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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 22, N° 1  - février 1998
p. 73
Doi : GCB-02-1998-22-1-0399-8320-101019-ART86
Rôles des stéroïdes sexuels et de leurs récepteursdans la physiopathologie du carcinome hépatocellulaire
 
Rôles des stéroïdes sexuels et de leurs récepteursdans la physiopathologie du carcinome hépatocellulaire

Christophe CLAVIÈRE, Jean-Pierre BRONOWICKI, Hervé HUDZIAK,Marc-André BIGARD, Pierre GAUCHER

Service d'Hépato-Gastroentérologie, CHU, Nancy.

Table des matières.

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES CARCINOGENÈSE HÉPATIQUE LIÉE À LA PRISEDE STÉROÏDES SEXUELS

    • Données chez l'homme

      -  Contraception orale

      -  Androgènes anabolisants

      -  Anti-androgènes

    • Données chez l'animal

      -  OEstrogènes

      -  Androgènes

ACTION DES STÉROÏDES SEXUELS SUR LA RÉGÉNÉRATIONHÉPATIQUE MODIFICATIONS HORMONALES SEXUELLESEN CAS DE CIRRHOSE ET DE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE

    • Effets hormonaux de l'alcool et modificationshormonales au cours de la cirrhose

    • Données concernant le carcinomehépatocellulaire chez l'homme

RÉCEPTEURS HORMONAUX HÉPATIQUES

    • Généralitéssur les récepteurs des hormones stéroïdes

    • Carcinome hépatocellulaire

      -  Récepteurs desoestrogènes

      -  Récepteurs desandrogènes

      -  Récepteurs dela progestérone

CONCLUSION

    Mots-clés : Carcinome hépatocellulaire-- Cirrhose -- Physiopathologie -- Hormones stéroïdes sexuelles-- Récepteurs hormonaux -- OEstrogènes -- Androgènes-- Progestérone.

Roles of sex steroids and their receptors in the pathophysiology ofhepatocellular carcinoma. Contents.

EPIDEMIOLOGICAL DATA HEPATIC CARCINOGENESISLINKED TO THE ADMINISTRATION OF SEX STEROIDS

    • Data in humans

      -  Oral contraceptives

      -  Androgenic-anabolicsteroids

      -  Anti-androgenic steroids

    • Data in animal models

      -  Estrogens

      -  Androgens

ACTION OF SEX STEROIDS ON HEPATIC REGENERATION SEX STEROIDS DURING CIRRHOSIS AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA

    • Hormonal effects of alcohol and modificationsin cirrhosis

    • Hepatocellular carcinoma in humans

HEPATIC HORMONAL RECEPTORS

    • General information about steroidreceptors

    • Hepatocellular carcinoma

      -  Estrogen receptors

      -  Androgen receptors

      -  Progesterone receptors

CONCLUSION

    Key words: Hepatocellular carcinoma --Cirrhosis -- Pathophysio-logy -- Sex steroid hormones -- Hormonal receptors-- Estrogens -- Androgens -- Progesterone.

    (Voir note 1)(Voirnote 2)La multiplication actuelle des études concernant le traitementhormonal du carcinome hépatocellulaire justifie de faire le pointsur les relations entre la physiopathologie de ce cancer et les hormonesstéroïdes sexuelles. L'intervention de ces hormones dans lacarcinogenèse hépatique a été suspectéeinitialement à l'occasion de cas associés à un traitementhormonal prolongé et à l'issue de constatations épidémiologiques.La découverte de récepteurs hépatiques pour les stéroïdessexuels, l'expérimentation animale, et les dosages hormonaux effectuésà l'occasion de différentes hépatopathies humaines,tumorales ou non, ont apporté d'autres arguments.

DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

    Plusieurs constatations épidémiologiquessuggèrent l'existence d'une relation entre le sexe et le risque desurvenue du carcinome hépatocellulaire. La plus grande fréquencede l'intoxication éthylique chez l'homme ne suffit pas à expliquerla large prédominance masculine du carcinome hépatocellulairequi persiste, dans une moindre mesure, dans les pays où l'étiologievirale post-hépatitique de la cirrhose prédomine (1). Le pronosticdu carcinome hépatocellulaire apparaît être, lui aussi,lié au sexe des malades, une étude récente aprèsrésection chirurgicale (2) faisant état d'une survie sansrécidive 3 fois supérieure chez la femme par rapportà l'homme. Cette différence de survie semblait liéeà une plus grande fréquence de tumeurs encapsuléeset de formes non invasives chez la femme, alors que les incidences de lacirrhose et du portage de l'antigène HBs étaient les mêmesdans les deux sexes. Cette influence du sexe sur le pronostic du carcinomehépatocellulaire après résection chirurgicale avaitdéjà été signalée dans une autre étude(3), dans laquelle la différence de survie entre les hommes et lesfemmes ne devenait significative qu'au-delà de 47 mois aprèsla résection (19 % contre 52 % de survie à 5 ans).Dans cette étude, bien qu'une consommation excessive d'alcool aitété plus souvent rapportée chez les hommes, la différencede survie ne semblait pas liée à cette surconsommation carla survie actuarielle était comparable entre buveurs et non buveurs ;surtout, il n'y avait pas de différence de survie en fonction dusexe dans un groupe témoin opéré pour la réalisationd'un shunt spléno-rénal.

