiopathologie des kératites amibiennes est donc nécessaire pour comprendre les stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

L’objectif de ce travail était donc de décrire la prise en charge actuelle des kératites amibiennes selon les données récentes de la littérature.

Description de l’amibe
Définition et historique

Les Acanthamoeba sont des protozoaires saprophytes très répandus dans l’environnement. Le terme de « amoeba » fait référence au mouvement amiboïde de ces unicellulaires, c’est-à-dire à leur déplacement grâce à des pseudopodes. Le préfixe « acanth » signifie « pic » en grec et désigne les acanthopodes, structures en épine situées à la surface des Acanthamibes et permettant leur déplacement. Les Acanthamibes sont considérées comme des microorganismes libres car elles sont capables d’accomplir la totalité de leur cycle dans la nature en se nourrissant de bactéries, de levures ou d’autres microorganismes [4, 5].

En 1931, Volkonsky [6] individualise le genre Acanthamoeba . Il le distingue du genre Hartmannella par la forme caractéristique de ses kystes à double paroi dont la couche externe est irrégulière et présente des pores sur leur surface. La découverte du caractère pathogène d’Acanthamoeba est relativement tardive. Ce n’est qu’en 1958 que Culbertson et al. [7] mettent en évidence la pathogénie de ces Acanthamibes dans un modèle animal. Ils découvrent que le genre Acanthamoeba peut être responsable d’encéphalites. Les premiers cas de kératites amibiennes à Acanthamoeba ont été décrits aux États-Unis en 1974 [1].

Position taxonomique

S’il est relativement simple de suspecter le genre Acanthamoeba parmi les autres amibes libres, notamment grâce à ses acanthopodes, l’identification des différentes espèces au sein du genre reste souvent difficile. En effet, plus de 24 espèces d’Acanthamoeba ont été identifiées à ce jour selon des critères morphologiques [8, 9, 10, 11].

En 1977, Pussard et Pons [12] proposent une première classification fondée sur des critères morphologiques de taille et de forme des kystes amibiens. Ils définissent ainsi trois groupes :

le groupe I est caractérisé par des Acanthamibes de grande taille dont les kystes ont un diamètre supérieur à 18μm ;
le groupe II regroupe les espèces présentant une surface très irrégulière polygonale, triangulaire ou ovalaire et de diamètre inférieur à 18μm ;
le groupe III comprend de petites Acanthamibes rondes de diamètre identique au groupe II [8, 13, 14].

Les espèces les plus souvent impliquées en pathologies humaines, A. castelanii et A.  polyphaga , sont situées dans le groupe II, excepté A.  culbertsoni qui est classée dans le groupe III.

Cette classification présente cependant des limites, et l’identification des espèces apparaît souvent problématique. La morphologie des kystes peut changer en fonction des conditions de culture. Elle est donc complétée pour certains auteurs par l’inclusion de critères de culture, immunologiques et biochimiques du parasite, en particulier de leur profil enzymatique (zymodèmes).

Les techniques de biologie moléculaire ont beaucoup apporté pour la mise en évidence du genre, permettant un diagnostic beaucoup plus sensible et une identification plus spécifique. Ainsi, une nouvelle classification a été établie par Stothard et al. en 1999 [15]. Elle se fonde sur l’étude du gène nucléaire de l’ARN ribosomal de la sous-unité 18S grâce à une technique d’hybridation in situ, et permet de distinguer 12 groupes nommés de T1 à T12. Les trois groupes morphologiques établis par Pussard et Pons [12] peuvent être reliés à ce nouveau schéma :

les génotypes T7, T8 et T9 correspondent aux espèces du groupe I ;
les génotypes T3, T4 et T11 correspondent aux espèces du groupe II ;
les génotypes T1, T2, T5, T6, T10 et T12 correspondent aux espèces du groupe III.

Le génotypage de plusieurs séries de prélèvements d’origines biologiques différentes a permis de relier cette nouvelle classification à l’épidémiologie [5]. Les kératites à Acanthamoeba sont majoritairement dues à des espèces du groupe T4 puisqu’elles sont reliées dans plus de 90 % des cas à ce génotype, génotype qui est également le plus répandu dans la nature. On retrouve plus rarement des espèces du groupe T3 ou T11 [15, 16, 17].

Cycle de vie et caractéristiques morphologiques

Les amibes libres sont ubiquitaires et omniprésentes dans l’environnement, l’air, la terre, et l’eau, quelle que soit leur origine.

