Article

PDF
Access to the PDF text
Service d'aide à la décision clinique
Advertising


Free Article !

Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 22, N° 1  - février 1998
p. 59
Doi : GCB-02-1998-22-1-0399-8320-101019-ART84
Rôle des mitochondries dans l'hépatotoxicité desmédicaments
 

Mises au point

Rôle des mitochondries dans l'hépatotoxicité desmédicaments

Alain BERSON, Bernard FROMENTY, Philippe LETTÉRON, Dominique PESSAYRE

INSERM U481, Hôpital Beaujon, Clichy.

Table des matières.

FONCTIONS MITOCHONDRIALES NORMALES STÉATOSEMICROVÉSICULAIRE

    • Aspect et mécanisme général

    • Lésions oxydatives de l'ADNmitochondrial

      -  Vieillissement et ADNmitochondrial

      -  Vieillissement prématuréde l'ADN mitochondrial chez l'alcoolique

    • Inhibition de la réplicationou de la transcription de l'ADN mitochondrial

      -  Didésoxynucléosides

      -  Fialuridine

      -  Interféron alpha

    • Séquestration du coenzymeA ou inhibition directe de la bêta-oxydation

      -  Aspirine

      -  Acide valproïque

      -  Tétracyclines

      -  Anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens

      -  Amineptine et tianeptine

      -  Hormones sexuelles femelles

      -  Glucocorticoïdes

      -  Amiodarone et perhexiline

STÉATOHÉPATITE

    • Aspects

    • Stéatose et peroxydation lipidique

    • Inhibition de la respiration et productionaccrue d'espèces réactives de l'oxygène

HÉPATITE CYTOLYTIQUE

    • Effet découplant

    • Inhibition de la chaîne respiratoiremitochondriale

    • Transition de perméabilitéde la membrane interne mitochondriale

CONCLUSIONS

    Mots-clés : ADN mitochondrial-- Bêta-oxydation -- Cytokines -- Hépatite -- Hépatotoxicité-- Hormones -- Médicaments -- Mitochondries -- Stéatose --Stéatohépatite -- Vieillissement.

Role of mitochondria in drug-induced hepatotoxicity. Contents.

NORMAL MITOCHONDRIAL FUNCTION MICROVESICULARSTEATOSIS

    • Features and general mechanisms

    • Oxidative damage to mitochondrialDNA

      -  Aging and mitochondrialDNA

      -  Premature oxidativeaging of mitochondrial DNA in alcoholics

    • Inhibition of mitochondrial DNA replicationor transcription

      -  Dideoxynucleosides

      -  Fialuridine

      -  Alpha-interferon

    • Sequestration of coenzyme A or inhibitionof beta-oxidation

      -  Aspirin

      -  Valproic acid

      -  Tetracyclines

      -  Non-steroidal anti-inflammatorydrugs

      -  Amineptine and tianeptine

      -  Female sex hormones

      -  Glucocorticoids

      -  Amiodarone and perhexiline

STEATOHEPATITIS

    • Features

    • Steatosis and lipid peroxidation

    • Inhibition of respiration and increasedformation of reactive oxygen species

CYTOLYTIC HEPATITIS

    • Uncoupling of respiration

    • Inhibition of the mitochondrial respiratorychain

    • Mitochondrial inner membrane permeabilitytransition

CONCLUSIONS

    Key words: Mitochondrial DNA -- Beta-oxidation-- Cytokines -- Hepatitis -- Hepatotoxicity -- Hormones -- Drugs -- Mitochondria-- Steatosis -- Steatohepatitis -- Aging.

    (Voir note 1)(Voirnote 2)Si le rôle des métabolites réactifs dansl'hépatotoxicité des médicaments est maintenant bienétabli (1, 2), ce n'est que plus récemment que diverses altérationsde la fonction mitochondriale ont été impliquées àl'origine des lésions hépatiques médicamenteuses (3).Ces deux mécanismes ne sont pas mutuellement exclusifs, un mêmemédicament pouvant avoir les deux effets (3, 4). Les effets mitochondriauxdes médicaments apparaissent aujourd'hui comme la cause majeure dela stéatose microvésiculaire et de la stéatohépatitemédicamenteuses (3), et semblent être une cause possible d'hépatitecytolytique (4). Ces trois types d'atteinte hépatique réalisentdes maladies graves, pouvant compromettre la vie du malade (5). De descriptionrelativement récente (3), ces mécanismes d'hépatotoxicitérestent cependant insuffisamment diffusés. Une interférenceavec la fonction mitochondriale n'est pratiquement jamais recherchéelors de l'évaluation préclinique de la sécuritédes médicaments.

    L'objet de cette mise au point et de deux autresrevues synthétiques en langue anglaise (6, 7) est de mieux faireconnaître ces mécanismes d'hépatotoxicité.

FONCTIONS MITOCHONDRIALES NORMALES

    Les mitochondries jouent un rôle déterminantdans la production d'énergie, en permettant l'oxydation des acidesgras (une source majeure d'énergie à distance des repas) etla formation d'ATP. Les acides gras à chaîne longue pénètrentdans la mitochondrie grâce à un système de navette impliquantle coenzyme A (CoA) et la carnitine (fig. 1) (3). L'acide grasest successivement activé en acyl-CoA, puis transformé enacyl-carnitine qui traverse la membrane mitochondriale interne grâceà une translocase, puis régénère l'acyl-CoAau niveau de la face interne de la membrane interne mitochondriale (fig. 1).L'acyl-CoA est alors progressivement raccourci par le processus de bêta-oxydation.Celui-ci débute au niveau de la membrane mitochondriale interne,où l'acide gras à chaîne longue est raccourci par l'actionsuccessive d'une acyl-CoA déshydrogénase et d'une enzyme trifonctionnellemembranaire qui réalisent le premier cycle de bêta-oxydation(fig. 1). L'acide gras ainsi raccourci est alors pris en charge pardes enzymes solubles localisées dans la matrice mitochondriale etqui sont, successivement, spécifiques des acides gras à chaînelongue, moyenne, puis courte. L'acyl-CoA est ainsi débitéen molécules d'acétyl-CoA, tandis que du NAD+ etdu FAD sont réduits en NADH and FADH2. L'acétyl-CoAgénéré par la bêta-oxydation peut êtresoit complètement dégradé localement par le cycle tricarboxyliquede Krebs (générant CO2, NADH et FADH2),soit condensé en corps cétoniques qui sont exportéspar le foie puis utilisés par d'autres organes (3). Le NADH et leFADH2 qui ont été formés par la bêta-oxydationet le cycle tricarboxylique sont, au fur et à mesure, réoxydéspar la chaîne respiratoire, régénérant ainsile NAD+ et le FAD qui sont nécessaires à la poursuited'autres cycles de bêta-oxydation (3). (Voir Figure)

    Sous le terme global de système de phosphorylationoxydative, on inclut l'ensemble des systèmes assurant le transfertdes électrons dans la chaîne respiratoire et leur réactionavec l'oxygène ainsi que les transferts de protons permettant finalementla phosphorylation de l'ADP par l'ATP-synthase. Ce système inclut5 complexes, tous localisés au niveau de la membrane internemitochondriale. Chaque complexe est constitué de plusieurs sous-unités.Certaines sont codées par l'ADN mitochondrial et d'autres par l'ADNnucléaire (3). Les électrons donnés par le NADH etle FADH2 entrent, respectivement, dans la chaîne respiratoireau niveau du complexe I (NADH déshydrogénase) et du complexe II(succinate déshydrogénase). Ils sont alors transférésd'abord au complexe III puis au complexe IV (cytochrome coxydase), et, enfin, à l'oxygène moléculaire qui, unefois réduit, se combine avec des protons pour former de l'eau. Lepassage des électrons à travers la chaîne respiratoireest associé au rejet de protons depuis la matrice mitochondrialejusqu'à l'espace intermembranaire, créant ainsi un large gradientélectrochimique de part et d'autre de la membrane mitochondrialeinterne (fig. 1). L'énergie potentielle de ce gradient est secondairementutilisée pour générer de l'ATP, en fonction des besoinsénergétiques de la cellule. Lorsque le rapport ATP/ADP tendà diminuer, les protons rentrent dans la matrice à traversun canal ménagé par la portion F0 de l'ATP-synthase(complexe V), et l'énergie potentielle libéréepar la ré-entrée de protons dans la matrice est alors utiliséepar la portion F1 de l'ATP-synthase pour générerde l'ATP (fig. 1).

    Ainsi, la bêta-oxydation mitochondrialeet la phosphorylation oxydative ont une rôle majeur dans le catabolismedes lipides et la production d'énergie (3). Il n'est donc pas étonnantque l'altération de ces processus puisse entraîner des maladieshépatiques sévères, comme la stéatose microvésiculaire.

STÉATOSE MICROVÉSICULAIRE

Aspect et mécanisme général.

    Il existe deux types différents de stéatosehépatique : la stéatose macrovacuolaire, où uneénorme vacuole lipidique unique refoule le noyau de l'hépatocyteà la périphérie de la cellule, et la stéatosemicrovésiculaire, où de multiples petites vésiculeslipidiques laissent en place le noyau, et donnent à l'hépatocyteun aspect « spongiocytaire » (5). Il n'est pas exceptionnelque, chez un même malade, certains hépatocytes aient une stéatosemicrovésiculaire et d'autres une stéatose macrovacuolaire.Ces formes mixtes doivent être considérées comme desstéatoses microvésiculaires, dont elles ont la gravitépotentielle (5). En effet, alors que la stéatose macrovacuolaireest, en soi et à court terme, une maladie bénigne, la stéatosemicrovésiculaire, lorsqu'elle est extensive, est au contraire letémoin d'une maladie sévère pouvant conduire àune insuffisance hépatique, au coma, et au décès dumalade (5).