    (Voir note 3)A l'opposé,si les femmes en période d'activité génitale ne représententque 2,3 à 4,3 % des cas de carcinome hépatocellulairedans le monde, la multiparité semble représenter un facteurde risque de carcinome hépatocellulaire : le risque est multipliépar 2,1 après une grossesse et par 3,5 après 4 grossesses,de façon comparable au risque induit par la prise de contraceptifsoraux, si l'on suppose l'équivalence entre une grossesse et une annéede contraception orale (4). Au sein des cancers de toute nature survenantau cours de la grossesse avec une fréquence globale estiméede 9,9 pour 10 000, le carcinome hépatocellulaire demeure uneéventualité rare, rapportée dans 23 cas (4). Paranalogie avec l'aggravation par la grossesse du pronostic de cancers hormonosensibles,comme ceux de la thyroïde et du nasopharynx, un plus mauvais pronosticpar rapport aux cas de carcinome hépatocellulaire survenant en dehorsde la grossesse a été suggéré (2).

CARCINOGENÈSE HÉPATIQUE LIÉE À LA PRISE DESTÉROÏDES SEXUELS

Données chez l'homme.

    L'observation de cas d'adénome et de carcinomehépatocellulaire chez des malades ayant été préalablementtraités par des dérivés naturels ou synthétiquesdes stéroïdes sexuels représente un argument supplémentaireen faveur du rôle de ces hormones dans la carcinogenèse hépatique.

Contraception orale

    Les premiers cas d'adénome hépatiquechez des malades sous contraception orale ont été décritsau début des années 1970, et l'hypothèse d'un lienétiopathogénique a été clairement soulevéedès 1973 (5-7). Le délai moyen d'apparition était d'environ73 mois après le début de la contraception orale (6).La mise en cause initiale du mestranol, par rapport à l'éthynil-oestradiol,tenait au fait qu'il entrait dans la composition du contraceptif oral chez85 % des malades ayant une tumeur hépatique associéeà la prise de pilule à la fin des années 1970. Il sembleque le risque soit le même quel que soit l'oestrogène de synthèseutilisé (8, 9). Les cas publiés d'association entre adénomeet contraception orale prolongée se sont ensuite multipliés,pour atteindre un total de 233 en 1994 (10). Bien que cela ne représentepas une preuve suffisante en l'absence de groupe témoin, une étuderéalisée entre 1970 et 1975 dans un centre hospitalier américaintrouvait l'administration antérieure d'une contraception orale chez74 % des malades ayant un adénome hépatique ou une hyperplasienodulaire focale (11). L'observation de cas de régression d'adénomesà l'arrêt de la contraception orale a renforcé la convictiond'un rôle pathogénique des hormones sexuelles (9, 12). Cependant,cette évolution est inconstante, et l'augmentation de taille de l'adénomemalgré l'arrêt du contraceptif oral est possible (13). D'autrepart, le risque faible mais réel de transformation d'un adénomeen carcinome hépatocellulaire (14) a été documentépar l'observation de foyers de dysplasie et de carcinome au sein d'adénomes,associés en particulier à une contraception orale (15, 16).

    Dix-neuf cas de carcinome hépatocellulaireont été rapportés chez des femmes sous contraceptionorale, soit 8 % de l'ensemble des tumeurs hépatiques publiéesentre 1970 et 1977 chez des malades prenant un oestroprogestatif (8). Cetotal atteignait 194 en 1994 (10). Dans une étude cas-témoinréalisée en Italie entre 1984 et 1992 (17), le risque relatifglobal de carcinome hépatocellulaire induit par la prise d'oestroprogestatifsétait de 2,3 et augmentait avec la durée de la contraceptionorale : 1,5 pour une durée inférieure à 5 anset 2,6 pour une durée supérieure. Cette majoration du risquepersisterait plus de 10 ans après l'arrêt du contraceptif :le risque relatif resterait élevé à 3,4 au-delàde 10 ans, alors qu'il ne serait que de 1,2 au cours des 10 anssuivant l'arrêt. Par ailleurs, il n'était pas mis en évidenced'augmentation significative du risque de carcinome hépatocellulairepar l'instauration d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause(17). Dans d'autres études, le risque de carcinome hépatocellulaireétait entre 7 et 20 fois supérieur chez les femmes prenantun contraceptif oral depuis plus de 8 ans (1, 18). Cette relation entrecarcinome hépatocellulaire et contraception orale apparaissait commeencore plus nette dans une étude comparative (19) dont étaientexclues les malades ayant des marqueurs d'infection virale B, le risquerelatif atteignant alors 7,2. Le risque absolu restait cependant trèsfaible et le nombre de cas de carcinome hépatocellulaire attribuablesà la contraception orale en une année en Angleterre et auPays de Galles était estimé à 12 (19).