Les principales structures des Acanthamibes sont les suivantes [4, 5] :

les pseudopodes : pour la locomotion ;
l’ectoplasme : couche superficielle vitrée ;
l’endoplasme : partie centrale de l’amibe ;
la membrane cellulaire : délimite l’amibe ;
la vacuole contractile : vacuole interne capable de se contracter et d’expulser l’excès d’eau hors de l’amibe. Cette vacuole est impliquée dans la régulation osmotique ;
la vacuole alimentaire : vacuole responsable de la digestion ;
le noyau : organite central de l’amibe contenant le matériel génétique et régulant l’expression des différents gènes ainsi que les activités de la cellule.

Le mouvement caractéristique produit par les pseudopodes est appelé mouvement amiboïde.

Leur cycle de vie se partage entre des phases en mode kystique ou en trophozoïte. Le trophozoïte constitue la forme réplicative, mobile et responsable de l’invasion des tissus, il a une forme amiboïde avec des pseudopodes. Sur la cornée, il est probable qu’ils se nourrissent des kératocytes. Les kystes représentent la forme de résistance dormante de l’organisme. Leur paroi protectrice permet la survie de l’amibe dans des conditions environnementales défavorables, grâce à son extrême résistance aux variations de températures, à la dessiccation, aux agressions chimiques et médicamenteuses, ainsi qu’aux changements de pH [18, 19, 20, 21, 22]. La forme kystique est également la forme responsable des infections persistantes. Le passage d’une forme à l’autre est fonction des conditions environnementales (température, humidité et nourriture). Ainsi, lorsque le trophozoïte rencontre des conditions défavorables, il se transforme en kyste et peut ainsi survivre plus d’un an dans l’environnement. Le kyste peut par la suite se transformer de nouveau en trophozoïte lorsque les conditions redeviennent favorables. En raison de ce comportement, il est largement admis que le traitement efficace des infections amibiennes nécessite des médicaments kysticides [2, 3, 13].

La taille des trophozoïtes et des kystes (Figure 1A et B) [23] varie respectivement de 25 à 50μm et de 15 à 30μm, permettant facilement leur visualisation sous microscope optique mais aussi en microscopie confocale in vivo dont la résolution est aujourd’hui de l’ordre de 2μm.



Figure 1


Figure 1. 

Kyste (A) et trophozoïte (B) d’Acanthamoeba observés au microscope à contraste de phase (grossissement×1000)

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Épidémiologie

Il existe des variations dans l’incidence des kératites amibiennes allant de 1 à 10. On retrouve ainsi des incidences allant de 0,15 par million d’habitants aux États-Unis à 1,4 par million d’habitants au Royaume-Uni [4]. Ces différences seraient essentiellement dues à la prévalence de l’utilisation des lentilles de contact, à l’efficacité amœbicide des systèmes d’entretien des lentilles de contact, à la contamination de l’eau domestique et des piscines par les Acanthamibes, mais aussi aux techniques de diagnostic utilisées [19, 20]. Elles représentent 4 % à 8 % des cas de kératites infectieuses dans les pays où les lentilles de contact sont d’utilisation commune [24]. Par comparaison, en Inde, où l’utilisation des lentilles de contact est peu répandue, les kératites amibiennes représentent 1 % des cas de kératites infectieuses [25, 26].

Non-porteurs de lentilles de contact

Chez les non-porteurs de lentilles de contact, elles sont souvent négligées et donc diagnostiquées tardivement alors qu’elles représentent 3 % à 15 % des cas au Royaume-Uni ou aux États-Unis [26, 27]. Elles sont généralement associées à un traumatisme et à l’exposition à l’eau ou à une contamination tellurique, souvent chez des agriculteurs ou des artisans [24, 28, 29]. Des cas ont également été rapportés après traumatisme chirurgical, y compris après kératoplastie transfixiante ou kératotomie radiaire [13].

Porteurs de lentilles de contact

Dans les pays où il existe une prévalence élevée d’utilisation des lentilles de contact, 85 % à 88 % des cas surviennent chez des utilisateurs de lentilles de contact. Les estimations épidémiologiques varient considérablement, entre 1,65 et 2,01 par million d’habitants aux États-Unis et 17,53 à 19,50 par million d’habitants au Royaume-Uni [27].

Dans la plupart des séries, les KA représentent moins de 5 % des kératites microbiennes liées au port de lentilles de contact [21, 26]. Elles sont généralement unilatérales, bien que des cas bilatéraux soient survenus dans 7,5 % des cas dans une série analysée au Royaume-Uni [27]. L’incidence des kératites amibiennes augmente en été et au début d’automne, ce qui serait probablement liée à la présence accrue d’Acanthamoeba dans l’environnement pendant ces périodes où le climat est plus chaud [19, 21, 30, 31, 32, 33], ainsi qu’à l’augmentation des activités aquatiques plus fréquentes pendant ces périodes.

