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Journal Français d'Ophtalmologie
Volume 37, n° 9
pages 728-736 (novembre 2014)
Doi : 10.1016/j.jfo.2014.06.005
Received : 3 June 2014 ;  accepted : 30 June 2014
Traitement du glaucome, conservateurs et surface oculaire
Glaucoma medications, preservatives and the ocular surface
 

F. Aptel a, , 1 , A. Labbé b, c, 1, C. Baudouin b, c, A. Bron d, Y. Lachkar e, E. Sellem f, J.-P. Renard g, J.-P. Nordmann b, J.-F. Rouland h, P. Denis i
a Centre hospitalier universitaire, boulevard de la Chantourne, 38700 La Tronche, France 
b Centre hospitalier national d’ophtalmologie des Quinze-Vingts, 75012 Paris, France 
c Hôpital Ambroise-Paré (AP–HP), 92100 Boulogne-Billancourt, France 
d Centre hospitalier universitaire, 21000 Dijon, France 
e Groupe hospitalier Saint-Joseph, 75674 Paris, France 
f Centre ophtalmologique Kléber, 69006 Lyon, France 
g Hôpital d’instruction des armées du Val-de-Grâce, 75005 Paris, France 
h Centre hospitalier régional universitaire, 59000 Lille, France 
i Hôpital de la Croix-Rousse, Hospices civils de Lyon, 69004 Lyon, France 

Auteur correspondant. Clinique ophtalmologique universitaire, hôpital Michallon, CHU de Grenoble, CS10217, 38043 Grenoble cedex 9, France.
Résumé

De nombreuses études expérimentales et cliniques montrent que les atteintes de la surface oculaires sont fréquentes chez les patients glaucomateux traités au long cours par des collyres antiglaucomateux et que les conservateurs associés aux principes actifs dans ces collyres jouent un rôle central dans la genèse de ces atteintes. Ces atteintes de la surface oculaire peuvent se manifester à la fois par des symptômes de mauvaise tolérance rapportés par les patients et par des signes cliniques d’atteinte des structures du segment antérieur de l’œil. Ils doivent donc être systématiquement recherchés à la fois lors de l’interrogatoire et de l’examen de tout patient glaucomateux. Chez ces patients présentant des altérations de la surface oculaire liées aux collyres antiglaucomateux, une réduction de la quantité de conservateur administré doit être recherchée et privilégiée par rapport à l’ajout d’autres collyres destinés à atténuer ou à masquer les effets indésirables des collyres.

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Summary

Several clinical and experimental studies have demonstrated that ocular surface disease is common in glaucoma patients receiving chronic glaucoma drops, and that the preservatives in these drops play a major role in the occurrence of ocular surface disease. These ocular surface changes may induce both symptoms reported by the patients and anterior segment clinical signs, and should be systematically assessed by history and exam in all glaucoma patients. In these patients with ocular surface disease, reducing the amount of preservatives administered to the eye should be strived for, rather than adding additional eye drops to alleviate or mask the side effects of the glaucoma drops.

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Mots clés : Glaucome, Traitement, Collyres, Conservateurs, Chlorure de benzalkonium, Surface oculaire, Sécheresse oculaire, Toxicité, Tolérance

Keywords : Glaucoma, Medications, Eye drop, Preservative, Benzalkonium chloride, Ocular surface, Dry eye, Toxicity, Tolerability


Introduction

La réduction de la pression intraoculaire (PIO) est à ce jour la seule approche thérapeutique ayant fait la preuve de son efficacité pour réduire le risque de conversion d’une hypertonie oculaire (HTO) en glaucome, ou pour ralentir la progression d’un glaucome avéré. Plusieurs grandes études de cohortes ont ainsi clairement démontré qu’il existait un lien étroit entre l’importance de la baisse pressionnelle et la réduction du risque de développement ou de progression d’un glaucome, quel que soit le niveau pressionnel de départ [1, 2, 3, 4, 5]. L’étude Ocular Hypertension Study (OHTS) a ainsi montré qu’une réduction de la PIO de 22,5 % divisait par deux environ la proportion de patients hypertones développant un glaucome en cinq ans [1]. L’étude Early Manifest Glaucoma Trial a montré par une analyse multivariée que chaque diminution de 1mmHg de la PIO diminuait de 10 % le risque de progression chez des patients glaucomateux avérés [2].