    Dans une étude chez des femmes sans affectionprédisposant au carcinome hépatocellulaire, en particuliersans cirrhose, la comparaison des 7 cas de carcinome hépatocellulairesurvenus chez des femmes prenant un contraceptif oral et des 7 cassurvenus dans le même temps chez des malades n'en prenant pas a montrécertaines différences (20) : dans les cas associés auxoestroprogestatifs, la concentration sérique d'alpha-foetoprotéineétaient normale, la tumeur apparaissait plus vasculariséeet mieux limitée lors de l'artériographie, et avait un meilleurpronostic. Un cas de survie très prolongée, chez une maladeatteinte de carcinome hépatocellulaire associé à unecontraception orale et ayant interrompu cette dernière, a étérapporté malgré le caractère palliatif du traitementinstauré (21).

Androgènes anabolisants

    Les premiers cas de carcinome hépatocellulaire,puis d'adénome, associés à un traitement par les androgènes,ont été rapportés au début des années1970. Les indications du traitement concernaient majoritairement de trèsjeunes malades ayant une anémie de Fanconi et des adultes ayant unhypopituitarisme ou une hémoglobinurie paroxystique nécessitantde fréquentes transfusions sanguines. La fréquente révélationpar une hémorragie intrapéritonéale serait caractéristiquede ces tumeurs, de même que l'absence d'élévation dela concentration sérique de l'alpha-foetoprotéine. Plusieurscas de carcinome hépatocellulaire associés à une longuesurvie, voire même une régression tumorale à l'arrêtdu traitement hormonal, ont été observés, faisant parfoiscontester la réalité du carcinome hépatocellulaireen évoquant la possibilité qu'il s'agisse d'un adénometrès dysplasique (22-31). D'un point de vue physiopathologique, lasimilitude entre la structure chimique des androgènes 17-alpha-alkyléset celle des oestrogènes de synthèse utilisés dansles contraceptifs oraux incriminés est remarquable (1). Cependant,certains auteurs ont mis en cause le lien entre androgènes anabolisantset carcinome hépatocellulaire, du fait de la plus grande fréquencespontanée des cancers en cas d'anémie de Fanconi (28, 32).

Anti-androgènes

    Paradoxalement, les traitements par les anti-androgènesont aussi été incriminés dans la survenue du carcinomehépatocellulaire chez des malades traités pour un cancer prostatiqueou pour une insuffisance staturale. Il s'agissait d'une association d'unanti-androgène stéroïdien, l'acétate de cyprotérone,et d'un analogue de la LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone) prescritchez un malade atteint d'un cancer prostatique depuis moins de 3 moisau moment du diagnostic de carcinome hépatocellulaire (33). Ce délaicourt suggérait la préexistence de la lésion hépatiqueà un stade pré-clinique au moment de l'instauration du traitement,mais restait compatible avec un rôle favorisant du traitement vis-à-visde la croissance tumorale. Enfin, l'association d'hormone de croissanceou d'éthynil-oestradiol et d'acétate de cyprotéronedans plusieurs observations a fait douter de la responsabilité del'anti-androgène (10, 34, 35). L'hormone de croissance, en particulier,a été mise en cause dans la carcinogenèse hépatiquepar l'intermédiaire de ses effets sur le métabolisme des « insulin-likegrowth factors » (IGF) (36, 37).

Données chez l'animal.

OEstrogènes

    Le rôle des hormones stéroïdessexuelles dans la carcinogenèse hépatique a étéétudié chez l'animal, essentiellement chez les rongeurs. Latransposition des résultats chez l'homme doit être prudentecar de notables différences peuvent être observées ausein d'une même espèce : ainsi, le résultat dela castration de femelles ou de mâles, en terme de modification durisque de survenue et de la taille des tumeurs hépatiques induites,peut varier d'une souche de souris à l'autre (38). Il a étémis en évidence un rôle promoteur des oestrogènes (mestranol,diéthyl-stilboestrol et éthynil-oestradiol) sur des tumeurschimiquement induites chez le rat (39-41) et un rôle de carcinogènedirect chez le hamster mâle (42, 43). Par contre, il n'y avait pasd'effet carcinogène avec les oestrogènes naturels, et lesdoses d'oestrogène de synthèse utilisées étaientparfois 200 fois supérieures à celles utiliséesdans l'espèce humaine dans le cadre de la contraception orale.

    Le mécanisme d'action de certains carcinogèneschimiques passerait par une interaction avec le métabolisme des stéroïdessexuels. Chez le rat Fisher, le di-2-éthylhexyl-phtalate induit unehyperplasie hépatique puis un cancer, rapportés à l'interactionavec le métabolisme des oestrogènes dont la concentrationsérique s'élevait en raison d'une diminution de l'activité2-hydroxylase hépatique, tandis que l'expression des récepteurshépatiques aux oestrogènes augmentait et qu'apparaissaientdes marqueurs de prolifération cellulaire (44).

    Chez le rat, les oestrogènes ont poureffet de réduire la concentration plasmatique et le niveau d'expressionhépatique de l'IGF-1 lorsqu'ils sont administrés au longcours, alors qu'ils sont sans effet sur l'expression hépatique d'IGFlors d'une administration aiguë isolée chez des animaux hypophysectomisés.Lors d'une administration aiguë, les oestrogènes potentialisentcependant l'action stimulatrice de l'hormone de croissance sur l'expressionhépatique d'IGF lorsque l'hypophyse est fonctionnelle (45, 46). L'IGFétant impliqué dans la croissance tumorale, en particulierhépatique, la modulation de ce facteur de croissance par les oestrogènespourrait représenter l'un des mécanismes d'action de ces hormones.L'interprétation physiopathologique doit cependant rester prudente,car les interactions sont complexes : un effet inverse des oestrogènessur l'IGF dans d'autres tissus hormonodépendants, tels que l'utérus,les ovaires, et certaines tumeurs mammaires, a ainsi pu être observé(45, 46-49).

