Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 22, N° 1  - février 1998
p. 29
Doi : GCB-02-1998-22-1-0399-8320-101019-ART81
Les essais thérapeutiques randomisés dans le traitementde la pancréatite aiguë : 1986-1996
 

Mise au point

Les essais thérapeutiques randomisés dans le traitementde la pancréatite aiguë : 1986-1996

Bertrand MILLAT, Frédéric BORIE, Françoise GUILLON

Service de Chirurgie Digestive A, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier

Table des matières.

LES TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES

    • alpha2-macroglobuline

    • Gabexate mesilate

    • Inhibition du facteur d'activationplaquettaire

    • Somatostatine et octréotide

    • Dialyse péritonéalelongue

    • Divers

ANTIBIOTIQUES

    • Antibioprophylaxie systémique

    • Décontamination digestivesélective

NUTRITION DES MALADES AYANT UNE PANCRÉATITE AIGUE

    • Nutrition et pronostic

    • Les besoins nutritionnels

TRAITEMENT CHIRURGICAL

    • Résection pancréatique

    • Date du traitement chirurgical dela lithiase biliaire

Cholangio-pancréatographie rétrograde (CPRE) et sphinctérotomieendoscopique (SE)

    • SE en urgence dans les pancréatitesaiguës biliaires

    • Prophylaxie de la pancréatiteaprès CPRE et/ou SE

CONCLUSION

    Mot-clé : Pancréatiteaiguë.

Randomized trials in the treatment of acute pancreatitis. Contents.

SPECIFIC TREATMENTS

    • alpha2-macroglobulin

    • Gabexate mesilate

    • Inhibition of platelet activatingfactor

    • Somatostatin and octreotide

    • Long peritoneal lavage

    • Miscellaneous

ANTIBIOTICS

    • Systemic antibioprophylaxy

    • Selective digestive decontamination

NUTRITION OF PATIENTS WITH ACUTE PANCREATITIS

    • Nutrition and prognosis

    • Nutritional requirements

SURGICAL TREATMENT

    • Pancreatic resection

    • Timing of surgery in gallstone pancreatitis

ENDOSCOPIC RETROGRADE CHOLANGIOPANCREATOGRAPHY (ERCP)AND SPHINCTEROTOMY (ES)

    • Urgent ES and biliary pancreatitis

    • Prevention of ERCP- and ES-inducedpancreatitis

CONCLUSION

    Key word: Acute pancreatitis.

Les essais comportant un groupe témoin randomisé,dans le traitement de la pancréatite aiguë (PA) ont fait l'objetd'une analyse critique publiée en 1986 (1). Le bilan étaitpessimiste et l'absence de résultats positifs dans la majoritédes essais remettait en cause les traitements à visée pathogénique(« la mise au repos du pancréas »). La mortalitéglobale des PA est comprise entre 6 et 23 %. Soixante pour cent desdécès surviennent durant les 7 premiers jours de la maladiepar défaillance viscérale, pulmonaire notamment. Les complicationsseptiques sont la première cause de décès chez lesmalades survivant au delà du 7e jour (2). Le butde cette mise au point est de faire l'analyse des essais thérapeutiquesrandomisés qui, durant les dix années écoulées,ont tenté de modifier ce constat de sévérité.

    Le diagnostic de PA repose sur l'associationd'un syndrome douloureux abdominal évocateur et d'une augmentationde l'amylasémie chez 80 % des malades, et sur des constatationstomodensitométriques opératoires ou nécropsiques dansles autres cas. On réunit ainsi sous le diagnostic de PA des situationsdont l'évolution est extrêmement variable. L'évaluationdu pronostic permet de mettre en cohérence les moyens diagnostiqueset thérapeutiques avec les complications redoutées. Elle déterminel'appartenance du malade à un groupe dont on connaît les risques,et non les risques individuels du malade. Les signes pronostiques objectifsregroupés dans le score de Ranson (3) sont la référenceinternationale. Le score dit « de Glasgow » (3) estutilisé par les auteurs du Royaume-Uni. On parle de pancréatitebénigne lorsque ces scores sont inférieurs à 3, depancréatite grave lorsqu'il sont compris entre 3 et 5, et de pancréatitesévère au-delà de 5.

LES TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES

alpha2-macroglobuline.

L'alpha2-macroglobulineest l'inhibiteur plasmatique naturel des protéases. La supplémentationen alpha2-macroglobuline est obtenue par l'apport de plasma frais congelé(PFC). Leese et al. (4) ont séparé par tirage au sort 202 maladesayant une PA (57 % biliaire, 21 % alcoolique), grave dans 36 %des cas, en deux groupes, l'un recevant deux unités de PFC par jourpendant 3 jours et l'autre un volume équivalent d'albumine humainecomme solution colloïde témoin. Une chute du taux sériqued'alpha2-macroglobuline était observée dans le groupe témoinet non dans le groupe PFC. Il n'y avait pas de différences entreles groupes traités et témoins en termes de complications(14 % contre 20 %) et de mortalité (8 % contre 9 %).

Gabexate mesilate.

    Le gabexate mesilate (GM) est une antiprotéasedont le poids moléculaire, 15 fois plus faible que celui del'aprotinine, permettrait la pénétration dans les cellulesacineuses et l'inhibition intracellulaire des enzymes protéolytiquesactivées. Un premier essai japonais publié en 1979 n'avaitpas été retenu dans l'analyse précédente (1)en raison de graves insuffisances méthodologiques (5). Cinq essaisrandomisés ont été publiés depuis. Dans deuxessais (6,7), le GM a été utilisé à des dosesde 600 à 900 mg/jour pendant une durée pouvant allerjusqu'à 14 jours. Yang et al. (6) ont comparé deux groupesde 21 malades ayant une PA (biliaire 52 %, alcoolique 19 %),grave pour la moitié d'entre eux. La morbidité et la mortalitéentre traités et témoins n'étaient pas significativementdifférentes, respectivement 14 % contre 24 % et 14 %contre 19 %. Valderrama et al. (7) ont comparé deux groupesde 51 (GM) et 49 (témoins) malades ayant une PA (biliaire 62 %,alcoolique 18 %), grave chez 20 % d'entre eux. La morbiditéet la mortalité entre traités et témoins n'étaientpas significativement différentes, respectivement 28 % contre30 % et 0 % contre 2 %.

    Un premier essai allemand a étérapporté sous forme de résumé (8). Administréà faible dose (900 mg/jour pendant 7 jours), par voie veineuse,chez des malades ayant une PA (biliaire 34 %, alcool 48 %), leGM (n = 76) comparé à un placebo (n = 75),n'influençait pas la mortalité à 21 jours (respectivement3 % contre 5 %) et à 90 jours (respectivement 11 %contre 14 %), ni la durée d'hospitalisation. Le nombre d'opérationsen rapport avec la pancréatite était diminué dans legroupe traité par rapport au groupe témoin (14 cas sur76 (18 %) contre 26 cas sur 75 (35 %) ; P < 0,05).Cette étude ne comportait pas de relevé objectif du pronostic.Ce résultat considéré comme encourageant à conduità un second essai dans 29 hôpitaux allemands (9). Deuxcent vingt-trois malades ayant une pancréatite (alcoolique 43 %,biliaire 27 %), grave ou sévère ont eu selon le résultatde la randomisation du GM intraveineux à la dose de 4 g/jourou un placebo pendant 7 jours. La comparaison malades traités-témoinsa porté sur la mortalité (16 % contre 15 %), laproportion de malades développant une ou plusieurs complications(64 % contre 63 %), et le nombre d'opérations en rapportavec la pancréatite (22 % contre 21 %). La duréed'hospitalisation était de 26 jours (extrêmes : 20-43)dans le groupe GM, et de 23 jours (extrêmes : 28-34) dansle groupe placebo.