    Le mécanisme de la stéatose microvésiculaire,quelle qu'en soit la cause, est une diminution importante de la bêta-oxydationmitochondriale des acides gras (3). Les acides gras, qui sont mal oxydéspar la mitochondrie, subissent une estérification accrue en triglycérides,qui représentent la principale forme des lipides accumulés(3). Il persiste néanmoins une augmentation résiduelle desacides gras non estérifiés et de leurs dérivés(thioesters et acyl-carnitines) (3). A titre d'hypothèse, il a étéproposé que ces molécules amphiphiles pourraient former unecouche émulsifiante autour d'un coeur de triglycérides neutres(3), en intercalant leur chaîne grasse, lipophile, dans ce coeur detriglycérides, et en laissant exposés vers la phase aqueuseleur groupes hydrophiles (R-COO - , R-CO-CoA, acyl-carnitine).Cette émulsification pourrait expliquer pourquoi les graisses s'accumulentsous forme de fines vésicules lorsque leur bêta-oxydation estdiminuée (ce qui augmente à la fois les triglycérideset les acides gras non estérifiés) (3).

    La stéatose microvésiculaire peutêtre isolée, lorsque l'altération de la bêta-oxydationest primitive et isolée (comme avec les tétracyclines). Lastéatose microvésiculaire peut aussi être associéeà la nécrose, lorsque l'inhibition de la bêta-oxydations'accompagne d'une inhibition concomitante de la chaîne respiratoire(amiodarone, perhexiline) ou d'un phénomène de transitionde perméabilité de la membrane interne mitochondriale (aspirine,acide valproïque).

    Même en l'absence de nécrose, lastéatose microvésiculaire est une maladie sévère.Bien que la bilirubinémie et l'activité sérique desaminotransférases soient relativement peu élevées (encomparaison avec une hépatite cytolytique de même sévérité),le taux de prothrombine peut s'abaisser, et une léthargie puis uncoma peuvent apparaître. Une hypoglycémie peut survenir etune insuffisance rénale et une pancréatite peuvent êtreassociées, contribuant au mauvais pronostic d'ensemble de cette maladie.La sévérité de la maladie et l'insuffisance fonctionnellede multiples organes (foie, cerveau, rein, pancréas) pourraient s'expliquerpar une crise énergétique sévère entraînéepar la faible oxydation des graisses (une source d'énergie majeureà distance des repas), la diminution de la néoglucogénèsedue à la baisse de l'acétyl-CoA (un activateur allostériquede la pyruvate carboxylase), et l'effet découplant des acides grasnon estérifiés et de leurs dérivés dicarboxyliquessur la phosphorylation oxydative (3). Ainsi, les cellules non seulementne peuvent guère utiliser les graisses, mais encore la synthèsede glucides comme source alternative d'énergie pour les organes périphériquesest compromise. En outre, du fait de l'effet découplant, les quelquessubstrats qui sont catabolisés le sont en partie en vain, avec formationde chaleur et non d'ATP.

    Les médicaments peuvent diminuer la bêta-oxydationet entraîner une stéatose microvésiculaire par des mécanismestrès variés (3). La bêta-oxydation peut être diminuéedirectement ou du fait d'un effet initial sur l'ADN mitochondrial (3, 8).Dans ce dernier cas, la diminution de la synthèse des polypeptidesde la chaîne respiratoire empêche partiellement la réoxydationdu NADH, formé par la bêta-oxydation, en NAD+. Iln'y a plus assez de NAD+ pour soutenir la bêta-oxydationqui est, de ce fait, inhibée (8).

Lésions oxydatives de l'ADN mitochondrial.

Vieillissement et ADN mitochondrial

    En évitant les morts qu'on pourrait qualifierd'accidentelles, les progrès de la médecine ont permis uneaugmentation progressive de l'espérance de vie dans les pays industrialisés.On commence cependant à arriver au stade où cette augmentationva se heurter inexorablement à l'obstacle du vieillissement.

    Après avoir eu l'âge de ses dents,puis de ses artères, l'homme moderne pourrait avoir aujourd'hui l'âgede son ADN mitochondrial (9). L'ADN mitochondrial est 10 à 16 foisplus sensible que l'ADN nucléaire aux lésions oxydatives (9),du fait de processus de réparation moins efficaces, de l'absenced'histones et, surtout, de la proximité de cet ADN avec la membranemitochondriale interne (10), qui est la source principale d'espècesréactives de l'oxygène dans la cellule (9). L'action des espècesréactives de l'oxygène sur l'ADN, mitochondrial ou nucléaire,entraîne l'oxydation des désoxyguanosines en 8-hydroxydésoxyguanosines,ainsi que des cassures de l'ADN (11). Même dans les organes post-mitotiques,les mitochondries se renouvellent régulièrement (12). Cesréplications vont pouvoir fixer, sous forme de mutations, les lésionsoxydatives initiales de l'ADN mitochondrial. La présence de 8-hydroxydésoxyguanosineentraîne des erreurs de réplication et donc des mutations ponctuelles(13), tandis que les cassures de l'ADN peuvent conduire au mésappariementd'une séquence avec une autre séquence, identique mais distante,favorisant ainsi la survenue de délétions (11).

    Dans les organes dont les cellules se renouvellent,et plus encore dans les organes ne se divisant pas (qui ne peuvent sélectionnerles cellules dont l'ADN mitochondrial est le moins endommagé), legénome mitochondrial accumule ainsi diverses délétionset mutations ponctuelles au cours de la vie (14-16). Ces mutations contribuentà la diminution de la phosphorylation oxydative chez l'homme trèsâgé (17), chez qui une stéatose microvésiculaireet des lésions ultrastructurales mitochondriales ont étéobservées (18). L'altération de la chaîne respiratoireentraîne une réduction exagérée des intermédiairesde la chaîne respiratoire, qui pourraient alors donner directementleurs électrons à l'oxygène moléculaire pourformer le radical superoxyde (9). Ceci pourrait accroître encore laformation d'espèces réactives de l'oxygène et expliquerainsi l'augmentation exponentielle des délétions de l'ADNmitochondrial avec l'âge (9).

    Divers travaux expérimentaux indiquentque ces mutations de l'ADN mitochondrial pourraient servir d'horloge moléculairedu vieillissement (9, 19). Les différences de longévitédes diverses espèces animales sont inversement corréléesà la consommation spécifique d'oxygène et àla formation mitochondriale d'espèces réactives de l'oxygène(19). Un régime hypocalorique diminue le métabolisme et prolongela vie chez le rat (19). La durée de vie de la mouche domestiqueest inversement corrélée au contenu de l'ADN mitochondrialen 8-hydroxydésoxyguanosine (20). La surexpression conjointe desgènes de la Cu, Zn-superoxyde dismutase et de la catalase diminueles lésions oxydatives de l'ADN, améliore la fonction mitochondrialeet prolonge d'un tiers la durée de vie chez la drosophile (21, 22),ou encore chez le ver nématode Caenorhabditis elegans (23).

    Bien qu'inéluctable, le vieillissementest plus ou moins rapide chez différents sujets. Il n'est pas interditd'espérer pouvoir le retarder un jour. Dès à présent,il est possible d'identifier les causes extérieures qui pourraientl'accélérer.

Vieillissement prématuré de l'ADN mitochondrial chezl'alcoolique(Voir Figure)

    L'éthanol est probablement le « médicament »anxiolytique le plus utilisé. Bien que l'abus d'alcool entraînele plus souvent une stéatose macrovacuolaire, chez quelques sujetsau contraire, une stéatose microvésiculaire est observée(3). Dans des formes exceptionnelles, une maladie sévère,ressemblant à un syndrome de Reye, peut même survenir (24).

    Diverses délétions de l'ADN mitochondrial(souvent multiples chez un même sujet) étaient observéeschez 85 % des malades alcooliques atteints de stéatose microvésiculaire,alors que seulement 3 % des sujets non alcooliques de même âgeavaient une délétion de l'ADN mitochondrial (25, 26). Cesdélétions étaient plus rares chez les sujets alcooliquessans stéatose microvésiculaire, tandis que les cas de stéatosemicrovésiculaire dus à d'autres causes, non alcooliques, nes'accompagnaient pas de délétion de l'ADN mitochondrial (26).La présence de délétions de l'ADN mitochondrial chezcertains sujets alcooliques pourrait être le témoin de lésionsoxydatives sévères des constituants mitochondriaux (ADN, protéines,et lipides) (26). Ces altérations mitochondriales sévèrespourraient alors entraîner une stéatose microvésiculaire,expliquant l'association habituelle de délétions de l'ADNmitochondrial avec cette lésion particulière chez l'alcoolique(26). La consommation d'alcool augmente la formation mitochondriale d'espècesréactives de l'oxygène (27, 28), et endommage l'ADN mitochondrialchez le rat (29) (fig. 2). L'alcoolisme pourrait ainsi accélérerle vieillissement oxydatif de l'ADN mitochondrial, expliquant ainsi la survenueprécoce de multiples délétions de l'ADN mitochondrialchez certains alcooliques (25, 26). Le rôle possible de déficitsnutritionnels ou génétiques (affectant l'inactivation desespèces réactives de l'oxygène) dans la susceptibilitéde certains sujets mérite d'être exploré.

Inhibition de la réplication oude la transcription de l'ADNmitochondrial.