    Il semble exister une modulation de certainssystèmes de lutte contre les radicaux libres par les stéroïdessexuels. Le rôle des radicaux libres dans la carcinogenèseest de mieux en mieux documenté, en particulier les altérationsde l'ADN, qui peuvent être mutagènes et aboutir à l'émergencede lignées cellulaires cancéreuses (50-52). Dans l'organisme,il existe différents moyens de lutte contre le stress oxydatif, inévitableau cours de la vie aérobie (53). Une augmentation des concentrationssériques et hépatocytaires de deux enzymes impliquéesdans cette lutte, la gluthation-S-transférase et la gluthation-peroxydase,a été constatée par rapport à des rats témoinsà la fois après ovariectomie chez des rates et aprèsinduction chimique d'un carcinome hépato-cellulaire par la diéthylnitrosaminepuis le 2-acétylaminofluorène. Les concentrations de ces 2 enzymesdevenaient à nouveau normales par l'administration combinéed'oestrogènes et de progestérone exogènes chez lesrates ovariectomisées, confirmant le rôle modulateur de ceshormones. L'ovariectomie de rates exposées aux mêmes carcinogèneschimiques s'accompagnait cependant d'une diminution des taux de gluthation-peroxydaseet gluthation-S-transférase par rapport aux rates témoinsovariectomisées, mais l'administration combinée d'oestradiolet de progestérone s'associait, là encore, à un retourà la normale. Parmi les rates ovariectomisées et exposéesà une chimio-induction du carcinome hépatocellulaire, leslésions prénéoplasiques hépatiques étaientplus fréquentes en cas d'administration d'une association oestroprogestative,alors que l'ovariectomie seule s'accompagnait d'une moindre fréquencede ces lésions par rapport aux rates non ovariectomisées recevantla même chimio-induction (54). Ces constatations évoquaientun effet protecteur de l'ovariectomie sur la carcinogenèse hépatiqueet un rôle carcinogène des oestrogènes et de la progestérone.Cependant, les résultats de cette étude sont contradictoiresdans la mesure où l'ovariectomie, jugée protectrice, provoqueraitla même augmentation des taux de gluthation-S-transférase etgluthation-peroxydase que l'exposition à des inducteurs chimiquesdu carcinome hépatocellulaire.

Androgènes

    Le rôle des androgènes dans la carcinogenèsehépatique a été suspecté depuis 1961, avec lamise en évidence chez le rat mâle d'un effet protecteur dela castration sur le développement d'une cirrhose chimiquement induite.Cette castration ne s'accompagnait cependant pas d'une diminution de lafréquence de survenue des tumeurs hépatiques provoquéesà cette occasion. L'administration de testostérone ou d'anabolisantsstéroïdiens androgéniques restaurait le risque de cirrhosechez les rats mâles castrés, mais augmentait aussi la fréquencedes tumeurs hépatiques induites, de même qu'elle augmentaitla fréquence de survenue de la cirrhose chez les femelles normalesou castrées. De plus, tous les cas de tumeur histologiquement indifférenciéesurvenaient chez des rats ayant eu l'administration de testostérone(55, 56). Des résultats similaires ont été obtenuschez la souris : augmentation de l'incidence de la dysplasie hépatocytaireen cas d'administration prolongée de testostérone, principalementchez le mâle, et survenue d'un carcinome hépatocellulaire (56,57). Ces résultats amenaient d'ailleurs les auteurs à considérerles androgènes comme des carcinogènes hépatiques directs.

    Evaluant les conséquences d'une gonadectomiesur l'incidence des tumeurs hépatiques chimio-induites chez la souris,une diminution du risque de carcinome hépatocellulaire chez le mâleet une augmentation de ce risque chez la femelle ont été observées,évoquant un effet promoteur des hormones mâles et un effetprotecteur des hormones femelles (58). L'influence du nombre et du poidsdes testicules chez le rat a été soulignée par la constatationd'une plus faible incidence de tumeurs hépatiques chimio-induiteschez les rats castrés et d'une incidence intermédiaire encas de testicule unique laissé en place. De plus, la fréquenced'apparition et la taille des tumeurs étaient corréléesau poids des testicules, dont certains avaient été expérimentalementatrophiés (59). Chez des rats atteints de tumeurs issues d'une lignéecellulaire de carcinome hépatocellulaire préalablement implantée,l'administration de testostérone restaurait la croissance tumoralealtérée par la castration, à condition de ne pas utiliserde trop fortes doses. La recherche de récepteurs cytosoliques desandrogènes était positive dans le tissu tumoral, la concentrationétant 3 fois plus faible que dans le parenchyme hépatiqueextra-tumoral, et la recherche des autres récepteurs des hormonessexuelles était négative, amenant les auteurs à conclureà un rôle important des androgènes dans l'initiationet la promotion du cancer (60). La déhydroépiandrostérone,androgène surrénalien naturel, a aussi été incriminéepour son action carcinogène hépatique chez le rat. Cette actionreposerait sur la stimulation de la prolifération des peroxysomes(61). Une augmentation de la concentration intra-cellulaire des récepteursdes androgènes, dans un rapport de 1 à 20, a étérapportée au cours de l'induction de tumeurs hépatiques parla diéthylnitrosamine chez des rats femelles, suggérant unrôle des androgènes dans la carcinogenèse associéeà l'emploi de cet inducteur chimique (62). Au contraire, le rôlepromoteur de la testostérone était considérécomme minime par rapport à celui de l'éthynil-oestradiol dansune étude plus ancienne (39).