    En 24 mois, 199 malades ayant une PA(biliaire 56 %, alcoolique 25,8 %), grave dans deux tiers descas, ont été admis dans 19 centres italiens et inclusdans une étude double aveugle, comparant par randomisation un traitementintraveineux par GM (3 g par jour) et par aprotinine (1,5 millionsd'unités par jour) pendant 7 jours (10). Dix-sept malades ontété exclus après randomisation et non conservésdans l'analyse. La répartition de ces 17 malades entre les 2 traitementsn'est pas communiquée. Il y avait plus de PA alcooliques et plusde PA nécrosantes en tomodensitométrie dans le groupe GM quedans le groupe aprotinine, respectivement 32 % contre 20 % (P < 0,05)et 71,4 % contre 56 % (P < 0,05). Le score moyende Ranson était de 3,2 sur la population totale, réparti égalemententre les deux groupes selon les auteurs (résultat non communiqué).Il n'y avait pas de différences significatives entre le traitementpar GM ou par aprotinine en termes de taux de complications durant les 15 premiersjours (15,4 % contre 26,4 %), de pourcentage de malades opérés(7,7 % contre 14,3 %) et de mortalité (9,9 % contre13,2 %). L'analyse par sous-groupes fait apparaître des différencessignificatives en faveur du traitement par GM dans les PA nécrosantescependant ces différences ne sont significatives que chez les maladestraités au delà de la 24e heure. Cette observationest en contradiction avec le schéma expérimental selon lequelles antienzymes n'influenceraient l'évolution qu'à la conditiond'être prescrits le plus tôt possible au cours de la maladie.

    En analyse globale de ces cinq études(tableau 1), la mortalité globale des PA était de 11,8 %chez 697 malades, non différente (chi2 = 0,5638)entre les groupes traités par GM (10,7 %) et traitéspar placebo ou aprotinine (12,8 %). On peut conclure qu'à faibleou forte dose le GM n'influence pas l'évolution des pancréatitesquelles qu'en soient l'étiologie ou la sévérité.(Voir Figure)

Inhibition du facteur d'activation plaquettaire.

    Le facteur d'activation plaquettaire (plateletactivating factor ou PAF) est un composé lipidique, médiateurproinflammatoire synthétisé et sécrétéaprès activation par la phospholipase A2, par les cellules endothéliales,les polynucléaires, les macrophages et les plaquettes. Les actionsdu PAF sont transmises à des concentrations picomolaires, sur lemode autocrine ou paracrine. Lorsque des quantités suffisantes demédiateur passent dans la circulation le PAF a des effets endocrines,induisant un syndrome analogue au syndrome de réponse inflammatoiresystémique. Les effets endocrines du PAF augmentent la perméabilitévasculaire. Expérimentalement, l'injection de concentrations nanomolairesde PAF dans le système artériel du pancréas provoqueune augmentation de l'amylasémie et des lésions anatomo-pathologiquescaractéristiques de pancréatite (11). Plusieurs investigateursont montré qu'un prétraitement par des inhibiteurs du PAFprévenait les modifications locales et systémiques dans lesPA expérimentales. Le lexipafant (British Biotech, Oxford, UK) estun antagoniste puissant du PAF qui se lie aux récepteurs membranairesavec une affinité 7 fois supérieure à celle ducomposé naturel. Un essai randomisé en double aveugle (12)a été réalisé chez 83 malades ayant unePA depuis moins de 48 heures (32 biliaires, 11 alcooliques,1 post-CPRE, 39 idiopathiques). La gravité étaitmesurée par les scores APACHE II et « organ system failure »(OSF) (3). La PA était jugée sévère àl'admission chez 29 malades APACHE II > 7. Les deux groupesétaient comparables en terme de sévérité. L'âgepèse lourdement dans le score APACHE II (6 points si > 75 ans)et l'âge moyen n'a pas été comparé entre lesdeux groupes. L'action du lexipafant a été mise en évidencesur des critères indirects tels qu'une chute significative du scoreOSF et du taux de l'interleukine IL-8 à la fin de la perfusion del'inhibiteur (72 heures). La cinétique des complexes élastasegranulocytaire-alpha1 antitrypsine, de l'IL-6 et de la CRP n'étaitpas modifiée. Il y a eu deux décès dans chaque groupepar détresse respiratoire aiguë durant les 5 premiers joursde la PA, mais la mortalité globale n'est pas analysée. Lapreuve de l'action du lexipafant sur les taux de mortalité et decomplications locales devra attendre les résultats d'une étudemulticentrique phase III qui est actuellement en cours. Ce principe thérapeutiquemérite un grand intérêt dans la mesure où ils'attaque à la cascade des médiateurs inflammatoires qui déterminentla sévérité de la maladie. On peut anticiper que sonefficacité sur le pronostic global de la maladie sera dépendantede la précocité de sa mise en oeuvre.

Somatostatine et octréotide.

    La somatostatine et son analogue synthétiquel'octréotide sont des inhibiteurs puissants de la sécrétionexocrine pancréatique. Sept essais ont été publiés(13-19) ainsi qu'une méta-analyse (20). L'un de ces essais (16) n'estpas randomisé, et un autre a réparti les malades de façonconsécutive sans tirage au sort (18). La méta-analyse (20)n'est qu'une sommation des résultats observés dans 6 études,dont 3 n'ont jamais été publiées et l'une estl'essai non randomisé (16). Cinq essais (13-15, 17, 19) peuvent êtreretenus pour l'analyse, dont 3 sont en double aveugle (13, 14, 17).Dans les 3 essais (14, 15, 19) où la gravité initialeétait appréciée par des critères validés(Ranson ou Glasgow), un malade sur 5 avait une PA jugée bénigneà grave. La mortalité globale était de 5,5 %,non différente entre le groupes traité (4,5 %) et legroupe témoin (6,6 %). Contrairement à ce qui a étérapporté dans la méta-analyse de Carballo (20) on ne peutpas conclure que la somatostatine améliore le pronostic des PA.

Dialyse péritonéale.

    La dialyse péritonéale a fait l'objetde cinq essais thérapeutiques (1). En méta-analyse, le risquerelatif de décès malades traités-témoins étaitde 1,42 (intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,70-2,83),c'est-à-dire non significativement différent. L'hypothèseselon laquelle la durée insuffisante de la dialyse péritonéaledans ces essais n'aurait pas permis de faire apparaître un bénéfice,a conduit Ranson et al. (21) à réaliser un essai comparantla dialyse à un débit de 2 L/h pendant 48 h et aumême débit pendant 7 jours. Selon le numéro pairou impair de leur admission, 39 malades ayant une PA (51 % alcooliques,20 % biliaires) grave étaient inclus dans l'étude. Dix-huitmalades ont eu une dialyse courte, et 21 ont eu une dialyse longuedont 3 qui auraient dû avoir par randomisation une dialyse courte.Tous les malades recevaient des antibiotiques à large spectre parvoie générale. Les taux de mortalité et d'abcèsselon la durée brève ou prolongée de la dialyse étaientrespectivement de 28 % contre 29 % et 33 % contre 20 %(différences non significatives). Trois décès sur 6dans le groupe traité par dialyse courte et 1 décèssur 4 dans celui traité par dialyse longue étaient associésà une infection de la nécrose. Il y a eu 2 infectionsde la nécrose sur 20 PA alcooliques et 8 sur 16 PA d'étiologiebiliaire ou non précisée. Outre sa méthodologie discutable,ce nouvel essai ne remet pas en cause la méta-analyse publiéeen 1986 (1).

Divers.

    Les fortes concentrations de prostaglandinesmesurées dans l'épanchement péritonéal et desrésultats expérimentaux encourageants ont conduit àévaluer, par un essai randomisé (22), l'effet inhibiteur del'indométacine sur la synthèse des prostaglandines chez 30 maladesayant une PA, alcoolique dans 47 % des cas. L'indométacine apermis de réduire de façon significative la consommation d'antalgiquesmais n'a pas influencé l'évolution en termes de complicationsou mortalité. Dans une courte (23 inclusions) étude randomiséecontre placebo, la supplémentation orale en enzymes pancréatiquesn'influençait pas l'intensité de la douleur (échellevisuelle analogique), la consommation d'antalgiques et la durée d'hospitalisationde la PA (23).

ANTIBIOTIQUES

Antibioprophylaxie systémique.