Didésoxynucléosides

    La 3`-azido-2`,3`-didésoxythymidine (zidovudineou AZT), la 2`,3`-didésoxycytidine (zalcitabine ou ddC) et la 2`,3`-didésoxyinosine(didanosine ou ddI) sont des 2`,3`-didésoxynucléosides utiliséschez les malades infectés par le virus de l'immunodéficiencehumaine (VIH). Dans ces analogues, la molécule normale de désoxyriboseest remplacée par un analogue glucidique. La fonction 5`-hydroxyledu désoxyribose est conservée dans cet analogue, permettantla formation du dérivé triphosphate et l'incorporation possiblede l'analogue nucléotidique dans une chaîne d'ADN en coursd'élongation (fig. 3). Par contre, la fonction 3'-hydroxyledu désoxyribose est absente dans ces analogues (fig. 3). Dèsqu'une seule molécule de l'analogue a été incorporée,la molécule d'ADN n'a plus de fonction hydroxyle en 3`. Aucun autrenucléotide ne peut être incorporé, terminant ainsi lareplication de l'ADN (30-32). (Voir Figure)

    La transcriptase inverse du VIH peut réalisercette incorporation, bloquant ainsi la transcription inverse de l'ARN viral(32). L'ADN polymérase gamma, qui est active dans la mitochondrie,peut également incorporer ces didésoxynucléosides dansune chaîne d'ADN mitochondrial en cours d'élongation, interrompantainsi la réplication de l'ADN mitochondrial (32). Normalement, mêmedans les tissus post-mitotiques, il y a un renouvellement constant des mitochondrieset de leur ADN. L'interruption de la réplication de l'ADN mitochondrialentraîne une chute progressive du contenu cellulaire en ADN mitochondrial.Au bout d'un certain temps, on obtient ainsi l'équivalent acquisd'une cytopathie mitochondriale (fig. 3). Comme dans les cytopathiesmitochondriales génétiques, dues en généralà des mutations de l'ADN mitochondrial, les manifestations cliniquesinduites par les didésoxynucléosides sont très polymorphes :dyscrasie sanguine, pancréatite, neuropathie périphérique,myopathie, ou stéatose microvésiculaire (3, 33).

Fialuridine

    Cet analogue nucléosidique a ététesté dans le traitement de l'hépatite chronique B, mais lesessais thérapeutiques durent être interrompus brutalement dufait de la survenue de plusieurs cas de stéatose microvésiculairemortelle (34). La fialuridine est incorporée dans l'ADN génomique(35). Cet analogue, cependant, possède une fonction 3'-hydroxyle,de sorte que l'incorporation d'une seule molécule dans l'ADN ne bloquepas immédiatement la réplication. Par contre, pour des raisonsencore mal comprises, lorsque plusieurs molécules adjacentes de fialuridinesont incorporées dans une chaîne d'ADN mitochondrial en coursd'élongation, cela bloque l'activité de l'ADN polymérasegamma et donc la réplication de l'ADN mitochondrial (36). De ce fait,la fialuridine, comme les didésoxynucléosides, entraîneune déplétion progressive de l'ADN mitochondrial in vivo(35).

Interféron alpha

    L'interféron-alpha inhibe la transcriptionde l'ADN mitochondrial en ARN messager (37), et inhibe ainsi la fonctionmitochondriale (38). Il est intéressant de remarquer que certainsdes effets néfastes de l'interféron (dyscrasies sanguinesmineures, myalgies, paresthésies, convulsions, dépression,surdité partielle, diabète, ou stéatose hépatique)(39) ressemblent aux manifestations des formes mineures de cytopathie mitochondriale.A titre d'hypothèse, il est tentant de suggérer que ces effetspourraient être dus à l'inhibition de la transcription de l'ADNmitochondrial par l'interféron.

Séquestration du coenzyme A ou inhibition directe de la bêta-oxydation.

    Les médicaments peuvent égalemententraîner une stéatose microvésiculaire en séquestrantle CoA ou en inhibant directement la bêta-oxydation mitochondrialedes acides gras (3).

Aspirine

    L'aspirine est rapidement hydrolysée enacide salicylique. Cet acide carboxylique est transformé dans lamitochondrie, probablement au niveau de la membrane externe, en salicylyl-CoA(fig. 4) (40). La formation massive de ce thioester séquestrele CoA extra-mitochondrial (40). Il n'y a plus assez de CoA pour activerles acides gras à chaîne longue. Leur entrée dans lamitochondrie et leur bêta-oxydation sont, de ce fait, diminuées(fig. 4) (40). (Voir Figure)

    L'aspirine peut entraîner une stéatosemicrovésiculaire dans deux circonstances. Les cas d'intoxicationaccidentelle s'accompagnent de concentrations très élevéeset entraînent habituellement une stéatose microvésiculaire(41). Les doses thérapeutiques sont habituellement bien tolérées,mais peuvent, exceptionnellement, déclencher un syndrome de Reyechez les enfants recevant de l'aspirine pour une maladie virale (42). Lesyndrome de Reye est dû à un dysfonctionnement acquis et sévèredes mitochondries survenant, chez de rares enfants, au décours d'uneinfection virale, commme une grippe ou une varicelle. Les effets délétèresde diverses cytokines sur la fonction mitochondriale, comme ceux de l'interféronalpha ou du facteur alpha de nécrose des tumeurs (TNF-alpha), pourraientêtre partiellement impliqués, ainsi, peut-être, qu'uneffet direct du virus sur la fonction mitochondriale.

    Néanmoins, la grande majorité desinfections virales sont bien tolérées, suggérant qued'autres facteurs sont nécessaires pour aggraver la dysfonction mitochondrialeet déclencher le syndrome. Un premier facteur potentialisateur estla prise d'aspirine par ces enfants. Dans le passé, 93 % descas de syndrome de Reye survenaient chez des enfants ayant reçu del'aspirine. L'utilisation d'aspirine était plus fréquentechez les enfants qui avaient ensuite développé un syndromede Reye que chez ceux qui, bien qu'atteints de maladies virales identiques,n'avaient pas ensuite developpé ce syndrome (42). La diminution del'utilisation d'aspirine chez les enfants fébriles s'est accompagnéed'une diminution parallèle de l'incidence du syndrome de Reye auxÉtats-Unis (43). Néanmoins, quelques cas de syndrome de Reyecontinuent à être observés. Un second facteur prédisposantà la survenue de ce syndrome est un déficit génétique,jusque-là latent, en diverses enzymes de la bêta-oxydationmitochondriale des acides gras (44). L'anorexie, les nausées et lafièvre associées au syndrome infectieux, jointes au jeûneinstitué par une mère bien intentionnée mais mal avisée,vont alors augmenter la lipolyse périphérique. Le foie estalors incapable de dégrader cet apport accru d'acides gras, car l'effetdélétère de l'infection sur la fonction mitochondrialese surajoute au déficit génétique de base.

Acide valproïque

    L'administration de cet anti-épileptiqueentraîne une élévation asymptomatique des aminotransférasessériques chez 16 à 67 % des sujets traités (5).Chez de rares sujets, une maladie hépatique sévèreapparaît, associant une stéatose microvésiculaire etune nécrose, et parfois une cholestase et une cirrhose (5). L'acidevalproïque est un acide gras ramifié (fig. 5). Comme lesacides gras naturels, il est activé en acyl-CoA. La formation massivede valproyl-CoA à l'intérieur de la mitochondrie entraîneune déplétion du pool intramitochondrial de CoA, et diminueainsi l'oxydation des acides gras à chaîne longue, moyenne,ou courte (45). Outre cette séquestration du CoA, un autre mécanismea été suggéré (fig. 5). Les cytochromes P450(principalement le cytochrome P450 4B, mais aussi les cytochromes P450 2Bqui sont inductibles par le phénobarbital) désaturent les2 carbones terminaux de l'acide valproïque, formant ainsi le Delta4-valproate(46). Cette substance est métabolisée dans la mitochondrie,où sa bêta-oxydation produit le diène conjuguéDelta2, Delta4-valproyl-CoA. Ce métaboliteest électrophile et pourrait inactiver les enzymes de la bêta-oxydation(47). Bien que cette inactivation reste à démontrer, cettehypothèse pourrait expliquer la toxicité accrue du valproatelors de l'administration concomitante d'anti-épileptiques induisantle cytochrome P450 hépatique, comme le phénobarbital ou laphénytoïne (5). (Voir Figure)

Tétracyclines

    La tétracycline, ainsi que les diversdérivés de cette famille, produisent, à forte dose,une stéatose microvésiculaire massive chez l'animal (48, 49).Ceci est dû à un double effet stéatogène de cesantibiotiques, qui inhibent à la fois la bêta-oxydation mitochondrialedes acides gras et la sécrétion hépatique des lipoprotéinesde très faible densité (48, 49). Ce dernier effet survientpour des doses qui n'inhibent pas encore la synthèse protéique,suggérant plutôt un défaut dans l'assemblage ou le transportvésiculaire des lipoprotéines (50). Aux doses orales actuellementutilisées, les tétracyclines peuvent parfois entraînerune stéatose discrète, sans gravité. Utiliséesdans le passé par voie intraveineuse et à forte dose, lestétracyclines ont cependant déclenché plusieurs casde stéatose microvésiculaire mortelle (5).

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens

    De nombreux dérivés à structure2-arylpropionique sont utilisés comme anti-inflammatoires. Ces médicamentsentraînent des cas d'hépatite ou de stéatose microvésiculaire.Ces dernières ont été observées avec le pirprofène,le naproxène, l'ibuprofène, et le kétoprofène(5, 51, 52). Les 2-arylpropionates ont un carbone asymétrique (CH3-CH(Ar)-COOH)et existent donc sous forme de deux énantiomères. Seul l'énantiomère S(+)inhibe la synthèse des prostaglandines (3). Seul l'énantiomère R(-)est converti en acyl-CoA (3). Pourtant, les deux énantiomères S(+)et R(-) de l'ibuprofène inhibent la bêta-oxydation des acidesgras à chaîne moyenne ou courte (53). Une inhibition de labêta-oxydation est également observée avec le pirprofène,l'acide tiaprofénique, et le flurbiprofène (54).