ACTION DES STÉROÏDES SEXUELS SUR LA RÉGÉNÉRATIONHÉPATIQUE

    Le survol des interactions entre les hormonesstéroïdes et la régénération hépatiquepermet d'appréhender certains aspect des mécanismes de modulationde la prolifération cellulaire par ces hormones et les implicationspossibles sur la régulation de la croissance tumorale. Une augmentationde la concentration sérique d'oestradiol associée àune diminution de celle de testostérone (augmentation du rapportoestradiol/testostérone) apparaît 7 heures aprèsune résection hépatique chez l'homme et persiste pendant 72 heures.Ces modifications précédant immédiatement la phasede régénération hépatique chez l'animal, ilen va probablement de même chez l'homme : cette « féminisation »serait un facteur initiateur de la régénération, leretour à la normale se faisant au delà du troisièmejour, alors que la régénération se poursuit (63). Deplus, parallèlement à ces modifications sériques, onconstate une augmentation du nombre de récepteurs hépatocytairesdes oestrogènes, particulièrement en situation intranucléairepuisque le nombre de récepteurs cytoplasmiques diminue (64). Lespremières études des récepteurs des oestrogèneschez le rat, utilisant des méthodes de dosage par radio-ligand, concluaientfaussement à une diminution globale du nombre de récepteurspar cellule en raison d'une occupation des sites de fixation par l'oestradiolpréalablement administré (65). L'augmentation de la proportionde récepteurs nucléaires correspond à une activationplus importante de ces mêmes récepteurs. Dans le mêmetemps, le nombre de récepteurs des androgènes diminue chezle rat dans les 2 compartiments cellulaires, ce qui s'accompagne d'unediminution effective de l'influence des androgènes sur le métabolismehépatique, illustrée par la moindre synthèse de la« protéine de transport des oestrogènes spécifiquedu mâle » et de l'oestrogène-2-hydroxylase microsomalechez le rat (protéines dont la synthèse hépatique estsous la dépendance des androgènes), dont les valeurs deviennentidentiques à celles observées dans des hépatocytesde femelle en dehors de toute régénération (66). Lareproduction in vitro de ces observations a été obtenue parla stimulation de la prolifération d'hépatocytes de rat misen culture en réponse à l'addition d'oestradiol, stimulationinhibée par l'introduction de tamoxifène, un anti-oestrogènepartiel. Contrairement à ce qui était observé in vitro,l'inhibition de la régénération hépatique obtenuein vivo avec le tamoxifène (à la condition d'une administrationprécoce, dans les 6 heures suivant la résection chirurgicale)était levée par l'addition d'oestradiol, suggérantune médiation de cet effet par les récepteurs des oestrogènes(67). Ces différentes observations sont concordantes et mettent enévidence la régulation positive des oestrogènes surla régénération hépatique. D'autre part, la« féminisation » du métabolisme hépatiquelors de la régénération correspond à ce quiest observé chez l'homme en cas de cirrhose éthylique et,en définitive, chez la femme normale. La ciclosporine augmente lenombre des récepteurs hépatocytaires des oestrogèneset la concentration plasmatique de prolactine, et entraîne in vitrol'expression de marqueurs de régénération hépatique(68). Ces observations suggèrent un rôle important des hormonessexuelles dans la régénération hépatique, etune intrication probable entre le métabolisme de ces hormones etles différents facteurs de croissance comme l'« epidermalgrowth factor » (EGF) (69).

    La plupart des oestrogènes, sinon tous,à condition qu'ils exercent une activité oestrogéniqueréelle (17-bêta-oestradiol et ses métabolites 2-et 4-hydroxylés, oestriol, oestrone, éthinyl-oestradiol, mestranol,diethyl-stilboestrol), sont capables de promouvoir la synthèse d'ADNinduite par des facteurs de croissance tels que l'EGF ou le « transforminggrowth factor alpha » (TGF-alpha). Ce fait a étédémontré in vitro sur des hépatocytes de rat, indépendammentde l'affinité pour les récepteurs des différents oestrogènestestés (70). Ces propriétés ont abouti au classementde certaines de ces hormones parmi les co-mitogènes. Chez la souris,une augmentation à un stade pré-transcriptionnel du nombrede récepteurs hépatiques de l'EGF, dont les concentrationssont spontanément inférieures de deux tiers chez la femellepar rapport au mâle, a été provoquée par la testostéronesans interférence avec l'EGF et avec une certaine spécificitétissulaire, puisque cet effet n'était pas observé dans letissu rénal (71).