    La PA non compliquée est un processusd'autodigestion inflammatoire stérile. La surinfection de la nécrosecomplique 40 % des formes nécrosantes graves (plus de 2 critèresde Ranson, et scanner D ou E selon la classification de Balthazar (3)).Pour tenter de prévenir les complications septiques, plusieurs auteursont préconisé l'utilisation d'antibiotiques à titreprophylactique. La démonstration de l'amélioration de la surviedes PA nécrosantes par un traitement antibiotique a étéfaite expérimentalement (24). Quatre essais thérapeutiquesrandomisés ont été analysés dans la synthèsepubliée en 1986 (1) : trois concernaient l'ampicilline et ledernier la céphalotine. Les malades étudiés étaientpresque exclusivement des pancréatites éthyliques bénignes.La mortalité globale était de 3 malades sur 697 inclus.Les résultats de ces 4 essais étaient négatifstant sur l'incidence des complications septiques intra- ou extra-abdominalesque sur la durée du séjour à l'hôpital, de lafièvre, et de l'hyperleucocytose. Ces essais ne préjugeaientni de l'intérêt éventuel de la prophylaxie antibiotiquedans les formes sévères, ni de l'utilisation d'antibiotiquesayant un spectre d'activité ou une diffusion différents. L'ampicillinediffuse très faiblement dans les tissus et sécrétionspancréatiques pathologiques (25,26).

    Trois études contrôlées ontévalué d'autres molécules dans les PA nécrosantesgraves.

    Dans 6 centres italiens en 30 mois(27), 74 malades ayant une première poussée de PA (50 %biliaire, 32 % alcoolique) nécrosante (scanner avec injectionde produit de contraste dans les 72 heures) grave ont reçu letraitement intensif « standard » (aspiration naso-gastrique,anti-H2, antiprotéases, nutrition parentérale totale, et analgésie)et donné leur consentement informé pour recevoir ou non selonune liste de nombres au hasard, de l'imipenem à la dose de 0,5 gintraveineux toutes les 8 heures pendant 14 jours, débutésitôt la confirmation tomodensitométrique de la nécrose.Les raisons ayant conduit à inclure plus de malades et plus de nécrosespancréatiques majeures (> 50 %) dans le groupe imipenemne sont pas rapportées. Une ponction de la nécrose sous échographiea été pratiquée pour suspicion de sepsis chez 46 malades.L'incidence des infections pancréatiques (12,2 % contre 30,3 %)et extra-pancréatiques (14,6 % contre 48,5 %) étaitsignificativement (P < 0,01) abaissée dans le groupeimipenem par rapport aux témoins ne recevant pas d'antibiotiquessusceptibles de diffuser à des concentrations efficaces dans lessécrétions pancréatiques. Il n'existait pas de différencessignificatives entre les deux groupes en termes de fréquence desdéfaillances multiviscérales (29,3 % contre 39,4 %),de pourcentages de malades opérés (29,3 % contre 33,3 %)et de décès (7,3 % contre 12,1 %).

    L'équipe chirurgicale d'Helsinki (28)a traité en 53 mois 820 malades pour PA (28). Parmi eux,60 malades consécutifs ayant une première pousséede PA alcoolique, nécrosante grave ou sévère ont reçuou non selon la randomisation, du céfuroxime à la dose de1,5 g intraveineux toutes les 8 heures, poursuivi jusqu'àla guérison clinique ou la normalisation du taux de CRP. Le traitementantibiotique a été changé secondairement chez 20 des30 malades du groupe cefuroxime dans un délai moyen de 9,2 jours(extrêmes : 2-28). Un traitement antibiotique a étédébuté chez 23 malades du groupe témoin dans undélai moyen de 6,1 jours (extrêmes : 2-16), 13 foissans preuve bactériologique d'infection. Dans le groupe témoin,les 17 prélèvements percutanés de la nécrosepratiqués hors antibiothérapie étaient négatifs,ainsi que 12 des 14 prélèvements pratiqués aprèsla mise en route d'une antibiothérapie. Il existait une diminutionsignificative (P = 0,01) du nombre moyen d'infections par malade(1 par malade traité contre 1,8 par témoin), mais non significativedu nombre de malades ayant eu une complication infectieuse (67 % dansle groupe traité contre 83 % dans le groupe témoin).Quand les complications infectieuses étaient analysées selonle site, seule la fréquence des infections urinaires étaitsignificativement abaissée dans le groupe cefuroxime. Dans la mesureoù cette étude n'était pas suivie de façon aveugle,il est permis de supposer que la recherche diagnostique des infections aété influencée par la connaissance du statut thérapeutiqueissu de la randomisation. La différence de mortalité étaitsignificative (P = 0,03) entre traités (1 sur 30) et témoins(7 sur 30). Vingt-et-un malades ont été opérésdont 11 sans infection de la nécrose au moment de l'opération.On ignore la répartition des malades opérés entre lesdeux groupes étudiés. Le germe le plus souvent isolécomme cause potentielle du sepsis était Staphylococcus epidermidis,germe peu fréquent dans les infections du pancréas lui-même(29).

    Une étude française (30) a inclus23 malades ayant une PA alcoolique grave et au moins deux collectionsliquidiennes extra-pancréatiques. Après randomisation, 12 maladesne recevaient pas d'antibiotiques et les 11 autres avaient une tripleantibioprophylaxie associant ceftazidime, amikacine et métronidazolependant 10 jours. Il y a eu 7 infections graves et 3 décèsdans le groupe sans antibiotiques, aucune infection grave (solution exactede Fischer, P = 0,004) et un décès dans l'autregroupe. Aux doses thérapeutiques usuelles, la ceftazidime diffuseà des concentrations bactéricides dans les tissus pancréatiqueset péri-pancréatiques, même nécrosés (31).

    En conclusion, ces études ne justifientpas l'antibioprophylaxie systématique dans les PA non nécrosantes,non graves. Dans les pancréatites nécrosantes graves le butde l'antibiothérapie peut être de diminuer le nombre des infectionsiatrogènes chez des malades soumis à un environnement de réanimation,et/ou de réduire les infections secondaires de la nécroseen utilisant un antibiotique dont la diffusion dans les sécrétionspancréatiques est démontrée. La réduction dela fréquence des infections de la nécrose à des germessensibles à l'imipenem n'a pas permis d'améliorer le pronosticglobal de la maladie. Soixante-dix pour cent des malades inclus dans lestrois études analysées avaient une PA alcoolique.

Décontamination digestive sélective.

    Le spectre des bactéries trouvéesdans la nécrose pancréatique infectée est compatibleavec une origine intestinale (29). L'intestin pourrait être la sourcede l'infection au cours des PA nécrosantes et les lésionsischémiques de la muqueuse intestinale secondaires au choc hypovolémiquepermettraient la translocation des bactéries intestinales. Expérimentalement,la décontamination digestive sélective permet de réduirela fréquence de l'infection de la nécrose pancréatique(32). Une évaluation contrôlée par randomisation dela décontamination digestive sélective a étéréalisée (33) chez 102 malades hospitalisés enHollande en 36 mois pour une PA (35 % biliaire, 30 % alcoolique)grave, nécrosante (score de Balthazar D ou E). Les malades du groupetraité recevaient une décontamination par colistine, amphotéricineet norfloxacine, per os, par application locale au niveau des portes d'entréesrespiratoires et par lavements, jusqu'à ce qu'ils soient sortis deréanimation, extubés et déperfusés. Ils recevaientégalement une prophylaxie par céfotaxime systémiquejusqu'à preuve bactériologique de l'absence de germes Gramnégatifs dans la bouche et dans le rectum. Les différencesentre le groupe traité et le groupe témoin étaientsignificatives en analyse unidimensionnelle pour le nombre de laparotomiespar malade (0,9 contre 3,1 ; P < 0,05), pour lestaux d'infections de la nécrose (18 % contre 38 % ;P < 0,03) et pour les taux d'infections de la nécroseà germes Gram négatif (8 % contre 33 % ; P < 0,003).Il y a eu 18 (35 %) décès dans le groupe témoinet 11 (22 %) décès dans le groupe décontamination.Cette différence était significative en analyse multidimensionnelle(risque relatif de décès traités/témoins = 0,3 ;P = 0,048). Les échecs de décontamination, avecdécès secondaires à l'infection de la nécrosepar des germes Gram négatif ont toutes été précédéesd'une colonisation du tube digestif par la même bactérie. Cesrésultats encourageants méritent confirmation. L'associationdans cette étude d'une antibiothérapie systémique nepermet pas de juger du seul effet de la décontamination. La norfloxacineutilisée dans un but de décontamination est absorbée.Quels que soient les résultats des études à venir,il est probable que la lourdeur du protocole de décontamination seratoujours un handicap par rapport à l'antibioprophylaxie systémiquequi cherche à atteindre le même but.

