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Neurochirurgie
Volume 60, n° 6
page 351 (décembre 2014)
Doi : 10.1016/j.neuchi.2014.10.082
Réunion de la Société de Neurochirurgie de Langue Française, Montrouge, 7-10 décembre 2014

La chloroquine comme agent inhibiteur de la cascade signalétique du TGF-b dans les glioblastomes
 

D. Fortin , L. Roy, M. Poirier
 Sherbrooke, Canada 

Auteur correspondant.
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Introduction

Les glioblastomes (GBM), la plus fréquente et agressive des tumeurs cérébrales primaires, présentent une importante invasion du parenchyme cérébral ce qui entrave sévèrement l’exérèse chirurgicale complète. Ces néoplasmes surexpriment le Transforming Growth Factor-bêta (TGF-b), un facteur de croissance impliqué dans la modulation de cascades signalétiques associées à la prolifération, l’invasion et la résistance à la radiothérapie. Ces tumeurs, réfractaires au traitement standard, demeurent donc à ce jour incurable. La chloroquine (CQ), un antipaludéen couramment utilisé, possède des propriétés permettant d’altérer la maturation du TGF-b et inhiber le phénotype malin des GBM. L’utilisation de la CQ pourrait contrer le caractère malin des GBM. Ainsi, nous voulions évaluer l’efficacité de la CQ à inhiber la prolifération, l’invasion et la radiorésistance des GBM.

Matériels et méthode

La présente étude in vitro a été menée dans les lignées de GBM immortalisées (U-373 MG et U-87 MG) et des cultures primaires issues de spécimens obtenus au bloc opératoire. L’effet de la chloroquine a été évalué sur la prolifération cellulaire, l’apoptose, la capacité d’invasion des cellules gliales, l’activité enzymatique de la métalloprotéinase-2, ainsi que la radiorésistance.

Résultats

Dans les lignées de GBM immortalisées (U-373 MG et U-87 MG) et des cultures primaires issues de spécimens obtenus au bloc opératoire, la CQ provoque une diminution importante de la prolifération. Des immunofluorescences contre Ki-67 et la caspase-3 clivée, combinées à des analyses du cycle cellulaire en cytométrie de flux, démontrent que cette inhibition de la croissance est accompagnée d’une hausse de la mort cellulaire apoptotique. Lors de tests d’invasion en chambre de Boyden, la CQ cause aussi une baisse considérable de l’invasion cellulaire dépassant 60 %. Des analyses par zymographie montrent d’ailleurs que cette réduction corrèle avec une perte d’activité enzymatique de la métalloprotéinase-2, une protéase clé du processus invasif des GBM. La combinaison de la CQ à la radiothérapie augmente également la sensibilité aux radiations, comme en témoigne un blocage en phase G2/M, lors d’analyses du cycle cellulaire et un abaissement du LD50 évalué en essais clonogéniques.

Conclusion

Ces données prometteuses nous incitent à considérer le TGF-b comme cible thérapeutique stratégique pour inhiber le phénotype glial malin et que l’utilisation adjuvante de la CQ, ou d’autres modalités inhibitrices, constituerait un apport bénéfique aux traitements des patients atteints de GBM.

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© 2014  Published by Elsevier Masson SAS.
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