Amineptine et tianeptine

    Ces antidépresseurs ont un noyau tricycliqueet une chaîne latérale heptanoïque. Le noyau tricycliquepourrait subir une activation métabolique en métabolites réactifs(55, 56), expliquant la survenue de cas d'hépatite immunoallergique(5). La chaîne latérale heptanoïque (C7) subit la bêta-oxydation,formant des dérivés à 5, puis à 3 carbones(57, 58). En présence de ces médicaments, les mitochondriessont donc exposées à des analogues d'acides gras à7, 5, et 3 carbones. Ces analogues pourraient inhiber compétitivementla bêta-oxydation des acides gras à chaîne moyenne oucourte (57, 58), expliquant pourquoi ces molécules ont égalemententraîné quelques cas de stéatose microvésiculaire(59, 60).

Hormones sexuelles femelles

    La grossesse ou l'administration d'oestradiolet de progestérone entraînent des lésions ultrastructuraleset fonctionnelles de la mitochondrie chez la souris (61, 62). En conjonctionavec un déficit génétique en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase(63), qui semble cependant exceptionnel (64), et plus probablement en conjonctionavec divers facteurs acquis (64), ces effets hormonaux pourraient contribuerau développement d'une stéatose aiguë gravidique chezcertaines femmes enceintes.

Glucocorticoïdes

    Bien que les glucocorticoïdes soient principalementconnus pour entraîner une stéatose macrovacuolaire chez l'homme,nous avons observé plusieurs cas de stéatose microvésiculaireaprès prise de ces stéroïdes. La dexaméthasoneet plusieurs autres glucocorticoïdes inhibent les acyl-CoA déshydrogénasesde la matrice mitochondriale et produisent une stéatose microvésiculairechez la souris (65).

Amiodarone et perhexiline

    Ces médicaments entraînent une phospholipidoselysosomale et une stéatose microvésiculaire et macrovacuolaire(5). Ces molécules amphiphiles cationiques ont une moitiélipophile et une fonction amine qui peut se protoner, et donc se chargerpositivement.

    La forme non-chargée, lipophile, traverseaisément la membrane lysosomale (66). Dans le lysosome, le pH estacide du fait de la présence, sur la membrane lysosomale, d'une H+-ATPasequi accumule des protons dans le lysosome. Dans ce milieu acide, la moléculenon-protonée d'amiodarone, de perhexiline, ou de diéthylaminoéthoxyhexestrolse protone. La forme protonée est plus hydrophile et moins apte àrétrodiffuser hors du lysosome. Elle s'accumule donc dans le lysosome,d'autant plus qu'elle est aussi séquestrée sous forme d'uncomplexe avec les phospholipides. Probablement, la partie lipophile de lamolécule contracte des liaisons hydrophobes avec les acides grasdes phospholipides, tandis que l'amine protonée, chargée positivement,fait l'objet d'une interaction électrostatique avec le groupe phosphate,chargé négativement, des phospholipides. Cet accouplementbipolaire gène la dégradation intralysosomale des phospholipides.

    Les lysosomes sont le système digestifde la cellule. Lors du processus d'autophagie (par exemple, en cas de jeûne),des évaginations du réticulum endoplasmique englobent desparts entières de cytoplasme (cytosol, fragments du réticulumendoplasmique, mitochondries). Les vésicules d'autophagie qui sontainsi formées finissent dans les lysosomes pour y être digérées.Normalement, les phospholipides de ces membranes internes sont alors dégradéspar des phospholipases intralysosomales. La formation d'un complexe étroitentre les médicaments et les phospholipides empêche l'actionde ces phospholipases lysosomales (66). Les phospholipides ne sont pas dégradéset s'accumulent progressivement, avec le médicament qui leur estaccolé, à l'intérieur des lysosomes. En ultrastructure,les lysosomes sont abondants et volumineux, encombrés de figurespseudomyéliniques, lamellaires ou réticulaires (67). Cettephospholipidose est extrêmement fréquente, et peut-êtreconstante chez tout sujet prenant ces médicaments au long cours (68).Cependant, elle n'a probablement guère de conséquence clinique,car elle survient chez de nombreux malades n'ayant ni manifestation clinique,ni anomalie biochimique (68).

    Cependant, la structure amphiphile cationiquede ces molécules fait qu'elle vont également s'accumuler dansun autre compartiment acide de la cellule, l'espace intermembranaire dela mitochondrie (69-72). Comme dans le lysosome, la forme non protonée,lipophile, traverse aisément la membrane mitochondriale externe.Dans l'espace intermembranaire, du fait de l'abondance de protons dans cetespace, la molécule se protone. Elle est alors chargée positivementet est, de ce fait, « poussée » dans la matricepar le fort potentiel électrochimique existant de part et d'autrede la membrane mitochondriale interne (l'extérieur étant chargépositivement). L'accumulation à forte concentration de ces moléculesdans la mitochondrie s'accompagne d'une inhibition de la carnitine palmitoyl-transféraseI et des acyl-CoA deshydrogénases (résultat personnel nonpublié). Il en résulte une diminution de la bêta-oxydationmitochondriale des acides gras (fig. 6), expliquant les cas de stéatosemicrovésiculaire observés avec ces médicaments (69-72).

    Après plusieurs mois ou annéesde traitement par ces amphiphiles cationiques, un deuxième type delésion hépatique peut survenir, appelé « stéatohépatite »(5).

STÉATOHÉPATITE

Aspects.

    Chez quelques malades atteints de stéatoseprolongée (stéatose microvésiculaire mineure ou stéatosemacrovacuolaire), des lésions plus sévères apparaissent.La maladie se développe insidieusement et peut se révélerpar une hépatomégalie. Dans les formes sévères,une ascite, un ictère, et une encéphalopathie traduisent l'évolutioncirrhogène de la maladie (5). Outre la stéatose initiale,les lésions histologiques incluent alors une nécrose, descorps de Mallory, un infiltrat inflammatoire mixte (contenant des polynucléairesneutrophiles), une fibrose, et parfois même une cirrhose (5). Ceslésions sont regroupées sous le terme de « stéatohépatite ».Des synonymes sont les termes d'« hépatite alcoolique »chez l'alcoolique ou de « lésions pseudo-alcooliques »chez le sujet abstinent.

    Ces lésions de stéatohépatitepeuvent survenir dans de multiples maladies, caractériséestoutes par une stéatose hépatique prolongée :obésité, diabète, shunt jéjuno-iléal,maladie de Wilson, abus d'alcool, ou administration prolongée d'amiodarone,de perhexiline, ou de glucocorticoïdes (5). Clairement, la stéatosechronique doit jouer un rôle dans l'apparition de ces autres lésionshépatiques (5).

Stéatose et peroxydation lipidique.

    La stéatose hépatique, aiguëou chronique, entraîne une peroxydation lipidique chez la souris (73).Une peroxydation chronique pourrait expliquer les diverses lésionsde la stéatohépatite (73). La peroxydation peut causer lamort cellulaire (d'où la nécrose), et entraîne le relargagedu malondialdéhyde et du 4-hydroxynonénal (74). Le 4-hydroxynonénalest un puissant chimioattractant des neutrophiles (d'où l'infiltratinflammatoire à neutrophiles) (75). Ces produits de peroxydationlipidique stimulent également la production de collagène parles cellules de Ito (d'où la fibrose) (76-78). Finalement, le malondialdéhydeet le 4-hydroxynonénal sont des agents alcoylants bifonctionnels,qui réalisent des lésions en pont entre les protéines(74). Ceci pourrait, peut-être, contribuer à la formation descorps de Mallory qui contiennent des cytokératines polymériséesentre elles par des liaisons en pont (79).

    Bien que des lésions de stéatohépatitepuissent occasionnellement survenir dans toutes les causes de stéatosechronique, cette complication est rare chez le sujet obèse ou diabétique,mais beaucoup plus fréquente chez ceux recevant des amphiphiles cationiquesou abusant de l'alcool. Un mécanisme additionnel est donc probablementimpliqué dans ces derniers cas.

Inhibition de la respiration et production accrue d'espècesréactives de l'oxygène.

    L'amiodarone et la perhexiline inhibent non seulementla bêta-oxydation mitochondriale des acides gras (entraînantainsi une stéatose), mais aussi le transfert des électronsle long de la chaîne respiratoire mitochondriale (fig. 6) (69-72).La baisse de production d'ATP qui en résulte explique probablementla nécrose entraînée par ces médicaments. Parailleurs, le blocage des électrons dans la chaîne respiratoirefait que certains intermédiaires de cette chaîne respiratoiresont alors exagérément réduits, et cèdent directementleurs électrons à l'oxygène pour former l'anion superoxyde(résultat personnel non publié). Ainsi, ces médicamentsamphiphiles cationiques augmentent non seulement les substrats de la peroxydationlipidique (les graisses insaturées) mais aussi les espècesréactives de l'oxygène qui oxydent ces substrats. La combinaisond'une chute de l'ATP, d'une stéatose et d'une production accrue desespèces réactives de l'oxygène pourrait expliquer l'incidencerelativement élevée des lésions de stéatohépatiteavec ces médicaments (fig. 6). (Voir Figure)

    De même, l'éthanol entraînedes dépôts de graisses dans le foie et augmente la formationdes espèces réactives de l'oxygène (27). En premierlieu, l'éthanol augmente la génération de radicauxde l'oxygène dans les mitochondries hépatiques. Il induitégalement le cytochrome P450 2E1, source d'espècesréactives de l'oxygène. Finalement, le métabolismede l'éthanol augmente les rapports NADH/NAD+ et NADPH/NADP+,conduisant à la réduction du fer ferrique en fer ferreux,qui est un puissant générateur du radical hydroxyle (27).Ainsi, là encore, il y a à la fois augmentation des graisses(le substrat de la peroxydation) et augmentation des espèces réactivesde l'oxygène qui vont oxyder ces substrats. Ce double effet pourraitexpliquer l'importance de la peroxydation lipidique (80) et la fréquencedes lésions de stéatohépatite.

