Le syndrome d’hypersensibilité ou drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), est une toxidermie grave dont la physiopathologie est encore mal comprise. De rares facteurs génétiques HLA spécifiques de certaines populations et/ou de médicaments ont été rapportés. Les puces à ADN permettent de rechercher des variations en nombre de copies (CNV) associées à des maladies multigéniques ou multifactorielles. Nous avons utilisé les puces CNV à la recherche de nouveaux gènes candidats pour cette toxidermie.

Nous avons inclus 18 patients ayant présenté un DRESS avec un score de Kardaun ≥ 5. Une hybridation génomique comparative sur puce Agilent 1M a été réalisée pour chacun des patients contre un témoin de même sexe. Cinq témoins différents ont été utilisés. Pour l’analyse, seuls les CNV incluant 3 oligonucléotides consécutifs, partagés par au moins 2 témoins et 2 patients, et présentant des bornes distinctes, étaient retenus. Une analyse des CNV à l’aide de bases de données locale et en ligne était réalisée pour confirmer le potentiel pathogène des variations. Chaque variation était vérifiée en qPCR.

Les patients inclus étaient âgés de 52 ans, en moyenne. Ils avaient tous présenté un DRESS de façon certaine avec un score de Kardaun ≥ 6 pour 13 d’entre eux. Les molécules majoritairement incriminées étaient les bétalactamines et la synergistine. Une PCR virale était positive dans deux tiers des cas.

Parmi 674 variations identifiées et 23 CNV retenues, 2 étaient partagées par 4 patients chacune. Elles étaient rares dans les bases de données et contenaient des gènes OMIM, Killer cell Lectin type Receptor subfamily C, member 2-like (KLRC2) et Carboxyl ESterase-Carboxyl ESterase Pseudogene 1 (CES-CESP1). Cinq patients supplémentaires portaient des CNV au locus CES1 et 2 patients supplémentaires au locus KLRC2. Les CNV concernant le locus CES1 étaient soit des amplifications du pseudogène, soit des délétions du gène, celles impliquant KLRC2 étaient toutes des amplifications.

Le gène CESP1 est le pseudogène du gène codant pour la carboxylestérase 1, l’une des principales enzymes du métabolisme des médicaments. Le gène et son pseudogène sont contigus, le pseudogène ayant potentiellement un rôle inhibiteur sur le gène. Le gène KLRC2 code pour un récepteur de type lectine C de la famille des récepteurs NK activant la réponse cytotoxique. Il est associé à une expression élevée de la granulysine qui est un marqueur de toxidermie grave. Une perturbation du métabolisme des médicaments induisant une rupture de tolérance médicamenteuse et une amplification de la réponse cytotoxique, génétiquement programmés, pourraient compléter le schéma actuel du DRESS.

Cette étude est, à notre connaissance, la première à utiliser des puces CNV pour explorer le terrain génétique de toxidermies graves. Elle nous a permis d’identifier 2 nouveaux gènes candidats pertinents dans le DRESS.