Types de lentilles de contact

Les lentilles souples sont responsables d’un risque plus élevé de kératites amibiennes que les lentilles rigides [32], en partie pour des raisons liées à l’hygiène et au nettoyage quotidien [27]. Récemment les lentilles d’orthokératologie ont été également associées à des KA [34]. Le développement des kératites amibiennes chez les utilisateurs de lentilles de contact est davantage lié à une mauvaise hygiène des lentilles que pour les kératites bactériennes [27, 30, 35, 36, 37]. Pour ces dernières, le facteur de risque prédominant reste le port nocturne des lentilles [38, 39].

Physiopathogénie

La physiopathogénie des kératites amibiennes a été classée en trois stades : l’adhésion épithéliale puis l’invasion stromale et enfin la kératonévrite.

Adhésion épithéliale

Les trophozoïtes adhèrent à l’épithélium cornéen grâce à l’interaction entre leurs glycoprotéines et glycolipides exprimés par les cellules de l’épithélium cornéen.

Invasion cornéenne

La dégradation du stroma cornéen est due à la libération de plusieurs molécules dont des protéases [40, 41, 42]. Les trophozoïtes sécrètent de la MIP133, protéinase entraînant une cytolyse des cellules épithéliales, puis traversent la membrane de Bowman et lysent le collagène. La production de plusieurs protéases (MIP133, collagénase MMP et un activateur du plasminogène, le aPA) par les trophozoïtes leur permet de dissoudre le stroma cornéen.

Kératonévrite

Les trophozoïtes s’enroulent ensuite autour des cellules nerveuses produisant des kératonévrites radiaires, responsables des douleurs intenses.

La réponse immunitaire

La réponse immunitaire innée médiée par les macrophages et les polynucléaires neutrophiles est essentielle à la résolution des kératites amibiennes expérimentales (modèles animaux) [43, 44]. Les organismes morts et les parois des kystes amibiens peuvent rester des années dans le tissu cornéen, où ils peuvent causer une inflammation persistante de la cornée et de la sclère, même si apparemment ils ne sont pas viables [45, 46].

Diagnostic

Un diagnostic précoce et une initiation rapide d’un traitement médical sont essentiels pour favoriser la guérison des kératites amibiennes. Si la mise en route d’un traitement est retardée de 3 semaines ou plus, le pronostic s’aggrave [47, 48, 49, 50, 51]. La kératite amibienne devrait être suspectée dans tous les cas de traumatisme cornéen associé à une exposition tellurique ou par de l’eau contaminée, et chez tous les porteurs de lentilles de contact. Ceci est particulièrement vrai lorsque le début est lent et que les signes cliniques ne sont pas typiques de kératites virales, bactériennes ou fongiques. De plus, le diagnostic doit être envisagé devant l’échec d’un traitement antibactérien ou antiviral (herpès simplex [HSV]), même en cas de culture positive pour un autre organisme. En effet dans 10 % à 23 % des cas de KA, il existe une infection polymicrobienne [29, 50, 52] ou plus rarement une co-infection à HSV [53].

Les aspects cliniques

Les caractéristiques cliniques des KA sont assez variables et leur diagnostic peut être compliqué par une co-infection bactérienne, virale ou fongique. La plupart des patients se plaignent de photophobie, douleur et larmoiement, généralement au niveau d’un œil, bien que la maladie puisse être bilatérale chez les utilisateurs de lentilles de contact. La douleur au début d’une kératite amibienne peut être sévère et disproportionnée par rapport aux signes cliniques, bien que la douleur puisse être absente. Cependant, l’absence de douleur n’exclut pas le diagnostic [41, 52]. Généralement, les caractéristiques cliniques des kératites amibiennes varient selon le délai avant la consultation [2, 50, 54].

Au cours du premier mois, l’affection est caractérisée par une épithéliopathie (Figure 2) incluant une kératite ponctuée superficielle, des pseudodendrites, des infiltrats épithéliaux ou sous-épithéliaux, et des infiltrats périnerveux (Figure 3). L’anneau immunitaire (Figure 4) ne se rencontre que chez moins de 20 % des patients. L’uvéite antérieure est rare à ce stade. L’infiltrat périnerveux est quasi pathognomonique de la kératite amibienne et est retrouvé dans plus de 63 % des cas diagnostiqués dans les 6 semaines [50]. Les périnévrites surviennent car les trophozoïtes se regroupent autour des nerfs. Un examen soigneux à la lampe à fente est nécessaire pour les identifier, puisque seulement 1 ou 2 nerfs peuvent être touchés.



Figure 2


Figure 2. 

Épithélite.

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Figure 3


Figure 3. 

Aspect de kératonévrite.

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Figure 4


Figure 4. 