Le traitement du glaucome vise à préserver la qualité de vie et constitue donc un compromis entre la nécessité d’abaisser au maximum la PIO de façon à éviter une dégradation du champ visuel et la nécessité de limiter les effets secondaires des traitements qui peuvent altérer la qualité de vie des patients mais aussi réduire l’observance thérapeutique. L’administration au long cours de collyres antiglaucomateux afin de réduire la PIO induit des modifications des tissus qui composent la surface oculaire [6, 7] et de nombreuses études observationnelles ont ainsi montré une prévalence accrue des signes et des symptômes des pathologies de la surface oculaire chez les patients traités avec des collyres antiglaucomateux [8, 9, 10, 11, 12].

Un groupe d’experts dans le domaine du glaucome s’est réuni afin de proposer des recommandations pratiques en termes d’identification et de prise en charge des atteintes de la surface oculaire chez les patients glaucomateux. Ce consensus non formalisé s’est fondé sur l’analyse de la littérature disponible et des revues les plus récentes [13, 14, 15].

Les atteintes de la surface oculaire sont-elles fréquentes chez les patients glaucomateux ?
La prévalence des atteintes de la surface oculaire est augmentée chez les patients glaucomateux

Plusieurs études observationnelles ont montré une prévalence élevée des pathologies de la surface oculaire chez les patients atteints de glaucome. Dans une étude multicentrique transversale réalisée dans quatre pays européens et ayant inclus plus de 9600 patients traités pour un glaucome ou une HTO, la prévalence des symptômes et des signes cliniques d’atteinte de la surface oculaire était de 40 % et 20 %, respectivement [10]. La prévalence des symptômes d’atteinte de la surface oculaire a été également estimée à près de 50 % dans une étude prospective ayant inclus 630 patients glaucomateux [11]. Dans cette étude, la prévalence des symptômes était en outre corrélée au nombre de collyres antiglaucomateux utilisés. L’analyse du registre allemand des patients atteints de sécheresse oculaire, qui inclut plus de 20 500 patients et 900 centres, a montré que l’incidence de cette pathologie augmentait avec l’âge des patients, l’ancienneté du glaucome et lorsque le nombre de traitements antiglaucomateux atteignait ou dépassait trois gouttes par jour [12]. Récemment, une étude multicentrique française a inclus 516 patients recevant un traitement antiglaucomateux au long cours [9]. Une atteinte avérée de la surface oculaire a été retrouvée chez 51 % des patients, et 21 % avaient une atteinte d’intensité modérée à sévère. Bien que peu nombreuses, ces études observationnelles s’accordent toutes pour montrer que des signes d’atteinte de la surface oculaire sont présents chez 15 à 50 % des patients traités pour un glaucome ou une HTO, selon les critères utilisés, soit une prévalence nettement plus élevée que dans la population générale [16].

La prévalence du glaucome est augmentée chez les patients qui présentent des atteintes de la surface oculaire

Réciproquement, plusieurs études ont montré une prévalence accrue du glaucome chez les sujets souffrant d’atteintes de la surface oculaire. Une revue rétrospective de tous les dossiers de patients suivis pour une atteinte sévère de la surface oculaire a montré la présence d’un glaucome associé dans près de 66 % de cas [17]. De même, une autre étude ayant évalué 220 patients atteints de sécheresse oculaire a montré que la prévalence du glaucome atteignait 11 %, soit un chiffre bien supérieur à la prévalence normale du glaucome dans la population générale du même âge [18]. La fréquence de l’association entre glaucome et atteinte de la surface oculaire montre qu’il existe une interaction forte entre ces deux pathologies et leurs traitements sans que l’origine de cette association épidémiologique puisse être formellement expliquée (comorbidités liées à l’âge élevé des patients, meilleur dépistage chez les patients présentant une symptomatologie fonctionnelle, ou interaction réelle).

Discordances entre études observationnelles et essais comparatifs randomisés

Les résultats de ces études observationnelles diffèrent cependant de ceux des essais comparatifs randomisés qui rapportent des résultats de tolérance globalement très satisfaisants et une prévalence faible des effets indésirables lors de l’utilisation des collyres antiglaucomateux. Ces discordances apparentes pourraient s’expliquer par des différences méthodologiques entre les essais cliniques et les études observationnelles réalisées en conditions de pratique réelle. Les essais cliniques tendent à inclure des malades exempts de pathologies de la surface oculaire ou les plus à risque d’en développer. Par ailleurs, les patients sont traités par un seul agent, voire deux, après exclusion soigneuse de tous les autres traitements pouvant interagir avec le produit à l’étude. De même, les évaluations interviennent après des durées de suivi courtes, de quelques semaines ou mois. Toutes ces caractéristiques s’opposent presque point par point à celles des patients traités en pratique quotidienne. Dans la réalité de l’exercice médical, les sujets glaucomateux qui se présentent en consultation ophtalmologique ne sont pas sélectionnés : ils peuvent présenter une atteinte de la surface oculaire préexistante, ils peuvent être allergiques à certains médicaments ou intolérants aux conservateurs et ils risquent souvent d’être exposés à la toxicité de traitements multiples pendant de très longues périodes, voire tout au long de leur vie [1].