HÉPATITE CYTOLYTIQUE

    Ce n'est qu'au cours des toutes dernièresannées que l'on a commencé à s'intéresser aurôle possible d'altérations mitochondriales à l'originede cas d'hépatite cytolytique médicamenteuse. On ne sait doncpas encore si ce mécanisme s'avèrera fréquent ou, aucontraire, limité à quelques médicaments.

Effet découplant.

    La tacrine est utilisée dans le traitementde la maladie d'Alzheimer. Ce médicament entraîne une élévationasymptomatique de l'activité sérique des aminotransféraseschez 50 % des sujets traités, ainsi que de très rarescas d'hépatite clinique (81).

    La tacrine est transformée par le cytochrome P450 1A2en métabolites réactifs (82). Ces derniers pourraient déclencher,chez quelques sujets, une immunisation et une hépatite clinique immunoallergique.Par contre, la fréquence élevée de l'augmentation asymptomatiquede l'activité sérique des aminotransférases suggèreun phénomène de toxicité directe. Plusieurs argumentsfont penser que la formation de métabolites réactifs n'estprobablement pas impliquée dans cette toxicité directe. Invitro, l'hépatotoxicité de la tacrine est identique dans deshépatocytes exprimant, ou n'exprimant pas, ce cytochrome P450(83), et sa toxicité dans les premiers n'est pas prévenuepar un inhibiteur de ce cytochrome P450 (4). Chez l'homme, la survenued'une élévation de l'activité des aminotransférasesest indépendante de l'activité du cytochrome P450 1A2,pourtant très variable d'un sujet à l'autre (84), et n'estpas augmentée par un déficit en glutathion-S-transféraseµ (85), une enzyme inactivant les métabolites réactifspar conjugaison au glutathion. Ce dernier argument doit cependant êtrenuancé, du fait de la présence d'autres glutathion-S-transférases,dont une forme theta qui est également polymorphe chez l'homme (Voir Figure) .

    Nous avons montré que la tacrine interfèreavec la fonction mitochondriale (fig. 7) (4). La tacrine est une amineprotonable. La forme non protonée traverse la membrane mitochondrialeexterne, puis est protonée dans l'espace intermembranaire, du faitde l'abondance de protons dans cet espace. La tacrine protonée, chargéepositivement, est « poussée » dans la matricemitochondriale par le potentiel de membrane mitochondrial. Dans la matricemitochondriale, relativement plus alcaline, la molécule protonéese dissocie en un proton et en tacrine non protonée, qui peut alorsretraverser la membrane interne, prête pour un autre cycle de translocationde protons (fig. 7) (4). La ré-entrée directe des protonsdans la matrice, court-circuitant l'ATP-synthase, utilise en vain le potentielde membrane sans générer d'ATP. L'incubation d'hépatocytesen présence d'une concentration de tacrine à peine supérieureà celle que l'on peut attendre dans le foie humain diminue l'ATPdans des hépatocytes de rats en culture (4). Cette diminution del'ATP est cytotoxique pour les hépatocytes (4).

    Bien que les effets de la tacrine ressemblent,en partie, à ceux de la perhexiline ou de l'amiodarone, des différencesimportantes méritent d'être soulignées. Alors que laperhexiline et l'amiodarone atteignent des concentrations intra-mitochondrialestrès élevées, qui inhibent à la fois la chaînerespiratoire et la bêta-oxydation mitochondriale, la tacrine au contrairen'a pas ces effets et découple seulement la respiration mitochondriale(4). Ceci explique pourquoi la tacrine diminue seulement la production d'ATPet entraîne une cytolyse, sans stéatose associée (4).

    Ainsi, l'effet découplant de la tacrinepourrait être responsable de l'élévation asymptomatiquede l'activité des aminotransférases qui survient chez environ50 % des sujets traités (4). La sélectivité del'atteinte hépatique s'expliquerait par le fort effet de premierpassage dans le foie (4). Le foie captant 80 % de la tacrine àchaque passage, les autres cellules de l'organisme sont exposéesà des concentrations de tacrine 5 fois plus faibles, restanten-deçà des concentrations cytotoxiques (4).

Inhibition de la chaîne respiratoire mitochondriale.

    L'inhibition de la chaîne respiratoirepar l'amiodarone et la perhexiline explique probablement la nécrosehépatique qui s'associe à la stéatose chez les maladesrecevant ces médicaments (69-72). En effet, des concentrations faiblesde ces amphiphiles cationiques diminuent l'ATP et sont cytotoxiques pourdes hépatocytes de rats en culture.

    Dans d'autres cas, une inhibition de la chaînerespiratoire semble aggraver les effets hépatotoxiques entraînéspar la formation de métabolites réactifs. Le nilutamide subitun cycle d'oxydo-réduction, qui génère des expècesréactives de l'oxygène (86), et entraîne un stress oxydatifsur les hépatocytes isolés (87). L'hépatotoxicitérésultant de ce stress oxydatif est aggravée par un deuxièmeeffet du nilutamide, à savoir une inhibition directe du transfertdes électrons dans la chaîne respiratoire (88). C'est également,semble-t-il, le cas pour le flutamide qui est transformé en métabolitesréactifs (89) hépatotoxiques (90), tout en inhibant, par ailleurs,la respiration (90). De même, la toxicité de concentrationsélevées de paracétamol pourrait s'expliquer par laconjonction de la formation de métabolites réactifs et d'uneinhibition de la chaîne respiratoire (91-93).

Transition de perméabilité de la membrane interne mitochondriale.

    Lorsque la mitochondrie est exposée àcertains stimuli (calcium, ischémie, stress oxydatif, substancescapables de se lier au récepteur mitochondrial des benzodiazépines,protéases, etc.), il y a une brusque augmentation de la perméabilitéde la membrane interne (94). Ce phénomène de transition deperméabilité correspond à l'ouverture d'un large poredans la membrane mitochondriale interne, appelé « méga-canal »par les électrophysiologistes. L'ouverture de ce pore entraîneun gonflement massif des mitochondries, la fuite des protons vers la matrice,et l'effondrement du potentiel de membrane et de la synthèse d'ATP,malgré une vaine accélération de la respiration. Cephénomène de transition de perméabilité de lamembrane interne semble être un élément précoce,et peut-être déterminant, du processus d'apoptose induit parune variété de stimuli biologiques différents (95).

    Il est très tentant de supposer que l'hépatotoxicitéde certains médicaments puisse être due à l'ouverturede ce pore. Dès à présent, il a été rapportéque l'aspirine et l'acide valproïque sont capables d'entraînerce phénomène de transition de perméabilité (96).Rappelons que les doses thérapeutiques d'aspirine peuvent entraînernon seulement une stéatose microvésiculaire, dans le cadredu syndrome de Reye, mais aussi une nécrose focale de quelques hépatocytes(5). Bien que cela reste à démontrer, il est possible quecette destruction des hépatocytes soit due au phénomènede transition de perméabilité. Semblablement, l'acide valproïqueentraîne non seulement une stéatose microvésiculairemais encore une nécrose hépatique, qui pourraient, peut-être,s'expliquer par l'ouverture de ce pore.

CONCLUSIONS

    Les médicaments peuvent inhiber la bêta-oxydationmitochondriale et entraîner une stéatose microvésiculaire,en séquestrant le CoA (aspirine, acide valproïque), en inhibantles enzymes de la bêta-oxydation (acide valproïque, glucocorticoïdes,tétracyclines, anti-inflammatoires de type 2-arylpropionique,amineptine et tianeptine, amiodarone et perhexiline), en altérantla structure et la fonction mitochondriales (hormones sexuelles femelles),en entraînant un veillissement oxydatif accéléréde l'ADN mitochondrial (alcool), ou en inhibant la réplication del'ADN mitochondrial (didésoxynucléosides, fialuridine) ousa transcription (interféron alpha). Dans ces derniers cas, la respirationpourrait être atteinte, diminuant la régénérationdu NAD+ nécessaire à la bêta-oxydation.

    Lorque la bêta-oxydation est diminuée,les acides gras, qui sont mal oxydés dans la mitochondrie, sont principalementestérifiés en triglycérides, mais il persiste une augmentationrésiduelle des acides gras non estérifiés. Les triglycérides,peut-être émulsifiés par une couche d'acides gras nonestérifiés, s'accumulent sous forme de fines vésicules.La diminution de la production d'énergie dans divers organes pourraitcontribuer à la sévérité clinique et aux manifestationspolymorphes de ces maladies mitochondriales acquises.