Anneau immunitaire.

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Les kératites amibiennes ont ainsi été classées en 5 stades de gravité [49] :

stade 1 : épithélite;
stade 2 : épithélite avec kératonévrite radiaire;
stade 3 : atteinte stromale antérieure (Figure 5);
stade 4 : atteinte stromale profonde (Figure 6 et Figure 7);
stade 5 : anneau immunitaire et sclérite.



Figure 5


Figure 5. 

Atteinte stromale antérieure.

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Figure 6


Figure 6. 

Atteinte stromale profonde.

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Figure 7


Figure 7. 

Atteinte stromale profonde avec hypopion.

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Après un mois, la maladie se caractérise par des infiltrats en anneau, des ulcérations et une inflammation de chambre antérieure, parfois avec un hypopion. Les infiltrats périnerveux sont moins fréquents à ce stade de la maladie. La sensibilité cornéenne est généralement réduite.

Une évolution vers des formes sévères de la maladie est plus fréquente chez les patients diagnostiqués tardivement (Figure 8). Une surinfection bactérienne doit être suspectée si le tableau clinique s’aggrave en cours de traitement [19, 20, 50].



Figure 8


Figure 8. 

Séquelles de kératite amibienne avec taie stromale cicatricielle néovascularisée.

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Les principales complications extracornéennes des kératites amibiennes sévères sont la cataracte, l’atrophie de l’iris, le glaucome et les ulcérations périphériques cornéennes [54, 55, 56]. La cataracte peut se développer dans environ 20 % des cas [19, 55].

Microscopie confocale in vivo

La microscopie confocale in vivo possèderait une sensibilité et une spécificité diagnostique supérieures à 90 % dans les kératites amibiennes [57, 58, 59]. Cependant, peu d’études bien menées ont réellement évalué la sensibilité et la spécificité de la microscopie confocale par rapport à l’examen direct du grattage sur lame, à la culture, à l’analyse histologique ou à leur recherche par PCR. La microscopie confocale in vivo permet d’effectuer le diagnostic en identifiant des images rondes ou ovales hyperréflectives de 15 à 30μm de diamètre correspondant aux kystes amibiens (Figure 9). Les kystes présentent une double paroi visible caractéristique. Cependant cet aspect en double paroi n’est pas toujours présent et dépend du plan des images et de la réflectivité des tissus avoisinants. Lorsque cet aspect caractéristique n’est pas visible, la différentiation entre les kystes et d’autres structures hyperréflectives comme les leucocytes, les lymphocytes, les chlamydospores des champignons ou encore les débris cellulaires, est difficile. Enfin, la microscopie confocale retrouve parfois des nerfs élargis évocateurs de kératonévrite radiaire [60, 61].



Figure 9


Figure 9. 

Images de microscopie confocale in vivo (HRT-RCM®, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Allemagne) (400μm×400μm) de kyste amibiens ronds et hyperréflectifs au sein de l’épithélium et du stroma.

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Diagnostic tissulaire

Un diagnostic définitif de kératite amibienne ne sera fait que par la culture, l’analyse histologique, ou l’identification de la présence d’ADN d’Acanthamibe par PCR. Le prélèvement cornéen est obtenu par grattage de la cornée à l’aide de lames de bistouri inoxydables et stériles. L’examen direct sur lame permet la visualisation des kystes après coloration à l’hématoxyline-éosine ou au May-Grünwald-Giemsa (MGG) (Figure 10). La culture, peu sensible, est faite sur gélose d’agar-agar permettant la visualisation de trophozoïtes et/ou de kystes au microscope inversé. Les premières formes végétatives apparaissent entre 48heures et 21jours, se multiplient activement puis s’enkystent. La culture permet un diagnostic positif dans environ la moitié des cas [54]. L’examen histologique de biopsies cornéennes utilise la coloration à l’hématoxyline-éosine ou au MGG. Les biopsies cornéennes, plus invasives, sont souvent réservées aux cas de forte suspicion diagnostique avec une recherche d’Acanthamibes négative sur le produit de grattage.



Figure 10


Figure 10. 

Visualisation de kystes amibiens après coloration au May-Grünwald-Giemsa (grossissement×1000).

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La PCR ou polymerase chain reaction , est une technique plus récente de diagnostic des kératites amibiennes. La PCR est réalisée sur le produit de grattage cornéen recueilli sur lame de bistouri stérile. Elle consiste en l’amplification d’un fragment de l’ADN ribosomal 18S du genre Acanthamoeba ou d’ADN mitochondrial. Les amorces utilisées pour la PCR, conçues par Mathers et al. [62], ont montré une sensibilité de plus de 80 % et une spécificité de 100 % pour le diagnostic de KA par PCR dans l’étude de Lehmann et al. [63]. La PCR en temps réelle a également été évaluée récemment [64, 65, 66], elle permet de quantifier le nombre de copies d’ARN 18S obtenues après amplification, ce nombre de copies apparaît corrélé à la gravité de la maladie au moment du diagnostic.