Doit-on distinguer les notions de toxicité, de tolérance et d’allergie ?

Il est très important de distinguer ces entités car elles ne sont pas superposables même si elles se ressemblent souvent et peuvent s’associer partiellement [14]. La notion de toxicité exprime l’effet délétère d’un produit sur un ou des tissus. Elle est dépendante de la dose (et/ou de la concentration) de l’agent incriminé, de la voie d’administration et de la durée (fréquence) d’exposition. Elle n’est pas toujours cliniquement décelable et ne se traduit pas systématiquement par une intolérance, car il existe une variabilité individuelle des réponses aux effets d’une substance potentiellement toxique [14].

La notion d’intolérance se réfère à l’incapacité ou à la difficulté d’un patient à poursuivre un traitement en raison d’un effet indésirable non allergique [14]. Elle est également très variable d’un sujet à l’autre. Un produit non toxique peut être mal toléré par certains sujets, en raison d’une susceptibilité individuelle. Inversement, certains patients ne se plaignent d’aucun symptôme alors même que l’examen retrouve des signes cliniques de toxicité : il peut alors s’agir d’atteintes infra-cliniques [19] ou de conséquences d’une altération de la sensibilité de la surface oculaire par atteinte des terminaisons nerveuses [20, 21].

L’allergie est définie par un état d’hypersensibilité du système immunitaire, médié par les IgE et les mastocytes (allergie immédiate) ou à médiation cellulaire, essentiellement lymphocytaire (allergie retardée). Elle est acquise après une phase de sensibilisation de durée variable et tend à s’exprimer tant au niveau de l’œil que des tissus péri-oculaires. Le prurit en est le symptôme d’appel cardinal mais il n’est en rien spécifique d’un mécanisme précis [14]. L’allergie semble être beaucoup moins souvent impliquée dans la genèse des effets indésirables des collyres antiglaucomateux que les mécanismes toxiques : par exemple, les effets indésirables oculaires du chlorure de benzalkonium (BAC) ne sont associés à une positivité des tests cutanés que dans 4 à 11 % des cas [22]. Les dermatologues allergologues le savent et l’ont décrit depuis longtemps : le BAC est une petite molécule, peu allergisante par elle-même. Il est avant tout un irritant.

Quels sont les signes cliniques d’intolérance liés aux atteintes de la surface oculaire ?
Diversité et multiplicité des symptômes et des signes cliniques

L’intolérance aux collyres hypotonisants peut se manifester au niveau de la surface oculaire par un large éventail de symptômes et de signes cliniques. Dans deux études multicentriques ayant inclus respectivement 9600 et 4107 patients traités avec des collyres antiglaucomateux, les symptômes les plus fréquents étaient une douleur ou un inconfort à l’instillation, une sensation de corps étranger, de brûlures ou de picotements oculaires, une impression de sécheresse oculaire, un larmoiement ou un prurit palpébral [10, 23]. Les principaux signes cliniques étaient une hyperhémie conjonctivale, une kératite ponctuée superficielle, une blépharite antérieure et une conjonctivite folliculaire [10, 23]. Plus récemment, une étude française ayant incus 516 patients traités avec des traitements antiglaucomateux au long cours a rapporté des résultats très comparables [9]. Le signe clinique le plus fréquemment retrouvé était une diminution du temps de rupture du film lacrymal (BUT) traduisant une instabilité du film lacrymal. Une hyperhémie conjonctivale mais aussi péri-oculaire était également souvent observée. Une coloration cornéenne ou conjonctivale anormale (test à la fluorescéine) constituait dans cette étude un indicateur fiable de la sévérité de l’atteinte de la surface oculaire [9].

Des lésions infra-cliniques

L’existence d’une fibrose sous-conjonctivale en l’absence de signes cliniques d’intolérance a été démontrée chez les patients traités avec des collyres antiglaucomateux [19]. Ainsi, de subtils mécanismes et changements tissulaires se développent au niveau de la surface oculaire chez les patients traités au long cours en l’absence de toute symptomatologie.