    Les androgènes joueraient égalementun rôle important dans la régénération hépatiquechez le rat : l'administration de testostérone entraîneraitune diminution significative de la mortalité secondaire àune hépatectomie de 90 % (56). Cependant, il est possible quecet effet bénéfique des androgènes soit en réalitédû aux oestrogènes, par l'intermédiaire d'une aromatisationpériphérique extra-gonadique des androgènes administrés(63).

MODIFICATIONS HORMONALES SEXUELLES
EN CAS DE CIRRHOSE ET DE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE

Effets hormonaux de l'alcool et modifications hormonales au coursde la cirrhose.

    L'intoxication éthylique chronique, sielle provoque des lésions hépatiques, favoriserait aussi l'apparitionde modifications hormonales favorables au développement de phénomènesrégénératifs. Cette intoxication est en effet tenuepar certains auteurs pour directement responsable de l'hypogonadisme parfoisobservé, avec diminution des concentrations plasmatiques de la testostéroneet des oestrogènes tandis que celle de la « sex hormonebinding globulin » (SHBG) a tendance à augmenter, aboutissantau total à un état d'hyperoestrogénie relative (72,73). Cette diminution de la concentration de testostérone sous l'effetde l'alcool est cependant inconstante, parfois contestée, tout commela diminution de la concentration d'oestrogènes, certains auteursrapportant à l'opposé une élévation de la concentrationsérique des oestrogènes expliquée par une conversionpériphérique accrue des androgènes (72, 74). Malgrécela, les perturbations sexuelles cliniques et biologiques observéeschez les malades atteints de cirrhose ne peuvent pas être simplementconsidérées comme la conséquence de l'étiologieéthylique, car ces perturbations surviennent aussi, bien que dansune moindre mesure, en cas de cirrhose non alcoolique (50 % contre70 % en cas de cirrhose éthylique) (72).

    Une fois la cirrhose constituée, on observefréquemment une élévation de la concentration de SHBGchez l'homme et chez la femme, qui pourrait expliquer la concentration sériqueélevée de testostérone totale souvent observéeen cas de cirrhose sans insuffisance hépatocellulaire, alors quecelle de la testostérone libre, véritable reflet de l'imprégnationandrogénique, diminue quel que soit le stade de la cirrhose. La diminutionde la concentration de la testostérone totale n'apparaît qu'avecl'installation d'une insuffisance hépatocellulaire, et se majoreparallèlement à cette dernière (72). Chez la femme,le rôle de l'alcool paraît négligeable dans les perturbationshormonales décrites le plus constamment en cas de cirrhose, associantune augmentation des concentrations d'oestradiol et d'oestrone et une diminutionde celles de sulfate de déhydroépiandrostérone et dedihydrotestostérone, tandis que la testostéronémieserait non modifiée. La survenue de la ménopause semble plusprécoce en cas d'hépatopathie chronique, qu'il s'y associeou non une intoxication éthylique chronique (72).

    Une diminution de la concentration intra-hépatocytairedes récepteurs des oestrogènes a aussi été constatéedans les deux sexes en cas de cirrhose sans poursuite de l'intoxicationéthylique (75, 76), évoquant une diminution de l'influencedes oestrogènes sur le métabolisme hépatique malgrél'augmentation de concentration des oestrogènes circulants, qui pourraits'expliquer par l'augmentation de la concentration sérique de laSHBG, rapportée dans les 2 sexes au cours de la cirrhose (72).Dans une étude, une augmentation des récepteurs hépatocytairesdes oestrogènes a cependant été observée encas de cirrhose non éthylique chez des hommes (72), soulignant lesincertitudes concernant la nature réelle des modifications hormonalesassociées à la cirrhose et de leurs conséquences métaboliques,en raison des difficultés techniques du dosage des stéroïdeset de leurs récepteurs et de la prise en compte ou non selon lesétudes des protéines de transport, comme la SHBG et l'albumine.

    Les concentrations hormonales préopératoiresont aussi été parfois créditées d'une valeurpronostique en cas de transplantation hépatique pour cirrhose éthyliquechez des femmes ménopausées. Dans une étude récente(77), les malades qui survivaient après transplantation se distinguaientdes malades décédés par une concentration plus bassed'oestradiol, un rapport oestradiol/testostérone et des concentrationsde LH et de 17-hydroxyprogestérone plus élevés. Cesdifférences étaient indépendantes de l'intensitéde l'insuffisance hépatocellulaire appréciée par lescore de Child-Pugh qui était même, bien que de façonnon significative, discrètement supérieur chez les maladessurvivantes (77).