NUTRITION DES MALADESAYANT UNE PANCRÉATITE AIGUË

    Les malades ayant une PA bénigne ne nécessitentpas de support nutritionnel. Pour les malades ayant une PA grave, la duréedu jeûne, la probabilité de développer des complications,et l'importance du stress métabolique justifient l'instauration d'unenutrition artificielle une fois la période d'instabilité hémodynamiquepassée. Les deux questions posées sont : La nutritionaméliore-t-elle le pronostic ? Quels sont les besoins nutritionnels ?

Nutrition et pronostic.

    La seule étude prospective randomiséeayant tenté de répondre à l'influence pronostique dela nutrition (34) a inclus 54 malades ayant une PA bénigne,alcoolique dans 81 % des cas. Un malade est décédédans chaque groupe. Aucun bénéfice n'a été observéen termes de fréquence des complications pancréatiques, délaide reprise de l'alimentation orale et durée d'hospitalisation, chezles malades ayant eu une nutrition parentérale totale (NPT) dèsles premières 24 heures. Les autres études, non randomisées,sont rapportées ici pour souligner leur limites méthodologiques.Feller et al. (35) ont comparé chez 83 malades la mortalitéd'un groupe témoin historique n'ayant pas reçu de NPT àcelle d'un groupe consécutif ayant reçu une NPT et une assistancerespiratoire. Cette seconde stratégie était associéeà une diminution de mortalité de 22 % à 14 %.Sitzman et al. (36) ont observé chez 73 malades ayant une PAbénigne à grave (mortalité : 11 %), que l'absencede positivation du bilan azoté sous NPT était associéeà une augmentation du risque de mortalité. Dans une étudenon contrôlée, Blackburn et al. (37) ont constaté uneamélioration des tests immunologiques et l'absence de complicationschez 9 malades sous NPT qui ont été opérésd'une PA grave. Dans l'étude non contrôlée de Grantet al. (38), la mortalité était de 16,5 % et le tauxde complications de 37 % chez 73 malades ayant reçu uneNPT pour une PA grave dans 52 % des cas. Dans l'étude non randomiséede Kalfarentzos et al. (39) portant sur 67 malades ayant une PA grave,le plus souvent (85 %) biliaire, les taux de complications et de mortalitéétaient respectivement de 24 % et 13 % chez les 38 maladesayant eu une NPT débutée dans les 72 heures et de 96 %et 38 % chez les 29 malades ayant eu une NPT au-delà dela 72e heure. En fait, dans cette étude, la NPT étaitdébutée précocement chez les malades ayant une « stabilitéhémodynamique » ; elle était retardéedans le cas contraire. Dans plusieurs études (34, 38-40), les maladesayant une NPT pour PA avaient une incidence de complications septiques auniveau de la voie veineuse centrale plus élevée que cellede malades recevant une NPT pour d'autres indications.

Les besoins nutritionnels.

    Les besoins énergétiques sont d'autantplus élevés que la PA est grave et qu'il existe une complicationseptique. Bouffard et al. (41) ont mesuré par calorimétrieindirecte chez 6 malades ayant une PA grave opérée quela dépense énergétique était entre 1,45 et 1,54 foisla dépense énergétique prédite selon la formulede Harris Benedict. Les apports de glucose peuvent couvrir 60 à 70 %des besoins énergétiques, le reste est assuré par uneémulsion lipidique. Les conséquences de l'administration parentéralede lipides sur l'évolution de la pancréatite nécrosanteont été étudiées de façon prospectivedans un essai (42). Trente malades ont été alternativementsoumis à un protocole nutritionnel comportant soit 2 g de glucides.kg - 1.j - 1,soit la même charge glucidique complétée par une émulsionlipidique à la dose de 1,5 g.kg - 1.j - 1.L'intérêt de cette thérapeutique a étéévalué sur l'évolution de signes cliniques et de signesbiologiques non détaillés. La durée de l'étuden'était pas mentionnée. Seuls les résultats préliminairesnégatifs de cette étude ont été rapportés.

    Face au catabolisme musculaire intense un apportde2 à 3 g.kg - 1.j - 1 deprotéines (environ 3 g d'azote.kg - 1.j - 1)est recommandé. L'apport azoté par des acides aminésbranchés (AAB) a été proposé dans le but deréduire le catabolisme azoté et d'assurer un substrat protéiquepour la synthèse hépatique des protéines de la phaseaiguë. Une étude (43) a évalué de façonrandomisée l'apport d'AAB dans 2 groupes de 12 maladesayant une PA nécrosante, grave chez 17 malades. La mortalitéglobale était de 21 %. Dix-neuf malades ont étéopérés. L'apport d'AAB n'a eu aucun effet sur les paramètresmesurant le catabolisme, ni sur les taux sériques de l'albumine,de la préalbumine et de la retinol-binding protein.

    Au cours des PA une déplétion desfacteurs antioxydants physiologiques, vitamines A, C, E, ß-carotène,sélénium a été rapportée. Des étudesprospectives de supplémentation par des nutriments antioxydants oudes substances permettant la restauration des stocks de glutathion ont étéréalisées. Une étude (44) a évalué defaçon randomisée un traitement par N-acétyl cystéinechez des malades ayant une PA et a rapporté un bénéficeportant sur la diminution à J + 3 des scores APACHE IIdans le groupe traité. L'effet d'une supplémentation en nutrimentsantioxydants a été évalué de façon randomisée,double aveugle avec cross-over, chez 20 malades ayant une pancréatitenon biliaire récidivante (45). Les concentrations sériquesd'antioxydants naturels étaient abaissées chez les maladesavant traitement, non modifiées dans le groupe placebo, normaliséesdans le groupe traité, et revenaient à des valeurs bassesdans le groupe qui recevait secondairement le placebo. Six malades ont euune rechute pancréatitique alors qu'ils étaient sous placeboet aucun malade n'a eu de poussée aiguë alors qu'il étaitsous traitement (P = 0,032).

TRAITEMENT CHIRURGICAL

Résection pancréatique.

    Les séries d'origine finlandaise ne comportentque des pancréatites alcooliques. Dans une étude rétrospectivede 84 malades ayant une PA grave ou sévère, la mortalitéglobale était de 45 % et la mortalité durant les 7 premiersjours de 18 %. Les fréquences des défaillances hémodynamiquesrespiratoires et rénales étaient respectivement de 12 %,11 % et 14 % (46). Une première étude randomiséen'avait pas démontré l'intérêt de la résectionpancréatique précoce par comparaison au lavage péripancréatiquemis en place chirurgicalement (1). Les mêmes auteurs (47) ont comparéla résection pancréatique précoce subtotale au lavagepéritonéal (1 L/h pendant 8 à 12 jours) misen place par voie percutanée. Vingt-et-un malades consécutifsâgés de 26 à 50 ans, ayant une PA de gravitévariable (Ranson moyen : 4 ; extrêmes : 0-8), ont étérépartis par tirage au sort entre résection (n = 11)et lavage (n = 10). Les différences étaient en faveurdu traitement non opératoire tant en termes de mortalité (1 cassur 10 contre 3 cas sur 11), que de durée de séjouren réanimation (16,2 jours contre 25,9 jours) ou en hospitalisation(44,3 jours contre 56,1 jours). Il y a eu plus de défaillancesrespiratoires (6 cas sur 11 contre 4 cas sur 10) et rénales(4 cas sur 11 contre 1 cas sur 10) dans le groupe résection.Quinze malades ont été opérés dans le groupelavage et 14 ont été réopérés dansle groupe résection. Au vu de ces résultats, il semble inutiled'entreprendre un nouvel essai thérapeutique pour évaluerl'intérêt de la résection pancréatique précocesur la prévention des défaillances viscérales.

Date du traitement chirurgicalde la lithiase biliaire.