Traitement
Traitement médical

Le traitement des kératites amibiennes est instauré une fois les prélèvements cornéens réalisés, sur la base d’un interrogatoire et de signes cliniques compatibles avec le diagnostic, en particulier lorsqu’une kératonévrite est présente et soutenue par les résultats de microscopie confocale in vivo lorsque ces derniers sont disponibles. Le diagnostic est considéré comme provisoire jusqu’à ce qu’un diagnostic biologique soit positif, mais les prélèvements ne sont pas répétés si une réponse positive au traitement antiamibien est constatée.

Agents amœbicides

Les trophozoïtes sont sensibles à la plupart des traitements disponibles. Cependant, l’infection persistante est liée à la présence de kystes amibiens, contre lesquels très peu d’agents sont actifs [67, 68, 69]. Les diamidines et les biguanides sont actuellement les traitements kysticides les plus efficaces et leur utilisation se base sur d’importantes séries de cas [70]. Pour ces raisons, les kératites amibiennes sont actuellement traitées par des biguanides, avec ou sans l’ajout de diamidines.

Les biguanides

Les deux biguanides en usage sont le polyhexaméthylène biguanide (PHMB) 0,02 %–0,06 % (200–600μg/mL) et la chlorhexidine 0,02 %–0,2 % (200–2000μg/mL). Des biguanides à une concentration de plus de 0,02 % ont été utilisés en cas de résistance au traitement [71]. Les études in vitro ont montré que la chlorhexidine et le PHMB avaient la meilleure et la plus constante activité kysticide parmi toutes les classes de médicaments étudiées [72]. Le PHMB et la chlorhexidine ont chacun des concentrations minimales kysticides se rapprochant de 2μg/mL, soit 100 fois plus faible que la concentration des solutions utilisées en pratique courante. Des concentrations 3μg/mL pour le PHMB et 12,5μg/mL pour la chlorhexidine ont été utilisées pour des séries de cas résistants [73, 74].

Diamidines

Les diamidines disponibles sont l’iséthionate de propamidine de 0,1 % (1000μg/mL) (Brolène® ; May et Baker, Royaume-Uni) et l’hexamidine 0,1 % (1000μg/mL) (Désomédine® ; Chauvin, France). La propamidine et l’hexamidine ont été efficaces sur le plan clinique à la fois contre les formes trophozoïtes et les formes kystiques des Acanthamibes. Les concentrations moyennes minimales kysticides rapportées pour la propamidine vont de 17 à 46μg/mL, mais selon les isolats cliniques, elles varient considérablement avec des valeurs allant jusqu’à 500μg/mL [68]. La concentration moyenne minimale kysticide rapportée pour l’hexamidine est de 41μg/mL [72]. Toutefois, des isolats cliniques résistants ont été décrits avec une concentration minimale kysticide allant de 125 à 500μg/mL pour l’hexamidine [73, 74]. Pour ces raisons, les diamidines ne peuvent pas être utilisées en monothérapie pour le traitement des kératites amibiennes. Cliniquement, les diamidines sont bien tolérées par les tissus oculaires, bien qu’un traitement prolongé avec la propamidine puisse conduire à des kératites toxiques [50]. Enfin, l’hexamidine a montré un effet amœbicide plus rapide que le propamidine contre les formes trophozoïtes et kystiques dans des études in vitro [75].

Autres traitements

Récemment des cas réfractaires ont été traités avec succès par l’adjonction de triazolés associés aux biguanides et aux diamidines. Les triazolés, utilisés habituellement comme antifongiques, ont été utilisés de façon empirique dans les kératites amibiennes. Bang et al. [76] ont reporté en 2009 l’amélioration de trois patients traités par voriconazole à 1 % en topique en association aux biguanides et diamidines. De même, une étude plus récente a montré en 2010 des résultats similaires par l’utilisation de voriconazole per os à 200mg [77].

La miltéfosine a également montré récemment une activité synergique en association aux biguanides [78].

Traitements chirurgicaux
Cross-linking

Le cross-linking est une nouvelle option thérapeutique récemment utilisée pour traiter les kératites amibiennes. Bien que les études in vitro n’aient pas montré d’effet de la riboflavine combinée à l’exposition aux UVA [79], certaines études semblent rapporter un effet positif de ce traitement sur les kératites amibiennes. Garduno et al. ont ainsi décrit la guérison d’un patient exclusivement traité par cross-linking du collagène, leur hypothèse étant que le collagène deviendrait alors plus résistant aux enzymes des Acanthamibes [79].