Une discordance fréquente entre les signes cliniques et les symptômes

Une discordance entre les signes cliniques et les symptômes est parfois observée chez les patients traités avec des collyres hypotonisants. Ainsi, Leung et al. n’ont pas observé de différence en termes de symptômes entre des patients traités avec des collyres non conservés et conservés, malgré une atteinte tissulaire plus marquée chez ces derniers [8]. Ces discordances pourraient résulter d’une altération de la sensibilité cornéenne imputable aux conservateurs et, plus précisément, au BAC. Chez des patients traités avec des collyres antiglaucomateux, la sensibilité cornéenne était significativement altérée chez les patients traités avec des collyres conservés, comparativement aux témoins et aux patients traités sans conservateur [20]. Un résultat identique a été démontré dans une autre étude, qui a en outre indiqué que l’altération de la sensibilité cornéenne était inversement corrélée au nombre d’instillations de collyres conservés ainsi qu’à l’ancienneté du traitement [21].

Quel est le rôle des conservateurs ?
Les conservateurs, un constituant majeur des collyres

Les conservateurs sont un des constituants majeurs des collyres utilisés en ophtalmologie. Ils visent essentiellement à prévenir la contamination microbiologique, source de complications infectieuses parfois sévères [24]. En l’absence de conservateur, le contenu d’un flacon multidose utilisé deux fois par jour est habituellement contaminé en 1 à 2 semaines [25]. L’utilité des conservateurs ne se limite cependant pas à cette seule fonction antimicrobienne : ils peuvent aussi être utilisés pour stabiliser certaines molécules, ou pour favoriser la pénétration des collyres. Les principaux conservateurs utilisés en ophtalmologie sont les ammoniums quaternaires, les alcools, les amidines, les dérivés mercuriels, les oxydants et antioxydants [14]. Les ammoniums quaternaires et tout particulièrement le BAC sont les conservateurs les plus utilisés dans les collyres destinés au traitement du glaucome. Les ammoniums quaternaires sont des agents surfactants (autrement dit des détergents) qui agissent en altérant les membranes cellulaires et en induisant une lyse cellulaire. Le BAC possède ainsi un puissant effet bactéricide sur les germes cibles. Il est utilisé dans la majorité des collyres hypotenseurs, à la concentration de 0,01 % le plus souvent (de 0,004 à 0,02 %).

Le rôle défavorable des conservateurs chez l’homme

De nombreuses études réalisées chez l’homme ont clairement démontré le rôle majeur joué par les conservateurs dans la genèse des effets indésirables induits par les collyres antiglaucomateux sur les tissus qui composent la surface oculaire [6, 7]. L’étude de Jaenen et al., qui a inclus plus de 9600 patients, a bien montré que les symptômes et les signes cliniques d’irritation de la surface oculaire étaient significativement plus fréquents chez les patients traités avec des collyres conservés par rapport aux patients exclusivement traités avec des collyres sans conservateur [10]. En outre, la substitution des collyres conservés par des collyres non conservés induisait une diminution significative de ces signes et symptômes. Ces résultats étaient cohérents avec ceux d’études précédentes, qui avaient également montré que la prévalence de l’atteinte de la surface oculaire était significativement plus élevée avec les collyres conservés, qu’elle augmentait proportionnellement au nombre d’instillations de ces collyres [23], et qu’elle diminuait à l’arrêt des conservateurs [23, 26]. Une étude récente ayant inclus 40 patients traités avec des collyres antiglaucomateux a montré l’existence d’une corrélation significative entre l’osmolarité des larmes, un biomarqueur de sécheresse oculaire et la fréquence d’instillation d’un collyre conservé [27]. De même, au niveau conjonctival, une surexpression de marqueurs biologiques de l’inflammation a été démontrée chez les patients traités avec des collyres conservés par rapport aux patients traités sans conservateur [28, 29]. Ce rôle néfaste des conservateurs est également retrouvé dans les résultats de la chirurgie filtrante du glaucome. Une étude rétrospective récente d’une série de 128 patients ayant eu une trabéculectomie a montré que les antécédents d’utilisation de collyres conservés par le BAC étaient un facteur de risque significatif d’échec précoce de la chirurgie [30].