    Les interactions existant entre les modificationsvasculaires hépatiques de la cirrhose, le système enzymatiquedu cytochrome P450, et le métabolisme des hormones stéroïdessont encore mal connues. Le statut hormonal de rats mâles a pu êtremodifié expérimentalement par la ligature de la veine porte,entraînant un effondrement de la testostéronémie etune élévation de la concentration sérique des oestrogènes.Bien que le lien de causalité entre ces différents évènementsne puisse être établi, il est probable que les modificationsdes concentrations sériques des hormones sexuelles soient expliquées,au moins en partie, par une modification du métabolisme de ces hormonespar le foie. Les stéroïdes sexuels sont en effet métabolisésmajoritairement par les enzymes hépatiques du cytochrome P450,dont la ligature de la veine porte modifie l'activité (78). Des observationssimilaires (disparition du caractère masculin du profil enzymatiquehépatique de rats mâles) ont été récemmentdécrites par la même équipe, après la créationd'un shunt porto-systémique comportant une ligature de la veine porte.Le profil d'activité des différentes enzymes composant lesystème du cytochrome P450, bien que ne correspondant plus àcelui de rats mâles, se différenciait cependant de celui derats femelles de la même souche (79). Ces conséquences métaboliquesdes shunts porto-systémiques, spontanés ou non, pourraientavoir une influence sur le risque de survenue d'un carcinome hépatocellulairechez le malade atteint de cirrhose par l'intermédiaire des modificationshormonales.

Données concernant le carcinome hépatocellulaire chezl'homme.

    En Europe, une testostéronémieà la limite inférieure de la normale a été observéechez des hommes atteints de cirrhose, avec ou sans carcinome hépatocellulaire,associée à une augmentation de la concentration d'oestradiolen cas de carcinome hépatocellulaire, plus marquée en casd'éthylisme associé (80). La testostéronémieétaient d'autant plus basse que le score de Child-Pugh étaitélevé. Le rapport oestradiol/testostérone tendait àêtre plus faible chez les femmes ayant un carcinome hépatocellulairepar rapport à celles ayant uniquement une cirrhose. Dans cette étude(80), il n'y avait pas de modification significative de la concentrationde SHBG, contrairement à une étude antérieure danslaquelle ce paramètre était augmenté en cas de cirrhose,associée ou non à un carcinome hépatocellulaire. Cependant,la concentration de SHBG est à prendre en compte car il s'agit d'uneprotéine synthétisée par le foie à laquellese fixent la testostérone et, dans une moindre mesure, les oestrogènes,dont les variations se répercutent sur les concentrations circulantesdes stéroïdes totaux et sur le rapport testostérone/oestrogèneslibres (du fait d'une affinité différente de ces deux hormonespour la SHBG). L'augmentation des concentrations d'oestradiol et d'oestronechez les hommes atteints de cirrhose, avec ou sans carcinome hépatocellulaire,et la diminution de la testostéronémie, plus marquéeen cas de carcinome hépatocellulaire, avaient été déjàrapportées (81). Cette diminution de la testostéronémies'observait chez les malades atteints de cirrhose et de carcinome hépatocellulairepar rapport à des malades atteints de cirrhose sans carcinome hépatocellulaire,appariés pour le score de Child-Pugh et l'âge. La diminutionde la testostéronémie en cas de carcinome hépatocellulairea été confirmée par la comparaison de différentsgroupes de malades (82) : cette diminution n'était pas liéeau degré d'insuffisance hépatocellulaire, et les concentrationsen oestrogènes, androsténedione, SHBG, LH, et « folliclestimulating hormone » (FSH) ne différaient pas.

    A l'opposé, une augmentation de la testostéronémiechez les malades ayant un carcinome hépatocellulaire a étérapportée dans 2 études réalisées en Asie(83, 84). Dans une étude (83), cette augmentation était expliquéepar la plus grande fréquence de la présence de l'antigèneHBs dans le sérum chez les malades ayant un carcinome hépatocellulaire,des valeurs de testostéronémie plus élevéesétant aussi observées en cas de présence de l'antigèneHBs sans carcinome hépatocellulaire dans la population générale.Dans la seconde étude (84), par contre, la testostéronémieétait indépendante de la présence de l'antigèneHBs. Cette discordance entre les résultats européens et asiatiquespourrait être expliquée par la survenue du carcinome hépatocellulaireà un âge plus jeune et chez des malades ayant une fonctionhépatocellulaire moins altérée en Asie qu'en Europe,du fait de la plus grande proportion de carcinome hépatocellulaireliés au virus de l'hépatite B en Asie, l'infection étantsouvent contractée à un jeune âge. La testostéronémietotale s'élève en cas de cirrhose sans insuffisance hépatocellulaire,malgré une tendance à la diminution de sa fraction libre.Inversement, le développement d'une insuffisance hépatocellulaires'accompagne d'une diminution de la testostéronémie totaleet d'un accroissement de la diminution de sa fraction libre (72).

    L'augmentation du rapport dihydrotestostérone/testostérone dans le sérum de malades ayant un carcinome hépatocellulairea été observée dans une étude européenne(85), résultant d'une diminution de la concentration de testostérone,et de celle de la dihydrotestostérone dans une moindre mesure ;la concentration en oestradiol n'était pas modifiée. Les concentrationscytosoliques intra-tumorales de dihydrotestostérone étaientnormales et celles de testostérone discrètement diminuées,mais toutefois moins qu'en cas de cirrhose, si bien que le rapport dihydrotestostérone/ testostérone cytosolique était plus élevédans la tumeur que dans le foie extra-tumoral. Cette différence suggèreune augmentation de l'activité intra-tumorale de l'alpha-réductaseaboutissant à une accumulation de dihydrotestostérone, formeactive des androgènes. Cette accumulation était probablementfavorisée par l'augmentation de la concentration intracellulairede la SHBG, observée de façon contemporaine dans le tissutumoral.