Photokératectomie thérapeutique

Kandori et al. [80] ont rapporté 4 cas de patients présentant des kératites amibiennes au stade 1 et 2, et traités par biguanides et diamidines associés à une photokératectomie thérapeutique (PKT). Ceux-ci ont été traités avec succès et sans récurrence de la maladie. La PKT est cependant limitée en cas d’infiltration cornéenne plus profonde.

Greffe de cornée lamellaire

En 2007, Parthasarathy et al. [81] ont décrit le cas d’un patient présentant une kératite amibienne traitée par greffe lamellaire profonde. Por et al. [82] ont également publié une série de 11 patients ayant bénéficié d’une greffe lamellaire avec une seule récidive nécessitant une greffe transfixiante. L’avantage de cette technique était l’absence d’ouverture de la chambre antérieure ce qui réduit la pénétration intraoculaire des Acanthamibes et le respect de l’endothélium, augmentant ainsi la survie de la greffe.

Kératoplastie transfixiante thérapeutique

Depuis l’introduction des biguanides, la kératoplastie transfixiante n’est plus recommandée comme traitement de la phase aiguë des KA [2, 3, 13]. La kératoplastie thérapeutique devrait donc être réservée aux cas de perforation cornéenne, ou d’abcès de cornée fulminants.

Protocoles de traitement médical
Thérapeutique antiamibienne

Les objectifs du traitement médical des kératites amibiennes sont l’éradication des kystes et des trophozoïtes viables, et la résolution rapide de la réaction inflammatoire associée. Les kératites amibiennes doivent être traitées par médicaments kysticides, la forme enkystée étant plus résistante au traitement que la forme trophozoïte. Le protocole de traitement utilisé est empirique mais basé sur la clinique et sur les données de laboratoire discutées précédemment. La thérapie est habituellement débutée avec un biguanide (PHMB à 0,02 % ou chlorhexidine à 0,02 %) et une diamidine (hexamidine à 0,1 % ou propamidine à 0,1 %), bien qu’il n’y ait pas de preuves cliniques suggérant que cela soit plus efficace que la monothérapie par PHMB seul. Les gouttes de PHMB à 0,02 % et d’hexamidine sont administrées toutes les heures, jour et nuit, pendant 48heures au début, suivi par un traitement horaire aux heures d’éveil pendant 72heures supplémentaires.

La toxicité épithéliale est fréquente si la posologie est maintenue à cette intensité. Pour cette raison, la fréquence du traitement est réduite après 5jours à une goutte toutes les 2heures pendant 1 à 2 semaines, puis adaptée à chaque cas selon la réponse. Ces traitements antiamibiens sont diminués avec l’objectif de maintenir un traitement topique 4 fois par jour pendant plusieurs semaines. Dans une étude multicentrique réalisée au Royaume-Uni sur 218 patients, la durée moyenne du traitement médical était de 6 mois (0,5 à 29 mois) [32].

Si un effet toxique des médicaments est soupçonné, les antiamibiens peuvent être arrêtés pendant 3 à 7jours afin d’évaluer la réponse. Si la toxicité est confirmée par une amélioration des signes cliniques et du confort, les traitements peuvent être interrompus pendant une plus longue période avant de redémarrer un agent de faible toxicité, généralement le PHMB, sans ajout de diamidines plus toxiques.

Bien que les traitements antiamibiens montrent de faibles ou très faibles concentrations minimales kysticides, la corrélation entre les sensibilités in vitro et les résultats cliniques est peu satisfaisante [68, 74], avec des échecs thérapeutiques malgré l’utilisation de préparations topiques dont la concentration est 66 fois plus importante que la concentration minimale kysticide du PHMB et 16 fois celle de la chlorhexidine. Bien que les raisons ne soient pas bien comprises, il est possible que les concentrations intrastromales thérapeutiques ne soient pas atteintes, que les médicaments se lient à certains tissus, qu’ils soient inactivés in vivo, ou encore que les organismes soient intrinsèquement plus résistants in vivo qu’in vitro. La possibilité d’une surinfection bactérienne et éventuellement d’une infection herpétique associée devraient également être envisagées dans les cas qui ne répondent pas au traitement antiamibien décrit précédemment [53].