Les mécanismes qui expliquent les effets indésirables des conservateurs chez l’homme

Les effets indésirables d’origine allergique sont relativement rares avec les conservateurs [14]. Les atteintes d’origine toxique sont en réalité très largement prédominantes. Les effets cytotoxiques des conservateurs s’exercent sur toutes les cellules de la surface oculaire, comme l’ont montré de nombreux travaux chez l’animal et in vitro sur des modèles cellulaires. In vitro, les ammoniums quaternaires, dont le BAC, provoquent une lyse des membranes cellulaires des micro-organismes. Bien qu’atténués par des mécanismes de défense et de réparation tissulaire, variables entre les individus, ces effets peuvent également s’exercer sur les tissus de la surface oculaire. Plusieurs mécanismes ont ainsi été identifiés à l’origine des effets secondaires des conservateurs et du BAC en particulier : une toxicité directe sur les cellules épithéliales, un infiltrat de cellules inflammatoires, une rupture précoce du film lacrymal, une libération de cytokines pro-inflammatoires, une modification du tissu conjonctif sous-épithélial et une prolifération cellulaire, une diminution rapide de la densité en cellules à mucus, une neurotoxicité cornéenne [13].

Ces résultats obtenus sur des modèles cellulaires ont été confirmés sur un modèle tissulaire. L’expérience réalisée sur une cornée reconstruite in vitro a ainsi montré que la réponse toxique au BAC était dose-dépendante et associée à une surexpression des marqueurs d’apoptose et d’inflammation. Une prolifération cellulaire réactionnelle était également observée et pourrait expliquer l’hyperréactivité des tissus de la surface oculaire préalablement traités avec des collyres contenant du BAC [31].

Une étude récente sur des cellules conjonctivales a également montré que les effets toxiques du BAC étaient nettement potentialisés par l’existence d’une hyperosmolarité de l’environnement cellulaire, mimant in vitro une sécheresse oculaire [32]. Ces résultats expliquent la sensibilité accrue à la toxicité des conservateurs chez les patients ayant une pathologie préexistante de la surface oculaire, ou la développant progressivement, précisément sous l’effet négatif du BAC sur le film lacrymal. Compte tenu des effets du BAC sur le film lacrymal, en raison de ses propriétés surfactantes, il est très vraisemblable que le BAC potentialise et crée les conditions de sa propre cytotoxicité [13].

D’autres facteurs intrinsèques aux collyres hypotonisants peuvent altérer la surface oculaire

Au-delà des conservateurs, plusieurs autres facteurs intrinsèques aux collyres antiglaucomateux peuvent modifier l’état de la surface oculaire. En effet, si les collyres conservés sont souvent moins bien tolérés que les formulations du même principe actif sans conservateur, ces dernières ne sont pas exemptes de signes et de symptômes d’altération de la surface oculaire [33]. L’altération de la surface oculaire peut donc aussi être due au principe actif, ou à d’autres facteurs comme les excipients, le pH et l’osmolarité de la solution. Enfin, les altérations de la surface oculaire associées aux collyres hypotonisants, ou du moins leurs conséquences, sont aussi dépendantes du patient et de son terrain : la prévalence et/ou la sévérité des symptômes tendent à augmenter avec l’âge, un syndrome sec préexistant, l’association à certaines pathologies systémiques ou à des traitements généraux desséchants [9, 11, 14].

Les effets indésirables liés aux conservateurs sont-ils réversibles ?

Il est difficile de répondre avec certitude à cette question, car peu d’études ont évalué la réversibilité des signes fonctionnels de mauvaise tolérance et des altérations de la surface oculaire après arrêt spécifique des conservateurs, tout en poursuivant à l’identique les autres composants des traitements reçus par les patients (principe actif, excipient). Les différentes études réalisées laissent supposer une réversibilité au moins partielle des atteintes ou signes fonctionnels de mauvaise tolérance liés à la présence d’un conservateur.

Pisella et al. ont ainsi évalué dans une vaste étude observationnelle la réversibilité des symptômes de mauvaise tolérance et des atteintes de la surface oculaire après substitution partielle ou complète d’un traitement antiglaucomateux avec conservateur par un traitement sans conservateur [23]. Après substitution complète, les symptômes et signes cliniques d’atteinte de la surface oculaire étaient largement et significativement réduits. Ainsi, le pourcentage de patients se plaignant d’inconfort à l’instillation des collyres était diminué de 58 à 12 % et le pourcentage de patients présentant une kératite ponctuée superficielle de 25 à 5 %. Une réduction du nombre de traitements conservés, sans substitution complète, permettait également une amélioration significative des symptômes de mauvaise tolérance et des atteintes de la surface oculaire. Il est intéressant de noter qu’après la suppression du conservateur, la fréquence de signes et de symptômes rejoint la prévalence de la sécheresse oculaire dans la population générale, ce qui illustre à la fois le rôle du conservateur et l’impossibilité de supprimer totalement les problèmes de surface oculaire, même avec des produits sans conservateur.