    Le moment optimal pour pratiquer le traitementde la lithiase biliaire lorsqu'elle est présumée responsablea été débattu. L'étude de Stone et al. (1),analysée précédemment, n'apportait que des réponsesincomplètes, en raison notamment de l'absence de stratification desmalades étudiés en fonction de critères pronostiquesobjectifs. Une étude prospective (48) a comparé les résultatsde la chirurgie biliaire selon qu'elle était pratiquée dansles 48 heures suivant l'admission ou au delà. Cent soixante-cinqmalades étaient randomisés en fonction du caractèrepair ou impair de leur numéro d'admission. Dans les PA bénignesla morbidité et la mortalité n'étaient pas significativement(P > 0,10) différentes, respectivement 6,7 % et3,3 % chez les 60 malades ayant eu une chirurgie précoce,et 3,1 % et 0 % chez les 65 malades ayant eu une chirurgieretardée. Chez les malades ayant une PA grave, les différencesde morbidité (P < 0,001) et de mortalité (P < 0,025)étaient nettement en défaveur de la chirurgie précoce(82,6 % de morbidité et 47,8 % de mortalité) comparéeà la chirurgie secondaire (17,6 % de morbidité et 11,8 %de mortalité). Des calculs dits « impactés »ont été observés chez 21 des 83 malades (26 %)opérés précocement et chez 4 des 82 malades opérésau delà de la 48e heure, démontrant si besoinétait le caractère très relatif de cette « impaction ».

    Le travail de Kelly et al. (48) démontreque la chirurgie de la lithiase biliaire doit être différéedans les PA graves. Le délai de plus de 48 heures peut mêmesembler insuffisant. Si dans les PA bénignes il est inutile de différerla chirurgie au delà du délai nécessaire à l'évaluationobjective du pronostic, dans les formes graves la priorité est donnéeau traitement de la PA et de ses complications. Le traitement de la lithiasepeut être proposé durant les derniers jours de la mêmehospitalisation.

CHOLANGIO-PANCRÉATOGRAPHIE RÉTROGRADE (CPRE) ET SPHINCTÉROTOMIEENDOSCOPIQUE (SE)

Sphinctérotomie endoscopique en urgence dans les pancréatitesaiguës biliaires.

    La PA associée à la lithiase biliaireest considérée comme une complication de la migration trans-papillaired'un calcul. La SE biliaire en urgence peut améliorer l'évolutionsi elle facilite le passage d'un calcul qui serait resté enclavédans la papille c'est à dire provoquerait une obstruction permanenteirréversible bilio-pancréatique. La SE peut faciliter la migrationd'autres calculs, à la suite de celui qui a provoqué la PA.L'étude de Stone déjà analysée en 1986 (1) amontré que cette migration se produisait en effet, spontanément,sans pour autant aggraver le pronostic. Si le passage d'autres calculs devaitconstituer un facteur d'aggravation des PA, il mettrait nécessairementen défaut tous les systèmes pronostiques qui sont baséssur une évaluation objective durant les 24 ou 48 premièresheures après l'accident de migration initiale. La SE peut faciliterle drainage de la voie biliaire principale (VBP) infectée. Une angiocholitepeut être associée à la PA, et la SE en urgence améliorele pronostic des angiocholites graves (49). Trois études randomiséesévaluant la SE en urgence dans les PA présumées biliairesont été publiées, et une quatrième a étérapportée sous forme de résumé.

    Etude n° 1. -- Neoptolemos et al. (50) ontinclus dans une étude randomisée 131 malades sur 146 hospitaliséspour une PA supposée biliaire. Dix ont été exclus aprèsrandomisation, 59 devaient avoir une CPRE dans les 72 heures suivantl'admission avec SE s'il y avait des calculs dans la VBP (groupe A), et62 avaient un traitement conventionnel (groupe B) avec CPRE et SE sinécessaire au delà du 5ème jour après l'admission.Le pronostic de la PA était jugé selon les critèresde Glasgow à l'admission, et l'étiologie biliaire diagnostiquéesur des critères échographiques et biochimiques (51). Cinquante-troismalades sur 121 (44 %) avaient une PA grave, et 103 (85 %) unePA biliaire. Toutes les endoscopies ont été réaliséespar le même opérateur (JP. Neoptolemos). Dans les PA bénignes,32 des 34 malades (94 %) du groupe A ont eu une CPRE et 7 (20 %)ont eu une SE pour des calculs de la VBP. Le pourcentage de complications(14 %) était identique à celui observé chez les34 malades sans endoscopie en urgence, et la mortalité étaitnulle. Dans les PA graves, 20 des 25 malades (80 %) du groupeA ont eu une CPRE et 12 (48 %) ont eu une SE pour des calculs de laVBP. Six malades du groupe A sur 25 (24 %) ont eu des complications(1 décès) contre 17 sur 28 (61 %) dans le groupeB (5 décès). La différence était significativepour le taux de complications (P < 0,01), cependant on ignoresi les 6 malades qui ont eu des complications dans le groupe A, faisaientou non partie de ceux qui ont eu une CPRE ou une SE.

    Etude n° 2. -- Fan et al. (52) ont inclusdans une étude randomisée 195 malades sur 206 hospitaliséspour PA. Selon la randomisation, 97 ont eu une CPRE dans les 24 heuresavec SE en cas de calculs dans la VBP (groupe A), et 98 ont eu le traitementconventionnel avec CPRE et SE si nécessaire (groupe B). La gravitéde la PA était appréciée par des critères propresaux auteurs basés sur l'urée sanguine (> 7,4 mmol/L)et la glycémie (> 11,0 mmol/L). La PA était biliairechez 127 des 195 malades (64 %). Dans le groupe A, la CPRE a étéréussie 51 fois sur 56 (91 %) dans les PA bénignes(20 calculs de la VBP dont 2 dans les échecs de la CPRE), et36 fois sur 41 (90 %) dans les PA graves (19 calculs de laVBP). Dans le groupe B, une CPRE a été réaliséeau delà de la 48e heure chez 9 des 58 maladesayant une PA bénigne et chez 18 des 40 malades ayant une PAgrave. Il n'y avait pas de différences entre les groupes A et B entermes de complications locales (10 cas sur 97 contre 12 cassur 98), générales (10 cas sur 97 contre 14 cassur 98) ou de mortalité (5 cas sur 97 contre 9 cassur 98). Tous les décès survenaient dans les formes jugéesgraves. Le contrôle de l'évolution comportait le relevédes « infections biliaires (angiocholites et cholécystites)ne répondant pas au traitement médical et nécessitantune SE ou une intervention chirurgicale ». Ainsi définies,la fréquence des complications septiques biliaires n'étaitpas différente entre les deux groupes A et B dans les PA bénignes(0 cas sur 56 contre 4 cas sur 58 ; P = 0,14).Elles étaient significativement moins fréquentes dans lesPA graves ayant eu une endoscopie en urgence (0 cas sur 41 contre8 cas sur 40 ; P = 0,008) ; les 8 maladesqui avaient ces complications septiques biliaires avaient des calculs dansla VBP.

    Etude n° 3. -- Dans les 22 centres dugroupe allemand d'étude de la PA (53), 339 malades qui avaientune suspicion de PA biliaire ont été hospitalisés en52 mois. La suspicion de PA biliaire reposait sur des critèresbiologiques, échographiques et tomodensitométriques. Le pronosticde la PA était estimé selon les critères pronostiquesdu score de Glasgow. Cent un malades qui avaient un plusieurs des critèressuivants : température > 39 °C, bilirubinémie > 90 µmol/L,douleurs biliaires persistantes, symptômes évoluant depuisplus de 72 h, âge inférieur à 18 ans, ou quirefusaient la participation à l'étude ont eu une CPRE. Selonles résultats de la randomisation, 126 malades devaient avoirune CPRE dans les 72 heures suivant l'admission (groupe A), et 112 maladesdevaient avoir un traitement conventionnel (groupe B). La proportion dePA graves était de 21 % dans le groupe A et de 18 % dansle groupe B. Tous les malades randomisés ont été conservésdans l'analyse. Dans le groupe A, 121 malades (96 %) ont eu uneCPRE, 58 (46 %) avaient des calculs de la VBP et 57 ont eu uneextraction des calculs par SE. Vingt-deux malades du groupe B (20 %)ont eu une tentative de CPRE dans les 3 semaines suivant l'admission,la CPRE a permis la visualisation de la VBP chez 19 (86 %) et les 13 maladesqui avaient des calculs (59 %) ont eu une extraction par SE. Les différencesen termes de mortalité et de complications ont étéanalysées selon un modèle de régression logistiqueprenant en compte l'influence du traitement, la gravité de la PA,le sexe, l'âge, et la variabilité entre centres. Dans le groupeCPRE/SE, il y a eu 14 décès, dont 10 en relation directeavec la PA. Dans le groupe B, il y a eu 7 décès dont4 en relation directe avec la PA. Le risque relatif de décèsdans le groupe CPRE/SE était de 2,62 en mortalité globale(IC à 95 % : 0,83-8,32 ; P = 0,10), et de4,57 en mortalité spécifique de la PA (IC à 95 % :0,67-62,7 ; P = 0,16). Le taux global de complications étaitde 46 % dans le groupe A contre 51 % dans le groupe B (différencenon significative). Dans le groupe CPRE/SE, le risque relatif de défaillancesrespiratoires était de 5,16 (IC à 95 % : 1,63-22,9 ;P = 0,03), et le risque relatif d'ictère de 0,08 (IC à95 % : 0,01-0,64 ; P = 0,02).