Corticostéroïdes topiques

Le rôle des corticostéroïdes est controversé, mais ils pourraient avoir un rôle bénéfique dans la gestion de certains cas de kératites amibiennes. Le traitement par corticostéroïdes est souvent inutile dans la plupart des cas où le diagnostic est précoce, car ceux-ci répondent habituellement rapidement aux antiamibiens. Toutefois, une inflammation persistante (sclérite antérieure, douleurs sévères, ulcères cornéens, inflammation cornéenne ou inflammation de chambre antérieure) peut répondre favorablement à l’ajout, même à faible dose, d’une corticothérapie, par exemple la prednisolone à 0,5 % 4 fois par jour. Ce traitement ne sera pas commencé avant un minimum de 2 semaines de traitement efficace par biguanide, afin que la majorité des microorganismes ait été tuée. Une inflammation sévère peut exiger des doses plus élevées de stéroïdes, la dexaméthasone à 0,1 % à une fréquence variable peut être nécessaire pour contrôler l’inflammation cornéenne et/ou extracornéenne. La corticothérapie est compatible avec le traitement médical antiamibien qui sera maintenu même après l’arrêt du traitement anti-inflammatoire [13, 83, 84]. Cela est nécessaire pour contrôler la récidive d’une infection active par des kystes encore viables. Les stéroïdes topiques sont maintenus jusqu’à ce qu’il y ait un bon contrôle de l’inflammation, et le traitement antiamibien est maintenu avec un biguanide, 4 fois par jour pendant 4 semaines après l’arrêt des stéroïdes. Lorsque l’œil n’est plus inflammatoire pendant 4 semaines, tout en utilisant un biguanide seul, la réaction inflammatoire peut être considérée comme contrôlée.

Le traitement de la limbite et de la sclérite

La présence d’une limbite est commune aux stades précoces et tardifs de la maladie [53]. La présence et l’importance de ce signe clinique sont souvent négligées. Elle peut être responsable de douleurs importantes. Dans la plupart des cas, elle peut être traitée avec succès par des anti-inflammatoires non stéroïdiens par voie orale.

La sclérite est moins commune, survenant dans environ 10 % des cas [85], mais elle peut être grave et entraîner une nécrose sclérale et des douleurs intenses. En cas d’échec des AINS, un traitement par stéroïdes systémiques à forte dose (prednisolone à la dose de 1mg/kg/j) éventuellement associé à la cyclosporine par voie systémique (3–7,5mg/kg/j) peut être utilisé pour contrôler l’inflammation sclérale [85]. L’immunosuppression systémique est utilisée en moyenne pour une durée de 7 mois [85]. Les complications inflammatoires graves sont les causes les plus fréquentes de mauvais pronostic visuel. Jusqu’à l’introduction de traitements immunosuppresseurs oraux, la douleur incontrôlée des sclérites a été une des principales causes d’énucléation [85].

Traitement des ulcères épithéliaux persistants

Une surinfection bactérienne et une infection persistante à Acanthamoeba doivent être tout d’abord éliminées à l’aide de prélèvements répétés. Il faut également s’efforcer de réduire la toxicité du traitement par l’arrêt de tous les collyres pendant quelques jours. Une rapide amélioration des signes cliniques permet de réintroduire le traitement antiamibien si nécessaire. En cas d’inflammation importante, le traitement anti-inflammatoire permet souvent d’améliorer la ré-épithélialisation. Enfin, si ces mesures ont échoué, une membrane amniotique peut également, mais pas toujours, aider à la ré-épithélialisation cornéenne [3].

Prise en charge chirurgicale
Débridement épithélial

Un vaste débridement de la zone épithéliale touchée peut être en soi un geste thérapeutique s’il est effectué au stade initial, lorsque la maladie est encore intraépithéliale. Cela se fait habituellement lors du grattage de l’épithélium pour les prélèvements pour analyses biologiques et cela favorise la pénétration du traitement topique. Le débridement répété est ainsi proposé dans certains centres pour améliorer la pénétration des collyres [52].

Greffes de la cornée

La kératoplastie transfixiante thérapeutique pour la gestion des complications aiguës des kératites amibiennes est généralement suivie, à quelques exceptions près [13, 70], de mauvais résultats [86, 87, 88]. Depuis l’introduction des biguanides, la kératoplastie transfixiante n’est plus recommandée comme traitement de la phase aiguë pour éliminer les Acanthamibes [2, 3, 13]. La kératoplastie thérapeutique devrait donc être réservée aux cas de perforation cornéenne, ou d’abcès de cornée fulminant.