Uusitalo et al. ont montré que la substitution d’une monothérapie par un analogue des prostaglandines avec conservateur pour une monothérapie par un autre analogue des prostaglandines sans conservateur permettait de réduire significativement les symptômes de mauvaise tolérance, les signes cliniques d’atteinte de la surface oculaire, la présence de marqueurs inflammatoires conjonctivaux, et d’améliorer la qualité de vie rapportée par les patients [34]. D’autres études ont confirmé la possibilité d’améliorer la tolérance et de diminuer la prévalence des atteintes de la surface oculaire en substituant un collyre contenant du BAC par un collyre différent contenant un conservateur autre que le BAC même si, là-encore, la modification concomitante du principe actif ne permettait pas d’attribuer avec certitude l’amélioration observée au changement de conservateur [35, 36].

Quelques études ont évalué l’intérêt d’un traitement par collyres anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, pour améliorer l’état de la surface oculaire, en particulier avant une chirurgie filtrante, et ont également évalué l’impact de ces traitements anti-inflammatoires sur le pronostic de cette chirurgie. Ainsi, Broadway et al. ont observé une régression majeure des signes histologiques d’inflammation et de fibrose conjonctivale et sous-conjonctivale après arrêt de tous les collyres hypotonisants et prescription de corticostéroïdes topiques (fluorométholone 4 fois par jour) un mois avant la réalisation d’une trabéculectomie [37]. Une étude randomisée contrôlée a montré que l’ajout d’anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens (fluorométholone ou kétorolac) à des traitements antiglaucomateux conservés un mois avant trabéculectomie améliorait significativement le pronostic à moyen terme de la chirurgie, comparativement à un groupe ayant reçu un placebo [38]. Enfin, une troisième étude a montré que la prescription d’un anti-inflammatoire non stéroïdien (indométacine) sans conservateur ou d’une solution de corticostéroïde (flurométholone) avec conservateur réduisait les signes histologiques et cliniques d’inflammation conjonctivale liés à l’utilisation de collyres antiglaucomateux conservés [39].

Comment examiner la surface oculaire d’un patient glaucomateux ?

L’évaluation de l’état de la surface oculaire d’un patient glaucomateux peut être réalisée par tout ophtalmologiste en pratique courante, car elle ne nécessite pas de matériel spécifique autre qu’une lampe à fente et de la fluorescéine, et requiert à peine quelques instants.

L’interrogatoire du patient s’attachera à rechercher les symptômes de mauvaise tolérance aux collyres : impression de sécheresse, sensation de brûlure et de corps étranger (grain de sable), sensibilité à la lumière, inconfort visuel, fatigue oculaire, vue trouble, démangeaisons, larmoiement, etc. Une grande attention doit être accordée à la description de tels symptômes par les patients, car ils peuvent traduire une altération débutante de la barrière fonctionnelle formée par la surface oculaire, alors même que l’examen clinique sera encore sans particularité. L’interrogatoire sera complété par la recherche de facteurs favorisants d’atteinte de la surface oculaire, liés au terrain et/ou aux comorbidités (âge, ménopause, tabagisme, climatisation, expositions professionnelles, prise de médicaments favorisants, pathologies systémiques, etc.).

L’inspection macroscopique du visage permet d’évaluer l’état cutané, en recherchant notamment des signes de rosacée (télangiectasies, érythème, rhinophyma). Enfin, l’examen à la lampe à fente analyse méthodiquement l’ensemble des structures suivantes :

paupières : présence d’une blépharite antérieure ou postérieure, télangiectasies du bord libre ;
points lacrymaux : entropion, ectropion ;
conjonctives : hyperhémie, fibrose, raccourcissement du cul de sac conjonctival ;
limbe et cornée : opacités, infiltrats inflammatoires, amincissement ;
et après instillation de fluorescéine : break-up time (temps de rupture du film lacrymal, normalement supérieur à 10 secondes), présence d’une kératite ponctuée superficielle, ulcère, coloration conjonctivale, en particulier en nasal, témoignant d’une altération de la couche des cellules épithéliales conjonctivales.