    Etude n° 4. -- Une étude prospective,en partie randomisée, a été rapportée sous formede résumé par Nowak et al. (54). Sur 280 malades admisconsécutivement pour une PA biliaire, 75 soit 27 % (groupeI) avec un calcul enclavé dans la papille étaient traitésimmédiatement par SE. Les autres malades, avec un aspect normal dela papille, étaient randomisés entre SE immédiate (groupeII, 103 malades) ou « traitement conventionnel »(groupe III, 102 malades). L'analyse comparait le groupe SE (groupesI -- non randomisé -- et II), au groupe III. La fréquencedes complications et la mortalité étaient significativementplus faibles dans le groupe SE par rapport au groupe traité de façonconventionnelle (respectivement 17 % contre 36 % (P < 0,001),et 2 % contre 13 % (P < 0,001)). Cette étudeest la seule à n'avoir inclus que des PA biliaires, et la randomisationa eu lieu après avoir visualisé la papille ou fait le diagnosticd'enclavement calculeux. Ceci oblige à penser que tous les maladesayant une PA ont eu une CPRE, que les malades n'ayant pas de preuve de lithiaseà la CPRE n'ont pas été analysés, et que lesmalades du groupe III n'avaient pas de SE malgré la présenced'une lithiase à la CPRE. La nature du traitement « conventionnel »et les critères pronostiques utilisés ne sont pas précisés.

    En conclusion des 2 premières études,on peut conclure qu'il n'existe aucun argument en faveur de la CPRE/SE précocedans les PA bénignes. Dans les 3 études publiées(51-53), la CPRE/SE précoce ne diminue pas le risque de mortalitédes PA. En analyse cumulée, 282 malades ont étérandomisés pour avoir une endoscopie en urgence, 260 (92 %)ont pu avoir la CPRE, 114 (40 %) ont eu une SE et 20 (7,1 %) sontdécédés. La mortalité était de 7,7 %(21/270) dans les groupes témoins. La réduction du taux decomplications dans les PA graves observée dans l'étude deNeoptolemos n'a pas été confirmée pas les deux autresétudes. La CPRE/SE précoce diminue la fréquence desangiocholites (52) et de l'ictère (53). Les résultats de l'étudepolonaise sont en contradiction avec les trois autres études. Comptetenu des réserves méthodologiques que l'on peut faire àla lecture du résumé, l'analyse des résultats publiéssera nécessaire pour comprendre cette contradiction.

Prophylaxie de la pancréatite après cholangio-pancréatographierétrograde (CPRE) et/ou sphinctérotomie endoscopique (SE).

    La physiopathogénie des pancréatitesaprès CPRE et/ou SE associe le traumatisme mécanique (canulationsrépétées) et l'oedème thermique de la papillepar électrocoagulation, une agression hydrostatique (la pressiond'injection), l'action chimique d'un produit de contraste hyperosmolaire,l'activation intra-canalaire des enzymes, et la possible contamination bactériennedes appareils. La fréquence des PA après CPRE/SE varie selonles définitions utilisées et le mode de recueil, rétrospectifou prospectif, des données (55). L'amylasémie augmente après40 % des cholangiographies seules, et 70 % des wirsungographies.La méthodologie des études prospectives randomiséesimpose une définition précise de ce qui est considérécomme une PA et un recueil prospectif des données. Habituellement,le diagnostic de PA associe une augmentation de l'amylasémie à3 fois la limite supérieure de la normale et un syndrome douloureuxabdominal cliniquement évocateur. Dans les études analyséesles critères utilisés pour le diagnostic de PA post-CPRE ouSE n'étaient pas standardisés. L'augmentation de l'amylasémiedevait être de 2 à 5 fois supérieure à lalimite supérieure de la normale. La douleur était considéréecomme significative selon sa durée (de plus de 2 heures àplus de 24 heures), ou selon les exigences de son traitement (nécessitéd'antalgiques, et/ou maintien d'une perfusion intraveineuse pendant plusde 24 heures, et/ou prolongation de l'hospitalisation de plus de 24ou 48 heures). Vingt-cinq essais ont été publiés(56-80). Les traitements étudiés et les résultats sontprésentés dans le tableau 2. Dans la mesure oùtous ces essais, sauf 1 (59), n'ont pas montré de différenceentre le groupe traité et le groupe témoin, les résultatssont présentés de façon globale. La fréquencedes PA était de 6,3 % après CPRE, et de 10,8 % aprèsSE. (Voir Figure)

    La fréquence des PA était significativementplus élevée dans 4 essais (76, 78-80) ayant évaluéle cathétérisme trans-papillaire dans des populations àhaut risque de complication (107 cas sur 611, soit 17,5 %) quedans les autres études (263 cas sur 3 828, soit 6,9 %).Seule l'étude récente de Cavallini (59) a validé uneprévention possible du risque de PA après CPRE/SE par un inhibiteurdes protéases (gabexate 5 cas sur 208, soit 2,4 %, contreplacebo 16 cas sur 210, soit 7,6 % ; P = 0,03).

CONCLUSION

    L'effort d'évaluation qui a étéréalisé dans le domaine du traitement de la PA est considérable.L'évaluation précoce du pronostic par des paramètresobjectifs et l'évaluation des lésions pancréatiqueset péri-pancréatiques par une méthode d'imagerie noninvasive ont radicalement modifié l'approche thérapeutique.Il n'y a pas aujourd'hui de traitement spécifique de la PA. Les recherchesqui s'orientent sur le contrôle des médiateurs inflammatoiresà la phase aiguë sont scientifiquement justifiées maisdemeurent, en pratique, soumises aux aléas du délai écouléavant la mise en oeuvre du traitement. Toute la sévéritéimmédiate et secondaire de la maladie est en effet inscrite danscette cascade inflammatoire initiale, dans ses conséquences hémodynamiques,dans la tolérance individuelle face à cette agression hémodynamiquerespiratoire et rénale, et probablement dans la souffrance muqueuseintestinale qui l'accompagne, source de translocations bactérienneset de surinfection secondaire des tissus nécrosés.

AbrÉVIATIONS

PA:pancréatite aiguë.

PFC: plasma frais congelé.

GM:gabexate mesilate.

PAF:platelet activating factor.

CPRE:cholangio-pancréatographie rétrograde.

SE:sphinctérotomie endoscopique.

OSF:organ system failure.

APACHE II:acute physiology and chronic health evaluation II.

IL:interleukine.

CRP:protéine C réactive.

NPT:nutrition parentérale totale.

AAB:acides aminés branchés.

VBP:voie biliaire principale.

IC:intervalle de confiance.

Tableau 1. -- Essais randomisés évaluant un inhibiteurdes protéases (gabexate mesilate) dans le traitement de la pancréatiteaiguë.

Controlled randomized trials for evaluation of a protease inhibitor(gabexate mesilate) in acute pancreatitis treatment.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).



Tableau 2. -- Essais thérapeutiques randomisés dansle traitement prophylactique des pancréatites après cholangiopancréatographie(CPRE)et sphinctérotomie endoscopique (SE).

Controlled randomized trials for the prevention of ERCP- and ES-inducedacute pancreatitis.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).



REFERENCE(S)

  1.  Millat B, Zazzo JF, Poynard T. Les essaisthérapeutiques dans le traitement de la pancréatite aiguë.Gastroenterol Clin Biol 1986;10:341-54.

  2.  Renner IG, WT Savage, JL Pantoja, VJRenner. Death due to acute pancreatitis. A retrospective analysis of 405 autopsycases. Dig Dis Sci 1985;30:1005-18

  3.  Millat B, Guillon F. Indices pronostiquesdans la pancréatite aiguë. Implications pratiques. GastroenterolClin Biol 1995;19:B33-B40.