    Les formes mineures de stéatose microvésiculaireont un bon pronostic à court terme. A long terme, cependant, la stéatosechronique, microvésiculaire ou macrovacuolaire, peut conduire audéveloppement progressif de lésions de stéatohépatite.Outre la stéatose initiale, ces lésions incluent alors unenécrose, des corps de Mallory, un infiltrat inflammatoire comportantdes polynucléaires neutrophiles, une fibrose, et même une cirrhose.La stéatose, à elle seule, suffit pour entraîner uneperoxydation lipidique, qui pourrait expliquer ces lésions. Néanmoins,les lésions de stéatohépatite sont rares chez les obèsesou diabétiques, mais plus fréquentes chez les malades recevantdes amphiphiles cationiques ou abusant de l'alcool. Dans ces dernièrescas, non seulement il y a augmentation des graisses (le substrat de la peroxydationlipidique) dans le foie, mais en outre la formation d'espèces réactivesde l'oxygène (qui oxydent ces graisses) est augmentée. Celapourrait conduire à un stress oxydatif plus sévèreet des lésions de stéatohépatite plus fréquentes.

    Des travaux débutants suggèrentque certaines hépatites médicamenteuses pourraient êtreliées à un effet découplant, une inhibition de la chaînerespiratoire, ou un phénomène de transition de perméabilitéde la membrane interne mitochondriale. Ces travaux sont encore peu nombreux,et l'on ne sait pas encore s'il s'agit là d'un mécanisme fréquentou rare d'hépatite cytolytique médicamenteuse.

    La survenue de cas de toxicité àmédiation mitochondriale a conduit au retrait du diéthylaminoéthoxyhexestrol,à l'interruption des essais cliniques de la fialuridine, au déclinde l'utilisation de la perhexiline, et à des accidents thérapeutiquesinitiaux sévères avec les tétracyclines et l'acidevalproïque. Nous recommandons donc que ces effets mitochondriaux éventuelssoient testés avant la mise sur le marché de nouveaux médicaments,en particulier ceux ayant une fonction carboxylique, une amine protonable,ou une structure capable d'interférer avec l'ADN mitochondrial.

Fig. 1. -- Rôle des mitochondries dans la bêta-oxydationdes acides gras et la formation d'ATP. Les acides gras à chaînelongue pénètrent dans la mitochondrie grâce àun système de navette impliquant la carnitine. L'acyl-CoA subit alorsle processus de bêta-oxydation sous l'effet d'abord d'enzymes membranairespuis d'enzymes de la matrice. Le NADH et le FADH2 généréssont réoxydés par la chaîne respiratoire qui rejettedes protons depuis la matrice jusqu'à l'espace intermembranaire.La ré-entrée de protons à travers l'ATP-synthase permetla synthèse d'ATP.

Role of mitochondria in the beta-oxidation of fatty acids and ATPformation. Long chain fatty acids penetrate the mitochondria thanks to ashuttling system which involves carnitine. The acyl-CoA then undergoes thebeta-oxydation process through the effect, first, of membrane enzymes, thenof matrix enzymes. Generated NADH and FADH2 are reoxidized bythe respiratory chain which rejects protons from the matrix into the intermembranespace. The reentry of protons through ATP-synthase results in ATP synthesis.

Fig. 2. -- Vieillissement oxydatif accéléréde l'ADN mitochondrial chez l'alcoolique. La formation accrue d'espècesréactives de l'oxygène (ERO) entraîne des lésionsoxydatives de l'ADN mitochondrial : formation de 8-hydroxy-désoxyguanosineet coupures de l'ADN. Ces dernières peuvent entraîner des délétionsprécoces et multiples de l'ADN mitochondrial.

Premature oxidative aging of mitochondrial DNA in alcoholics. Theincreased formation of reactive oxygen species (ERO) results in oxidativelesions of mitochondrial DNA : 8-hydroxy-deoxyguanosine formation andDNA strand breaks. The latter can cause multiple premature deletions ofmitochondrial DNA.

Fig. 3. -- Terminaison de la réplication del'ADN mitochondrial après incorporation des didésoxynucléosidesutilisés dans les infections par le virus de l'immunodéficiencehumaine.

Termination of mitochondrial DNA replication after incorporation ofthe dideoxynucleosides used in HIV infection.

Fig. 4. -- Séquestration du CoA par l'acidesalicylique. La formation massive de salicylyl-CoA empèche l'activationdes acides gras à chaîne longue (AGCL), et donc leur entréedans la mitochondrie et la bêta-oxydation.

Sequestration of CoA by salicylic acid. The massive formation of salicylyl-CoAprevents the activation of long chain fatty acids, and thus their entryinto the mitochondria and beta-oxidation.

Fig. 5. -- Métabolisme et toxicité del'acide valproïque (MITO : mitochondrie).

Metabolism and toxicity of valproic acid (MITO : mitochondria).

Fig. 6. -- Effets mitochondriaux de la perhexilineet de l'amiodarone. La relative fréquence des lésions de stéatohépatiteavec ces médicaments pourrait s'expliquer par la combinaison d'unestéatose hépatique (substrat de la peroxydation lipidique),d'une formation accrue d'espèces réactives de l'oxygène(ERO), qui oxydent les graisses, et d'une chute de l'ATP, qui conduit àune nécrose hépatocytaire.

Mitochondrial effects of perhexiline and amiodarone. The relativefrequency of steatohepatitis lesions with these drugs could be explainedby the combination of hepatic steatosis (substrate of lipid peroxidation),of a massive formation of reactive oxygen species (ERO), which oxidizesfats, and of a drop in ATP, which results in hepatocyte necrosis.

Fig. 7. -- Effet découplant de la tacrine. Latacrine non protonée traverse la membrane mitochondriale externe,se protone, puis est chassée par le potentiel de membrane dans lamatrice mitochondriale, où elle libère un proton. La tacrinenon protonée traverse à nouveau la membrane interne, et ainside suite. L'entrée de protons dans la matrice, en dehors de l'ATP-synthase,se fait sans libération d'ATP. La baisse de l'ATP qui en résulteest cytotoxique pour l'hépatocyte.

Uncoupling effect of tacrine. Unprotonated tacrine crosses the outermitochondrial membrane, is protonated, and is chased by the membrane potentialinto the mitochondrial matrix, where it releases a proton. Unprotonatedtacrine crosses the inner membrane once again and this process continues.The entry of protrons into the matrix, by passing ATP-synthase, occurs withoutATP synthesis. The resulting reduction in ATP is cytotoxic for the hepatocyte.

REFERENCE(S)

  1   Pessayre D. Role of reactive metabolitesin drug-induced hepatitis. J Hepatol 1995;23 (suppl. 1):16-24.

  2.  Robin MA, Le Roy M, Descatoire V, PessayreD. Plasma membrane cytochromes P450 as neoantigens and autoimmune targetsin drug-induced hepatitis. J Hepatol 1997;26 (suppl 1):23-30.

  3.  Fromenty B, Pessayre D. Inhibition ofmitochondrial beta-oxidation as a mechanism of hepatotoxicity. PharmacolTher 1995;67:101-54.

  4.  Berson A, Renault S, LettéronP, Robin MA, Fromenty B, Fau D, et al. Uncoupling of rat and human mitochondria:a possible explanation for tacrine-induced liver dysfunction. Gastroenterology1996;110:1878-90.

  5.  Pessayre D, Larrey D, Biour M. Drug-inducedliver injury. In: McIntyre N, Benhamou JP, Bircher J, Rizzetto M, RodesJ, eds. Oxford Textbook of Clinical Hepatology, 2nd ed. Oxford: Oxford UniversityPress (sous presse).

  6.  Fromenty B, Pessayre D. Impaired mitochondrialfunction in microvesicular steatosis. Effects of drugs, ethanol, hormonesand cytokines. J Hepatol 1997;26 (suppl. 2):43-53.

  7.  Fromenty B, Berson A, Pessayre D. Microvesicularsteatosis and steatohepatitis: role of mitochondrial dysfunction and lipidperoxidation. J Hepatol 1997;26 (suppl. 1):13-22.

  8.  Watmough NJ, Bindoff LA, Birch-MachinMA, Jackson S, Bartlett K, Ragan CI, et al. Impaired mitochondrial ß-oxidationin a patient with an abnormality of the respiratory chain. Studies in skeletalmuscle mitochondria. J Clin Invest 1990;85:177-84.

  9.  Shigenaga MK, Hagen TM, Ames BN. Oxidativedamage and mitochondrial decay in aging. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:10771-8.

10.  Albring M, Griffith J, Attardi G. Association ofa protein structure of probable membrane derivation with HeLa cell mitochondrialDNA near its origin of replication. Proc Natl Acad Sci USA 1977;74:1348-52.

11.  Grosovsky AJ, De Boer JG, De Jong PJ, DrobetskyEA, Glickman BW. Base substitutions, frameshifts, and small deletions constituteionizing radiation-induced point mutations in mammalian cells. Proc NatlAcad Sci USA 1988;85:185-8.

12.  Cortopassi G, Wang E. Modelling the effects ofage-related mtDNA mutation accumulation: complex I deficiency, superoxideand death. Biochim Biophys Acta 1995;1271:171-6.

13.  Kuchino Y, Mori F, Kasai H, Inoue H, Iwai S, MiuraK, et al. Misreading of DNA templates containing 8-hydroxydeoxyguanosineat the modified base and adjacent residues. Nature 1987;327:77-9.

14.  Cortopassi GA, Shibata D, Soong NW, Arnheim N.A pattern of accumulation of a somatic deletion of mitochondrial DNA inaging human tissues. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:7370-4.

15.  Wallace DC. Mitochondrial genetics: a paradigmfor aging and degenerative diseases? Science 1992;256:628-32.

16.  Münscher C, Müller-Höcker J, KadenbachB. Human ageing is associated with various point mutations in tRNA genesof mitochondrial DNA. Biol Chem Hoppe-Seyler 1993;374:1099-104.