Les autres examens complémentaires ne sont pas nécessaires en première intention. Ils comprennent trois tests principaux :

le test de Schirmer permet une évaluation quantitative de la sécrétion lacrymale ;
les colorants vitaux (rose bengale, vert de lissamine) recherchent la présence d’érosions conjonctivales et de zones d’hyper-kératinisation de la conjonctive ;
la mesure de l’osmolarité des larmes (TearLab ™), augmentée en cas d’atteinte toxique, est significativement corrélée à l’atteinte clinique mesurée par l’Ocular Surface Disease Index et, en analyse multivariée, au nombre d’instillations de collyres conservés [27].

Ces tests, utiles en recherche, ne sont pas nécessaires en pratique clinique pour évaluer correctement la surface oculaire du glaucomateux qui, avec un minimum d’expérience et de sens d’observation, peut être appréciée très simplement et très rapidement.

Quelles sont les recommandations pratiques pour prévenir ou prendre en charge les atteintes de la surface oculaire chez les glaucomateux ?
Une réduction de la composante médicamenteuse

Chez les patients présentant des atteintes de la surface oculaire liées aux collyres antiglaucomateux, il est sans doute préférable d’alléger ou d’arrêter les composants des collyres – conservateurs ou autres – qui favorisent ces atteintes plutôt que d’additionner d’autres collyres destinés à réduire ou à masquer les effets indésirables des collyres antiglaucomateux.

C’est la stratégie de soustraction, toujours préférable à la stratégie d’addition, encore trop souvent utilisée par facilité apparente, qui consiste à empiler les traitements, substituts lacrymaux, anti-allergiques, voire corticoïdes qui sont particulièrement inadaptés chez le glaucomateux.

Ainsi, un traitement mal toléré ou excessif peut être allégé, suspendu ou même définitivement arrêté. Le traitement du glaucome, quel qu’il soit, est un compromis entre la nécessité de préserver la fonction visuelle et la qualité de vie des patients. Il est parfois tout à fait licite d’alléger un traitement par collyre ou de le suspendre temporairement, même au prix d’un contrôle pressionnel moins strict, en cas d’atteinte importante de la surface oculaire. Il arrive parfois d’avoir dans ces cas la bonne surprise de voir baisser la PIO en améliorant la surface oculaire, ce qui a pu faire évoquer un rôle néfaste du conservateur à long terme sur le trabéculum [40, 41].

De façon similaire, il est parfois possible de remplacer un traitement administré par voie topique et mal toléré par un traitement par acétazolamide administré par voie orale, soit temporairement dans l’attente d’une autre possibilité thérapeutique telle qu’une chirurgie filtrante, soit au long cours en l’absence d’autres alternatives thérapeutiques [42]. La réalisation d’une trabéculoplastie, voire d’une chirurgie filtrante, peut être considérée pour permettre d’alléger ou d’arrêter un traitement mal toléré et délétère pour la surface oculaire, parfois même en l’absence de progression de la neuropathie glaucomateuse [43, 44, 45].

En cas de multithérapie, l’utilisation de combinaisons fixes associant plusieurs principes actifs dans un même flacon devra être privilégiée. La quantité totale de conservateur administrée sera ainsi réduite, ce qui est bénéfique car leur toxicité est dose-dépendante [46]. Par ailleurs, l’utilisation de combinaisons fixes au lieu d’associations non fixes permet d’améliorer l’observance des patients au traitement et sa poursuite au cours du temps, à la fois en simplifiant le schéma thérapeutique (moins de flacons et moins de collyres), et en réduisant l’incidence des effets indésirables locaux et systémiques [15, 47, 48]. Enfin, pour différentes raisons pharmacologiques, certaines combinaisons fixes sont mieux tolérées que leurs principes actifs administrés séparément, l’un des principes actifs réduisant le risque de survenue des effets indésirables de l’autre principe actif (par exemple, les associations fixes analogues des prostaglandines - bêtabloquant s’accompagnent de significativement moins d’hyperhémie conjonctivale que les analogues de prostaglandines seuls) [15, 49, 50, 51].

Lorsque cela est possible, les formulations sans conservateur ou des conservateurs moins irritants que le BAC doivent être considérés, en particulier chez les patients présentant des pathologies associées de la surface oculaire (allergie, œil sec, rosacée oculaire, etc.), chez les patients exposés à des traitements multiples ou prolongés, chez les patients devant bénéficier d’une chirurgie filtrante et probablement chez tous les patients rapportant des symptômes évocateurs d’une atteinte de la surface oculaire. La mise sur le marché récente de formulations de principes actifs autres que les bêtabloquants disponibles sans BAC permet aux ophtalmologistes de disposer dorénavant d’une offre plus large de tels traitements. Il serait également souhaitable de pouvoir disposer à l’avenir de formulations sans conservateur de combinaisons fixes à base d’analogues des prostaglandines, celles-ci étant largement utilisées en cas de multithérapies.