  4.  Leese T, Holliday M, Heath D, Hall AW,Bell PRF. Multicentre clinical trial of low volume fresh frozen plasma therapyin acute pancreatitis. Br J Surg 1987;74:907-11.

  5.  Tanaka N, Tsuchiya R, Ishii K. Comparativeclinical study of FOY and trasylol in acute pancreatitis. Adv Exp Med Biol1979;120B:367-78.

  6.  Yang CY, Chang-Chien CS, Liaw YF. Controlledtrial of protease inhibitor Gabexate mesilate (Foy) in the treatment ofacute pancreatitis. Pancreas 1987;6:698-700.

  7.  Valderrama R, Perez-Mateo M, NavarroS, Vazquez N, Sanjose L, Adrian MJ, Estruch J. Multicenter double-blindtrial of gabexate mesilate (Foy) in acute pancreatitis. Digestion 1992;51:65-70.

  8.  Goebell H for the German pancreatitisstudy group. Multicenter double-blind study of gabexate mesilate (Foy),given intravenously in low dose in acute pancreatitis (Abstr). Digestion1988;40:83.

  9.  Büchler M, Malferteiner P, UhlW, Schölmerich J, Stöckmann F, Adler G, et al. Gabexate mesilatein human acute pancreatitis. Gastroenterology 1993;104:1165-70.

10.  Pederzoli P, Cavallini G, Falconi M, Bassi C. Gabexatemesilate vs Aprotinin in human acute pancreatitis (GA.ME.P.A.) A prospective,randomized, double-blind multicenter study. Int J Pancreatol 1993;14:117-24.

11.  Emanuelli G, Montrucchio G, Gaia E, Dughera L,Corvetti G, Gubetta L. Experimental acute pancreatitis induced by plateletactivating factor in rabbits. Am J Pathol 1989;134:315-26.

12.  Kingsnorth AN, Galloway SW, Formela LJ. Randomized,double-blind phase II trial of Lexipafant, a platelet-activating factorantagonist, in human acute pancreatitis. Br J Surg 1995;82:1414-20.

13.  Usadel KH, Uberla KK, Leuschner U. Treatment ofacute pancreatitis with somatostatin: results of the multicenter double-blindtrial (APTS-Study) (abstract). Dig Dis Sci 1985;30:992.

14.  Moreau J, Bommelaer G, Buscail L. Preliminary resultsof a multicentric double blind trial of somatostatin (S) vs placebo in acutepancreatitis. Dig Dis Sci 1986;31:245.

15.  Choi TK, Mok F, Zhan WH, Fan ST, Lai ECS, WongJ. Somatostatin in the treatment of acute pancreatitis: a prospective randomizedcontrolled trial. Gut 1989;30:223-7.

16.  D'Amico D, Favia G, Biasato R, Casaccia M, FalconeF, Fersini M, et al.The use of somatostatin in acute pancreatitis - Resultsof a multicenter trial. Hepatogastroenterology 1990;37:92-8.

17.  Gjørup I, Roikjaer O, Andersen B, BurcharthF, Hovendal C, Pedersen SA, et al. A double-blind multicenter trial of somatostatinin the treatment of acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1992;175:397-400.

18.  Beechey-Newman N. Controlled trial of high-doseOctreotide in treatment of acute pancreatitis. Evidence of improvement indisease severity. Dig Dis Sci 1993;38:644-7.

19.  Luengo L, Vicente V, Gris F, Coronas JM, EscuderJ, Gomez JR, et al. Influence of somatostatin in the evolution of acutepancreatitis. A prospective randomized study. Int J Pancreatol 1994;15:139-44.

20.  Carballo F, Dominguez E, Fernandez-Calvet L, Martinez-PancorboC, Garcia A, De la Morena J. Is somatostatin useful in the treatment ofacute pancreatitis? A meta-analysis. Digestion 1991;49:12-3.

21.  Ranson JHC, Berman RS. Long peritoneal lavage decreasespancreatic sepsis in acute pancreatitis. Ann Surg 1990;211:708-8.

22.  Ebbehøj N, Friis J, Svedsen L, Bulow S,Madsen D. Indomethacin treatment of acute pancreatitis. A controlled double-blindtrial. Scand J Gastroenterol 1985;20:798-800.

23.  Patankar RV, Chand R, Johnson CD. Pancreatic enzymesuplementation in acute pancreatitis. HPB Surgery 1995;18:159-62.

24.  Mithöfer K, Fernandez-Del Castillo C, FerraroMJ, Lewandrowski K, Rattner DW, Warshaw AL. Antibiotic treatment improvessurvival in experimental acute necrotizing pancreatitis. Gastroenterology1996;110:232-40.

25.  Bradley EL. Antibiotics in acute pancreatitis:current status and future directions. Am J Surg 1989;158:472-7.

26.  Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, BegerH. The penetration of antibiotics into human pancreas. Infection 1989;1:20-5.

27.  Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, Campedelli A.A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophylaxis of septiccomplications in acute necrotizing pancreatitis with imipenenem. Surg GynecolObstet 1993;176:480-3.

28.  Sainio V, Kemppainen, Puolakkainen P, TaavitsainenM, Kivisaari L, Valtonen V, et al. Early antibiotic treatment in acute necrotisingpancreatitis. Lancet 1995;346:663-7.

29.  Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, BegerH. Human pancreatic tissue concentration of bactericidal antibiotics. Gastroenterology1992;103:1902-8.

30.  Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP. Prophylacticantibiotics in treatment of severe acute alcoholic pancreatitis. Pancreas1996;13:198-201.

31.  Drewelow B, Koch K, Otto C, Franke A, RiethlingAK. Penetration of ceftazidime into human pancreas. Infection 1993;21:229-34

32.  Foitzik T, Fernandez del Castillo C, Ferraro MJ,Mithöfer K, Rattner DW, Warshaw AL. Pathogenesis and prevention ofearly pancreatic infection in experimental acute necrotizing pancreatitis.Ann Surg 1995;222:179-85.

33.  Luiten EJT, Hop WCJ, Lange JF, Bruining HA. Controlledclinical trial of selective decontamination for the treatment of severeacute pancreatitis. Ann Surg 1995;222:57-65.

34.  Sax HC, Warner BW, Talamini MA, Hamilton FN, BellRH Jr, Fischer JE, et al. Early total parenteral nutrition in acute pancreatitis:lack of beneficial effects. Am J Surg 1987;153:117-22.

35.  Feller JH, Brown RA, Toussaint GP, Thompson AG.Changing methods in the treatment of severe pancreatitis. Am J Surg 1974;127:196-201.

36.  Sitzman JV, Steinborn PA, Zinner MJ, Cameron JL.Total parenteral nutrition and alternate energy substrates in treatmentof severe acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet 1989;168:311-7.

37.  Blackburn GL, Williams LF, Bistrian BR, Stone MS,Phillips E, Hirsch E, et al. New approaches to the management of severeacute pancreatitis. Am J Surg 1976;131:114-24.

38.  Grant JP, James S, Grabowski V, Trexler KM. Totalparenteral nutrition in pancreatic disease. Ann Surg 1984;200:627-31.

39.  Kalfarentzos FE, Karavias DD, Karatzas TM, AlevizatosBA, Androulakis JA. Total parenteral nutrition in severe acute pancreatitis.J Am Coll Nutr 1991;10:156-62.

40.  Goodgame JT, Fischer JE. Parenteral nutrition inthe treatment of acute pancreatitis: effect on complications and mortality.Ann Surg 1977;186:651-8.

41.  Bouffard YH, Delafosse B, Annat G, Viale JP, BertrandOM, Motin J. Energy expenditure during severe acute pancreatitis. JPEN 1989;13:26-9.

42.  Durr HK, Schaeffers A, Bode C, Bode JC. Intravenouslipid infusion in acute pancreatitis: report of a controlled pilot study.European Pancreatic Club, Zürich, 1978 (abstract). Gastroenterol ClinBiol, 1979;3:299.

43.  Pessi T, Koivula T, Kaukinene S, Marnela KM. Metaboliceffects of branched chain amino acids in patients with severe pancreatitis.Clin Nutr 1986;5:197-202.

44.  Braganza JM. Antioxidant therapy for pancreatitis:clinical experience. In: Braganza JM, ed. The pathogenesis of pancreatitis.Manchester: University Press, 1991:178-97.