17.  Yen TC, Chen YS, King KL, Yeh SH, Wei YH. Livermitochondrial respiratory functions decline with age. Biochem Biophys ResCommun 1989;3:994-1003.

18.  Findor J, Perez V, Bruch Igurtua E, GiovanettiM, Fioravantti N. Structure and ultrastructure of the liver in aged persons.Acta Hepatogastroenterol 1973;20:200-4.

19.  Sohal RS, Weindruch R. Oxidative stress, caloricrestriction, and aging. Science 1996;273:59-63.

20.  Agarwal S, Sohal RS. DNA oxidative damage and lifeexpectancy in houseflies. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:12332-5.

21.  Orr WC, Sohal RS. Extension of life-span by overexpressionof superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster.Science 1994;263:1128-30.

22.  Sohal BS, Agarwal A, Agarwal S, Orr WC. Simultaneousoverexpression of copper and zinc-containing superoxide dismutase and catalaseretards age-related oxidative damage and increases metabolic potential inDrosophila melanogaster. J Biol Chem 1995;270:15671-4.

23.  Lithgow GJ, Kirkwood BL. Mechanisms and evolutionof aging. Science 1996;273:80.

24.  Morgan MY, Sherlock S, Scheuer PJ. Acute cholestasis,hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic. Scand J Gastroenterol1978;13:299-303.

25.  Fromenty B, Grimbert S, Mansouri A, Beaugrand M,Erlinger S, Rötig A, et al. Hepatic mitochondrial DNA deletion in alcoholics:association with microvesicular steatosis. Gastroenterology 1995;108:193-200.

26.  Mansouri A, Fromenty B, Berson A, Robin MA, GrimbertS, Beaugrand M, et al. Multiple hepatic mitochondrial DNA deletions suggestpremature oxidative aging in alcoholics. J Hepatol 1997;27:96-102.

27.  Nordmann R, Ribière C, Rouach H. Implicationof free radical mechanisms in ethanol-induced cellular injury. Free RadBiol Med 1992;12:219-40.

28.  Kukielka E, Dicker E, Cederbaum AI. Increased productionof reactive oxygen species by rat liver mitochondria after chronic ethanoltreatment. Arch Biochem Biophys 1994;309:377-86.

29.  Wieland P, Lauterburg BH. Oxidation of mitochondrialproteins and DNA following administration of ethanol. Biochem Biophys ResCommun 1995;213:815-9.

30.  Lewis W, Dalakas MC. Mitochondrial toxicity ofantiviral drugs. Nature Med 1995;1:417-22.

31.  Mitsuya H, Jarrett RF, Matsukura M, Veronese FDM,DeVico AL, Sarngadharan MG, et al. Long-term inhibition of human T-lymphotropicvirus type III/lymphadenopathy-associated virus (human immunodeficiencyvirus) DNA synthesis and RNA expression in T cells protected by 2`,3`-dideoxynucleosidesin vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:2033-7.

32.  Simpson MV, Chin CD, Keilbaugh SA, Lin TS, PrusoffWH. Studies on the inhibition of mitochondrial DNA replication by 3`-azido-3`-deoxythymidineand other dideoxynucleoside analogs which inhibits HIV-1 replication.Biochem Pharmacol 1989;38:1033-6.

33.  Lai KK, Gang DL, Zawacki JK, Cooley TP. Fulminanthepatic failure associated with 2',3'-dideoxyinosine (ddI). Ann Intern Med1991;115:283-4.

34.  McKenzie R, Fried MW, Sallie R, Conjeevaram H,Di Bisceglie AM, Park Y, et al. Hepatic failure and lactic acidosis dueto fialuridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronichepatitis B. N Engl J Med 1995;33:1099-105.

35.  Richardson FC, Engelhardt JA, Bowsher RR. Fialuridineaccumulates in DNA of dogs, monkeys and rats following long-term oral administration.Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:12003-7.

36.  Lewis W, Levine ES, Griniuviene B, Tankersley KO,Colacino JM, Sommadossi JP, et al. Fialuridine and its metabolites inhibitDNA polymerase gamma at sites of multiple adjacent analog incorporation,decrease mtDNA abundance, and cause mitochondrial structural defects incultured hepatoblasts. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:3592-7.

37.  Shan B, Vazquez E, Lewis JA. Interferon selectivelyinhibits the expression of mitochondrial genes: a novel pathway for interferon-mediatedresponses. EMBO J 1990;9:4307-14.

38.  Lewis JA, Huq A, Najarro P. Inhibition of mitochondrialfunction by interferon. J Biol Chem 1996;22:13184-90.

39.  Okanoue T, Sakamoto S, Itoh Y, Minami M, YasuiK, Sakamoto M, et al. Side effects of high dose interferon therapy for chronichepatitis C. J Hepatol 1996;25:283-91.

40.  Deschamps D, Fisch C, Fromenty B, Berson A, DegottC, Pessayre D. Inhibition by salicylic acid of the activation and thus oxidationof long-chain fatty acids. Possible role in the development of Reye's syndrome.J Pharmacol Exp Ther 1991;259:894-904.

41.  Starko KM, Mullick FG. Hepatic and cerebral pathologyfindings in children with fatal salicylate intoxication: further evidencefor a causal relationship between aspirin and Reye's syndrome. Lancet 1983;1:328-9.

42.  Waldman, RJ, Hall WN, McGee H, Van Amburg G. Aspirinas a risk factor for Reye's syndrome. JAMA 1982;247:3089-94.

43.  Remington PL, Rowley D, McGee H, Hall WN, MontoAS. Decreasing trends in Reye's syndrome and aspirin use in Michigan, 1979to 1984. Pediatrics 1986;77:93-8.

44.  Rowe PC, Valle D, Brusilow SW. Inborn errors ofmetabolism in children referred with Reye's syndrome. A changing pattern.JAMA 1988;260:3167-70.

45.  Kesterson JW, Granneman GR, Machinist JM. The hepatotoxicityof valproic acid and its metabolites in rats. I. Toxicologic, biochemical,and histopathologic studies. Hepatology 1984;4:1143-52.

46.  Rettie AE, Sheffels PR, Korzekwa KR, Gonzales FJ,Philpot RM, Baillie TA. CYP 4 isoenzyme specificity and the relationshipbetween omega-hydroxylation and terminal desaturation of valproic acid.Biochemistry 1995;34:7889-95.

47.  Kasahun K, Abbott F. In vivo formation of the thiolconjugates of reactive metabolites of 4-ene VPA and its analogue 4-pentenoicacid. Drug Metab Dispos 1993;21:1098-106.

48.  Fréneaux E, Labbe G, Lettéron P,Le Dinh T, Degott C, Genève J, et al. Inhibition of the mitochondrialoxidation of fatty acids by tetracycline in mice and in man: possible rolein microvesicular steatosis induced by this antibiotic. Hepatology 1988;8:1056-62.

49.  Labbe G, Fromenty B, Fréneaux E, MorzelleV, Lettéron P, Berson A, et al. Effects of various tetracycline derivativeson in vitro and in vivo ß-oxidation of fatty acids, egress of triglyceridesfrom the liver, accumulation of hepatic triglycerides, and mortality inmice. Biochem Pharmacol 1991;41:638-41.

50.  Deboyser D, Goethals F, Krack G, Roberfroid M.Investigation into the mechanism of tetracycline-induced steatosis: studyin isolated hepatocytes. Toxicol Appl Pharmacol 1989;97:473-9.

51.  Danan G, Trunet P, Bernuau J, Degott C, BabanyG, Pessayre D, et al. Pirprofen-induced fulminant hepatitis. Gastroenterology1985;89:210-3.

52.  Dutertre JP, Bastides F, Jonville AP, de MuretA, Sonneville A, Larrey D, et al. Microvesicular steatosis after ketoprofenadministration. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3:953-4.

53.  Fréneaux E, Fromenty B, Berson A, LabbeG, Degott C, Lettéron P, et al. Stereoselective and nonstereoselectiveeffects of ibuprofen enantiomers on mitochondrial ß-oxidation of fattyacids. J Pharmacol Exp Ther 1990;255:529-35.

54.  Genève J, Hayat-Bonan B, Labbe G, DegottC, Lettéron P, Fréneaux E, et al. Inhibition of mitochondrialß-oxidation of fatty acids by pirprofen. Role in microvesicular steatosisdue to this nonsteroidal anti-inflammatory drug. J Pharmacol Exp Ther 1987;242:1133-7.

55.  Genève J, Larrey D, Amouyal G, BelghitiJ, Pessayre D. Metabolic activation of the tricyclic antidepressant amineptineby human liver cytochrome P-450. Biochem Pharmacol 1987;36:2421-4.

56.  Larrey D, Tinel M, Lettéron P, Maurel P,Loeper J, Belghiti J, et al. Metabolic activation of the new tricyclic antidepressanttianeptine by human liver cytochrome P-450. Biochem Pharmacol 1990;40:545-50.

57.  Le Dinh T, Fréneaux E, Labbe G, LettéronP, Degott C, Genève J, et al. Amineptine, a tricyclic antidepressant,inhibits the mitochondrial oxidation of fatty acids and produces microvesicularsteatosis of the liver in mice. J Pharmacol Exp Ther 1988;247:745-50.

58.  Fromenty B, Fréneaux E, Labbe G, DeschampsD, Larrey D, Lettéron P, et al. Tianeptine, a new tricyclic antidepressantmetabolized by ß-oxidation of its heptanoic side chain, inhibits themitochondrial oxidation of medium and short chain fatty acids in mice. BiochemPharmacol 1989;38:3743-51.