Un traitement des pathologies de la surface oculaire

Les pathologies sous-jacentes de la surface oculaire ne doivent pas être négligées même si elles passent au second plan par rapport à la priorité du traitement, qui est la protection du nerf optique par l’abaissement stable et efficace de la pression oculaire. Elles peuvent être prises en charge spécifiquement. Les traitements locaux au long cours sont le plus souvent responsables d’instabilité lacrymale ou de syndromes secs dits qualitatifs, liés à des dysfonctionnements meibomiens ou secondaires à l’atteinte de la composante muqueuse du film lacrymal par les conservateurs. L’utilisation de substituts lacrymaux offre une compensation mécanique du manque quantitatif et de la mauvaise qualité des larmes et permet aussi de diluer les facteurs inflammatoires sécrétés en cas de pathologies chroniques de la surface oculaire.

Les insuffisances meibomiennes sont en pratique très souvent associées aux sécheresses quantitatives et les blépharites sont très fréquentes chez les sujets glaucomateux traités [10, 23]. Ces pathologies palpébrales chroniques renforcent de plus l’intolérance à certains traitements topiques antiglaucomateux. Le premier temps de leur traitement est celui de l’hygiène palpébrale en y associant des collyres lubrifiants, contenant éventuellement des lipides. En cas d’inefficacité de ces mesures ou de forme sévère, un traitement antibiotique par voie orale par cyclines peut aussi être utile [52]. Mais toutes ces stratégies sont peu efficaces lorsque la cause sous-jacente est maintenue, et la soustraction du ou des agents responsables sera toujours plus efficace que des tentatives de compensation par l’addition de nouveaux collyres.

Conclusions

La réduction de la pression intraoculaire est à ce jour la seule approche thérapeutique ayant fait la preuve de son efficacité pour ralentir la progression de la pathologie glaucomateuse. Les ophtalmologistes ont actuellement à leur disposition une large palette de solutions thérapeutiques qui permettent de réaliser le compromis le plus adéquat entre la nécessité de réduire au maximum la PIO avec une bonne tolérance, et de préserver la surface oculaire en limitant les effets secondaires qui peuvent altérer la qualité de vie des patients mais aussi réduire l’observance thérapeutique.

Les atteintes de la surface oculaire sont fréquentes chez les patients glaucomateux traités au long cours par des collyres hypotonisants. Les mécanismes de ces atteintes sont multiples. Les conservateurs associés aux principes actifs dans les collyres semblent jouer un rôle central dans la genèse de ces réactions. Ces altérations de la surface oculaire peuvent se manifester à la fois par des symptômes de mauvaise tolérance rapportés par les patients et par des signes cliniques observés par l’ophtalmologiste. Cependant, ces signes fonctionnels et cliniques ne sont pas toujours associés, bien identifiables, ni même spontanément signalés par les patients. De ce fait, l’interrogatoire des sujets glaucomateux doit systématiquement rechercher d’éventuels symptômes de mauvaise tolérance ainsi que la présence de facteurs de risque d’atteintes de la surface oculaire, et l’examen clinique doit comporter une évaluation de l’état de la surface oculaire. Cet examen, rapide à réaliser et ne nécessitant pas de matériel spécifique, permet de différencier les manifestations d’intolérance, de toxicité ou d’allergie.

Chez les patients présentant des altérations de la surface oculaire liées aux collyres antiglaucomateux, il est d’une façon générale toujours préférable d’alléger ou d’arrêter les composants des collyres – conservateurs ou autres – favorisant ces réactions, plutôt que d’ajouter d’autres collyres destinés à atténuer ou à masquer les effets des collyres antiglaucomateux.

Déclaration d’intérêts

F.A. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.

C.B. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Santen, Théa.

A.B. : contrats de recherche et de consultance avec Allergan, Bausch & Lomb, Horus, Théa.

P.D. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.

A.L. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.

Y.L. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.

J.-P.N. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.

J.-.P.R. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.

J.-F.R. : contrats de recherche et de consultance avec Alcon, Allergan, Eyetechcare, Horus, Théa.

E.S. : contrats de consultance avec Alcon, Allergan, Théa.


 Allergan a fourni une assistance à la rédaction médicale de cet article mais n’est intervenu en aucune manière sur son contenu.

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