45.  Uden S, Schofield D, Miller PF, Day JP, Bottiglieri,Braganza JM. Antioxidant therapy for recurrent pancreatitis: biochemicalprofiles in a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1992;6:229-40.

46.  Teerenhovi O, Nordback I, Isolauri J. Influenceof pancreatic resection on systemic complications in acute necrotizing pancreatitis.Br J Surg 1988;75:793-5.

47.  Schröder T, Sainio V, Kivisaari L, PuolakkainenP, Kivilaasko E, Lempinen M. Pancreatic resection versus peritoneal lavagein acute necrotizing pancreatitis. A prospective randomized trial. Ann Surg1991;214:663-6.

48.  Kelly TR, Wagner DS. Gallstone pancreatitis: aprospective randomized trial of the timing of surgery. Surgery 1988;104:600-5.

49.  Lai ECS, Mok FPT, Tan ESY, Lo CM, Fan ST, You KT.Endoscopic biliary drainage for severe acute cholangitis. N Engl J Med 1992;326:1582-6.

50.  Neoptolemos JP, Carr-Locke DL, London NJ, BaileyIA, James D, Fossard DP. Controlled trial of urgent endoscopic retrogradecholangiopancreatography and endoscopic sphincterotomy versus conservativetreatment for acute pancreatitis due to gallstones. Lancet 1988;2:979-83.

51.  Neoptolemos JP, Hall AW, Finlay DF, Berry JM, Carr-LockeDL, Fossard DP. The urgent diagnosis of gallstones in acute pancreatitis:a prospective study of three methods. Br J Surg 1984;71:230-3.

52.  Fan ST, Lai ECS, Mok FPT, Lo CML, Zheng SS, WongJ. Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papillotomy.N Engl J Med 1993;328:228-32.

53.  Fölsch UR, Nitsche R, Lüdtke R, HilgersRA, Creutzfeld W, and the German Study Group on Acute Biliary Pancreatitis.Early ERCP and papillotomy compared with conservative treatment for acutebiliary pancreatitis. N Engl J Med 1997;336:237-42.

54.  Nowak A, Nowakowska-Dulawa E, Marek TA, RybickaJ. Résultat d'une étude prospective contrôléerandomisée comparant le traitement endoscopique par rapport au traitementconventionnel en cas de pancréatite aiguë biliaire (résumé).Gastroenterol Clin Biol 1996;20:A2.

55.  Sherman S, Lehman GA. ERCP- and endoscopic sphincterotomy-inducedpancreatitis. Pancreas 1991;6:350-67.

56.  Silvis SE, Vennes JA. The role of glucagon in endoscopiccholangiopancreatography. Gastrointest Endosc 1975;21:162-3.

57.  Koch H, Belohlavek D, Schaffner O, Tympner F, RöschW, Demling L. Prospective study for the prevention of pancreatitis followingendoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). Endoscopy 1975;7:221-4.

58.  Chang FY, Guo WS, Liao TM, Lee SD. A randomizedstudy comparing glucagon and hyoscine N-butyl bromide before endoscopicretrograde cholangiopancreatography. Scand J Gastroenterol 1995;30:283-6.

59.  Cavallini G, Tittobello A, Frulloni L, Masci E,Mariani A, Di Francesco V. Gabexate for the prevention of pancreatic damagerelated to endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Gabexate in DigestiveEndoscopy - Italian Group. N Engl J Med 1996;335:919-23.

60.  Odes HS, Novis BN, Barbezat GO, Bank S. Effectof Calcitonin on the serum amylase levels after endoscopic retrograde cholangiopancreatography.Digestion 1977;16:180-4.

61.  Cicero GF, Laugier R, Sahel J, Manganaro M, SarlesH. Effects of somatostatin on clinical, biochemical and morphological changesfollowing ERCP. Ital J Gastroenterol 1985;17:265-8.

62.  Persson B, Slezak P, Efendic S, Häggmark A.Can somatostatin prevent injection pancreatitis after ERCP? Hepatogastroenterology1992;39:259-61.

63.  Bordas JM, Toledo V, Mondelo F, Rodés J.Prevention of pancreatic reactions by bolus somatostatin administrationin patients undergoing endoscopic retrograde cholangio-pancreatography andendoscopic sphincterotomy. Horm Res 1988;29:106-8.

64.  Sternlieb JM, Aronchick CA, Retig JN, DabeziesM, Saunders F, Goosenberg E, et al. A multicenter, randomized, controlledtrial to evaluate the effect of prophylactic octreotide on ERCP-inducedpancreatitis. Am J Gatroenterol 1992;87:1561-6.

65.  Binmoeller KF, Harris AG, Dumas R, Grimaldi C,Delmont JP. Does the somatostatin analogue octreotide protect against ERCPinduced pancreatitis? Gut 1992;33:1129-33.

66.  Tulassay Z, Papp J. The effect of long-acting somatostatinanalogue on enzyme changes after endoscopic pancreatography. GastrointestEndosc 1991;37:48-50.

67.  Testoni P, Masci E, Bagnolo F, Tittobello A. Endoscopicpapillosphincterotomy: prevention of pancreatic reaction by somatostatin.Ital J Gastroenterol 1998;20:70-3.

68.  Arcidiacono R, Gambitta P, Rossi A, Grosso C, BiniM, Zanassi G. The use of a long-acting somatostatin analogue (octreotide)for prophylaxis of acute pancreatitis after endoscopic sphincterotomy. Endoscopy1994;26:715-8.

69.  Sand J, Nordback I. Prospective randomized trialof the effect of nifedipine on pancreatic irritation after endoscopic retrogradecholangiopancreatography. Digestion 1993;54:105-11.

70.  Osnes M, Skjennald A, Larsen S. A comparison ofa new non-ionic (metrizamide) and a dissociable (metrizoate) contrast mediumin endoscopic retrograde pancreatography (ERP). Scand J Gastroenterol 1977;12:821-5.

71.  Hannigan BF, Keeling PWN, Slavin B, Thompson RPH.Hyperamylasemia after ERCP with ionic and non-ionic contrast media. GastrointestEndosc 1985;31:109-10.

72.  Cunliffe WJ, Cobden I, Lavelle MI, Lendrum R, TaitNP, Venables CW. A randomized prospective study comparing two contrast mediain ERCP. Endoscopy 1987;19:201-2.

73.  O'Connor HJ, Ellis WR, Manning AP, Lintott DJ,McMahon MJ, Axon ATR. Iopamidol as contrast medium in endoscopic retrogradepancreatography: a prospective randomised comparison with diatrizoate. Endoscopy1988;20:244-7.

74.  Rodriguez J, Stoltenberg PH, Avots AE, Nipper ML,Riggs M, Lasater J, et al. A prospective randomized comparison of the safetyand efficacy of iohexal 180 and diatrizoate as contrast agents for ERCP.Gastroenterology 1991;100:A297.

75.  Barkin JS, Casal GL, Reiner DK, Goldberg RI, PhillipsRS, Kaplan S. A comparative study of contrast agents for endoscopic retrogradepancreatography. Am J Gastroenterol 1991;86:1437-41.

76.  Sherman S, Hawes RH, Rathgaber SW, Uzer MF, SmithMT, Khusro QE, et al. Post-ERCP pancreatitis: randomized, prospective studycomparing a low- and high-osmolality contrast agent. Gastrointest Endosc1994;40:422-7.

77.  Reimer-Jensen A, Malchow-Moller A, Matzen P. Arandomized trial of iohexol versus amidotrizoate in endoscopic retrogradepancreatography. Scand J Gastroenterol 1985;1:83-6.

78.  Kenneth Johnson G, Geenen JE, Bedford RA, JohansonJ, Cass O, Sherman S, et al. A comparison of nonionic versus ionic contrastmedia: results of a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc 1995;42:312-6.

79.  Smithline A, Silverman W, Rogers D, Nisi R, WiersemaM, Jamidar P, et al. Effect of prophylactic main pancreatic duct stentingon the incidence of biliary endoscopic sphincterotomy-induced pancreatitisin high-risk patients. Gastrointest Endosc 1993;39:652-7.

80.  Shakoor T, Hogan WJ, Geenen JE. Efficacy of nasopancreaticcatheter in the prevention of post ERCP pancreatitis: a prospective randomizedcontrolled trial (abstract). Gastrointest Endosc 1992;38:251.


© 1998 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline
You can move this window by clicking on the headline
@@#110903@@