59.  Ramain JP, Labayle D, Buffet C, Chaput JC, EtienneJP. Hépatites à l'amineptine: 2 cas. Gastroenterol ClinBiol 1981;5:469-71.

60.  Le Briquir Y, Larrey D, Blanc P, Pageaux GP, MichelH. Tianeptine. An instance of drug-induced hepatotoxicity predicted by prospectiveexperimental studies. J Hepatol 1994;21:771-3.

61.  Grimbert S, Fromenty B, Fisch C, LettéronP, Berson A, Durand-Schneider AM, et al. Decreased mitochondrial oxidationof fatty acids in pregnant mice: possible relevance to development of acutefatty liver of pregnancy. Hepatology 1993;17:628-37.

62.  Grimbert S, Fisch C, Deschamps D, Berson A, FromentyB, Feldmann G, et al. Effects of female sex hormones on liver mitochondriain non-pregnant female mice: possible role in acute fatty liver of pregnancy.Am J Physiol 1995;268:G107-15.

63.  Wilcken B, Leung KC, Hammond J, Kamath R, LeonardJV. Pregnancy and fetal long chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenasedeficiency. Lancet 1993;341:407-8.

64.  Mansouri A, Fromenty B, Durand F, Degott C, BernuauJ, Pessayre D. Assessment of the prevalence of genetic metabolic defectsin acute fatty liver of pregnancy. J Hepatol 1996;25:781.

65.  Lettéron P, Brahimi-Bourouina N, Robin MA,Moreau A, Feldmann G, Pessayre D. Glucocorticoids inhibit mitochondrialmatrix acyl-coenzyme A dehydrogenases and fatty acid ß-oxidation.Am J Physiol 1997;272:G1141-50.

66.  Kodavanti UP, Mehendale HM. Cationic amphiphilicdrugs and phospholipid storage disorder. Pharmacol Rev 1990;42:327-54.

67.  Pessayre D, Bichara M, Feldmann G, Degott C, PotetF, Benhamou JP. Perhexiline maleate-induced cirrhosis. Gastroenterology1979;76:170-7.

68.  Guigui B, Perrot S, Berry JP, Fleury-Feith J, MartinN, Métreau JM, et al. Amiodarone-induced hepatic phospholipidosis:a morphological alteration independent of pseudoalcoholic liver disease.Hepatology 1988;8:1063-8.

69.  Fromenty B, Fisch C, Labbe G, Degott C, DeschampsD, Berson A, et al. Amiodarone inhibits the mitochondrial ß-oxidationof fatty acids and produces microvesicular steatosis of the liver in mice.J Pharmacol Exp Ther 1990;255:1371-6.

70.  Fromenty B, Fisch C, Berson A, LettéronP, Larrey D, Pessayre D. Dual effect of amiodarone on mitochondrial respiration.Initial protonophoric uncoupling effect followed by inhibition of the respiratorychain at the levels of complex I and complex II. J Pharmacol ExpTher 1990;255:1377-84.

71.  Fromenty B, Lettéron P, Fisch C, BersonA, Deschamps D, Pessayre D. Evaluation of human blood lymphocytes as a modelto study the effects of drugs on human mitochondria. Effects of low concentrationsof amiodarone on fatty acid oxidation, ATP levels and cell survival. BiochemPharmacol 1993;46:421-32.

72.  Deschamps D, De Beco V, Fisch C, FromentyB, Guillouzo A, Pessayre D. Inhibition by perhexiline of oxidative phosphorylationand the ß-oxidation of fatty acids: possible role in pseudoalcoholicliver lesions. Hepatology 1994;19:948-61.

73.  Lettéron P, Fromenty B, Terris B, DegottC, Pessayre D. Acute and chronic hepatic lipid steatosis lead to in vivolipid peroxidation in mice. J Hepatol 1995;24:200-8.

74.  Esterbauer H, Schaur RJ, Zollner H. Chemistry andbiochemistry of 4-hydroxynonenal, malondialdehyde and related aldehydes.Free Rad Biol Med 1991;11:81-128.

75.  Curzio M, Esterbauer H, Dianzani MU. Chemotacticactivity of hydroxyalkenals on rat neutrophils. Int J Tiss Reac 1985;7:137-42.

76.  Chojkier M, Houglum K, Solis-Herruzo J, BrennerDA. Stimulation of collagen gene expression by ascorbic acid in culturedhuman fibroblasts. J Biol Chem 1989;264:16957-62.

77.  Houglum K, Brenner DA, Chojkier M. Inhibition ofcollagen gene expression by D-alpha-tocopherol in cultured human fibroblasts.J Clin Invest 1991;87:2230-5.

78.  Bedossa P, Houglum K, Trautwein C, Holstege A,Chojkier M. Stimulation of collagen alpha1 (I) gene expression is associatedwith lipid peroxidation in hepatocellular injury: a link to tissue fibrosis ?Hepatology 1994;19:1262-71.

79.  Zatloukal K, Böck G, Rainer I, Denk H, WeberH. High molecular weight components are main constituents of Mallory bodiesisolated with a fluorescence activated cell sorter. Lab Invest 1991;64:200-6.

80.  Lettéron P, Duchatelle V, Berson A, FromentyB, Fisch C, Degott C, et al. Increased ethane exhalation, an in vivo indexof lipid peroxidation, in alcohol abusers. Gut 1993;34:409-14.

81.  Watkins PB, Zimmerman HJ, Knapp MJ, Gracon SI,Lewis KW. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients withAlzheimer's disease. JAMA 1994;271:992-8.

82.  Woolf TF, Pool WF, Bjorge SM, Chang T, Goel OP,Purchase II CF, et al. Bioactivation and irreversible binding of the cognitionactivator tacrine using human and rat liver microsomal preparations. Speciesdifference. Drug Metab Dispos Biol Fate Chem 1993;21:874-82.

83.  Viau CJ, Curren RD, Wallace K. Cytotoxicity oftacrine and velnacrine metabolites in cultured rat, dog and human hepatocytes.Drug Chem Toxicol 1993;16:227-39.

84.  Fontana RJ, Turgeon DK, Woolf TF, Knapp MA, FosterNL, Watkins PB. The cafeine breath test does not identify patients susceptiblefor tacrine hepatotoxicity. Hepatology 1996;23:1429-35.

85.  Green VJ, Pirmohamed M, Kitteringham NR, KnappMJ, Park BK. Glutathione S-transferase m genotype (GSTM1*0) in Alzheimer'spatients with tacrine transaminitis. Br J Clin Pharmacol 1995;39:411-5.

86.  Berson A, Wolf C, Berger V, Fau D, Chachaty C,Fromenty B, et al. Generation of free radicals during the reductive metabolismof the nitroaromatic compound, nilutamide. J Pharmacol Exp Ther 1991;257:714-9.

87.  Fau D, Berson A, Eugène D, Fromenty B, FischC, Pessayre D. Mechanism for the hepatotoxicity of the anti-androgen, nilutamide.Evidence suggesting that redox cycling of this nitroaromatic drug leadsto oxidative stress in isolated hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 1992;263:69-77.

88.  Berson A, Schmets L, Fau D, Wolf C, Fromenty B,Deschamps D, et al. Inhibition by nilutamide of the mitochondrial respiratorychain and ATP formation. Possible contribution to the adverse effects ofthis antiandrogen. J Pharmacol Exp Ther 1994;270:167-76.

89.  Berson A, Wolf C, Chachaty C, Fisch C, Fau D, EugèneD, et al. Metabolic activation of the nitroaromatic antiandrogen flutamideby rat and human cytochromes P-450, including forms belonging to the 3Aand 1A subfamilies. J Pharmacol Exp Ther 1993;265:366-72.

90.  Fau D, Eugène D, Berson A, LettéronP, Fromenty B, Fisch C, et al. Toxicity of the antiandrogen flutamide inisolated rat hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 1994;269:954-62.

91.  Meyers LL, Beierschmitt WP, Khairallah EA, CohenSD. Acetaminophen-induced inhibition of hepatic mitochondrial respirationin mice. Toxicol Appl Pharmacol 1988;93:378-87.

92.  Strubelt O, Younes M. The toxicological relevanceof paracetamol-induced inhibition of hepatic respiration and ATP depletion.Biochem Pharmacol 1992;44:163-70.

93.  Martin FL, McLean AEM. Comparison of protectionby fructose against paracetamol injury with protection by glucose and fructose-1,6-diphosphate.Toxicology 1996;108:175-84.

94.  Zoratti M, Szabo I. The mitochondrial permeabilitytransition. Biochim Biophys Acta 1995;1241:139-76.

95.  Zamzani N, Susin SA, Marcheti P, Hirsch T, Gomez-MonterreyI, Castedo M, et al. Mitochondrial control of apoptosis. J Exp Med 1996;183:1533-44.

96.  Trost LC, Lemasters JJ. The mitochondrial permeabilitytransition: a new pathophysiological mechanism for Reye's syndrome and toxicliver injury. J Pharmacol Exp Ther 1996;278:1000-5.


© 1998 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
EM-CONSULTE.COM is registrered at the CNIL, déclaration n° 1286925.
As per the Law relating to information storage and personal integrity, you have the right to oppose (art 26 of that law), access (art 34 of that law) and rectify (art 36 of that law) your personal data. You may thus request that your data, should it be inaccurate, incomplete, unclear, outdated, not be used or stored, be corrected, clarified, updated or deleted.
Personal information regarding our website's visitors, including their identity, is confidential.
The owners of this website hereby guarantee to respect the legal confidentiality conditions, applicable in France, and not to disclose this data to third parties.
Close
Article Outline
You can move this window by clicking on the headline
@@#110903@@