En présence d’une sclérite ou d’une limbite incontrôlée, il faudra traiter ces complications avant la chirurgie par une immunosuppression systémique utilisant la prednisolone (0,5 à 1mg/kg/j) plus ou moins associée à la cyclosporine (3 à 7,5mg/kg/j). Les doses seront diminuées après la greffe en fonction du contrôle de l’inflammation. L’étendue du tissu cornéen infecté ne pouvant être identifiée, et contrairement aux greffes de cornée pour d’autres causes d’infection qui doivent être assez grandes pour supprimer tous les tissus contaminés, la greffe pour kératite amibienne doit être faite à la taille minimale requise, n’englobant que les tissus ulcérés et nécrotiques, tout en conservant les tissus cliniquement sains. En effet, le risque de rejet de greffe est important et des greffes répétées pourront être nécessaires en cas de récurrence de la kératite amibienne [65]. Celle-ci est fréquente dans les 2 premières semaines après la chirurgie lorsque la kératoplastie a été réalisée sur un œil inflammatoire [70]. La récidive a lieu généralement en périphérie du greffon sans atteindre la collerette du receveur [86]. Des récidives tardives, peuvent également survenir plusieurs mois après la chirurgie. Le traitement antiamibien doit donc être utilisé avant la chirurgie et poursuivi en postopératoire à des doses permettant de minimiser ou d’éviter les signes de toxicité. Le PHMB à 0,02 % a une faible toxicité clinique chez la plupart des patients et est cliniquement moins toxique que les diamidines. Le PHMB à 0,02 % à la dose de 6 à 8 fois par jour pourra être utilisé immédiatement après la chirurgie, avec un niveau adéquat de stéroïdes pour contrôler l’inflammation. Ce traitement doit être poursuivi pendant au moins trois semaines en attendant les résultats histologiques. Si des kystes sont retrouvés, il est prudent de continuer le traitement antiamibien 4 fois par jour en association à de fortes doses de stéroïdes, généralement pendant 6 mois après la chirurgie car les récurrences peuvent survenir plusieurs mois après une greffe initialement efficace. En absence de kystes, le traitement pourra être arrêté plus rapidement.

Même si les kératoplasties thérapeutiques sont rarement utilisées, des kératoplasties lamellaires ou transfixiantes à visée optique sont plus souvent réalisées chez des patients avec des cicatrices cornéennes ou pour un astigmatisme irrégulier. Les résultats des greffes de cornée sont bons dans ce groupe de patients [13, 86, 89]. Il est à noter que des exacerbations de sclérite et de limbite inflammatoire peuvent survenir à la suite d’une greffe et peuvent alors être traitées par des anti-inflammatoires systémiques.

Pronostic

Les facteurs pronostiques les plus importants sont la gravité de la maladie au moment du diagnostic [49, 50, 51] et l’intervalle entre l’apparition des symptômes et le début d’une thérapie efficace. Un délai de plus de 3 semaines est associé à un plus mauvais pronostic [47, 48, 50, 51]. Les patients diagnostiqués avant ce délai évoluent en général favorablement. Récemment l’étude d’Ikeda et al. [64] a montré qu’un nombre élevé de copies d’ARN 18S après PCR était également un facteur de mauvais pronostic et était directement corrélé au stade de la kératite au moment du diagnostic.

Perspectives et conclusions

Le principal défi pour les patients atteints de kératites amibiennes, et leurs médecins, est d’obtenir un diagnostic et de commencer un traitement approprié par biguanides, associé à des diamidines dans les 3 semaines suivant l’apparition des symptômes. L’usage des corticoïdes est réservé aux cas d’inflammation sévère. La chirurgie est nécessaire pour les cas résistant à tout traitement médical et les greffes lamellaires semblent donner de bons résultats tout en limitant le risque de rejet et de pénétration des microorganismes dans l’œil. Le cross-linking nécessite encore des études plus complètes afin de déterminer au mieux ses indications. Le diagnostic précoce de la maladie est moins fréquent chez les non-utilisateurs de lentilles de contact, ce qui peut être corrigé par un examen attentif des patients atteints de kératites persistantes malgré un traitement probabiliste approprié. Chez les utilisateurs de lentilles de contact, les études épidémiologiques suggèrent que la maladie est en grande partie évitable par l’adhésion aux bonnes pratiques d’hygiène en évitant notamment la contamination des lentilles par l’eau.

Enfin, le diagnostic est basé sur des signes cliniques qui peuvent être modifiés par l’effet d’une co-infection par d’autres organismes, et sur des résultats d’analyse microbiologique qui peuvent être faussement négatifs. La microscopie confocale in vivo reste une technique complémentaire à la détection de l’ADN des Acanthamibes par PCR qui a une sensibilité de 80 % ou plus, semble être très précise et doit être préférée à la recherche par culture [90]. Elle n’est cependant pas systématiquement disponible [91, 92, 93]. La réalisation de PCR en routine serait une avancée pour la prise en charge de la maladie. Enfin, une prévention plus efficace (éducation des patients, normes plus sévères des produits de lentilles, protection des travailleurs) permettrait d’éviter de nombreux cas.

Déclaration d’intérêt

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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