    L'ensemble de ces données suggèredonc l'existence d'une augmentation de l'imprégnation androgéniquedu foie tumoral malgré la discordance observée entre les concentrationscirculantes de testostérone en Europe et en Asie.

RÉCEPTEURS HORMONAUX HÉPATIQUES

Généralités sur les récepteurs des hormonesstéroïdes.

    Les récepteurs des hormones sexuellesappartiennent à la super-famille des récepteurs stéroïdiens,qui comprend aussi les récepteurs des hormones thyroïdiennes,de la vitamine D, et de l'acide rétinoïque. Possédantune grande homologie de structure avec l'oncogène v-erbA etapparu il y a plus de 500 millions d'années, ce type de récepteurest très bien conservé à travers les différentesespèces, suggérant le rôle fondamental et ubiquitairedes hormones stéroïdiennes dans la morphogenèse, la différenciation,et l'homéostasie (86-88). D'une façon générale,ces récepteurs semblent activer directement certains gènesliés à la croissance, associés à une augmentationde l'expression de c-fos et c-myc, et interagissant avec lastimulation auto- et paracrine de la croissance médiée pardifférents facteurs tels que l'IGF, l'EGF, et le TGF-alpha. L'activationde ces récepteurs pourrait aussi s'opposer à l'action d'éventuelsfacteurs inhibiteurs de la croissance, en particulier tumorale (89, 90).

    Ces récepteurs sont des protéineshydrosolubles intracellulaires liant de façon spécifique lesdifférentes hormones stéroïdiennes avec une haute affinité.Ils sont composés d'un site de liaison à l'hormone et d'unsite de fixation à l'ADN, comportant un domaine dit en « doigtsde zinc » par lequel le complexe récepteur-hormone activépeut se lier sélectivement à des « élémentsde réponse à l'hormone » (fig. 1). L'activationdes récepteurs par la liaison sélective avec le ligand estde plus accrue par des phénomènes de phosphorylation. La fixationdes dimères activés sur l'ADN, au niveau des « élémentsde réponse à l'hormone », régule ensuitedirectement l'expression de différents gènes, dans le sensd'une activation ou d'une inactivation, aboutissant à une modificationdu métabolisme cellulaire relativement lente, mais durable et profonde.Ces récepteurs sont en situation cytosolique et nucléaire,dans une proportion variable en fonction du nombre de récepteursliés ou activés : les récepteurs activésmigrent vers le noyau pour aller se fixer sur les « élémentsde réponse à l'hormone » (91-95). Outre des phénomènesd'auto-inhibition, la régulation de l'activité des récepteursest souvent sous l'influence de l'hormone, qui maintient ou augmente lenombre de ses récepteurs à des concentrations physiologiques(oestrogènes et androgènes), et d'interactions complexes desdifférents systèmes hormonaux stéroïdiens entreeux (96-105). Le rôle des phénomènes de phosphorylationpar les protéines kinases et des facteurs de croissance reste imprécis(92, 106). (Voir Figure)

    La physiologie de ces récepteurs est complexe,avec la découverte d'une modulation circadienne du nombre et du siège,cytoplasmique ou nucléaire, des récepteurs hépatiquesaux oestrogènes et aux androgènes (107). De nombreux « orphelins »,correspondant à des récepteurs sans ligand connu, ont parailleurs été mis en évidence, de même que desisoformes différentes des récepteurs connus exerçantune régulation différentielle de l'expression des gènesavec une certaine spécificité tissulaire (95, 108, 109). Cettespécificité tissulaire de certains effets observésen réponse à la même hormone pourrait cependant s'expliquerpar la présence de variants différents ou par la formationd'hétéro-dimères composés d'un récepteuractivé par la liaison à l'hormone et d'un « orphelin »qui pourrait être spécifique de certains tissus (110).

    Dans le cas des récepteurs des oestrogènes(fig. 1), l'existence de deux domaines d'activation transcriptionnelleaux caractéristiques propres pourrait rendre compte de cette spécificitétissulaire d'action observée avec un même ligand : lepremier site, TAF-1 (transcription activation function-1), situédans la région A/B du récepteur, a une capacitéactivatrice transcriptionnelle constitutive (non strictement dépendantede la fixation de l'hormone stéroïde), exerçant son actionmodulatrice sur des gènes dont le promoteur est de type minimal (c'est-à-direconstitué d'un nombre de nucléotides correspondant au minimumnécessaire à la fonction promotrice) ; le deuxièmesite, TAF-2, situé dans la région E du récepteur, totalementdépendant de la fixation spécifique de l'hormone, module seulementl'expression des gènes dont le promoteur est complexe. Ces caractéristiquesexpliquent les différents effets observés avec un mêmeligand suivant les tissus, en fonction de la complexité des promoteursdes différents gènes cibles qui peuvent être spécifiquesde certaines cellules et de certaines espèces. Le type d'effet obtenupar l'activation des récepteurs des oestrogènes est aussifonction de la prédominance d'activité de TAF-1 ou de TAF-2au sein des récepteurs, variable en fonction des populations cellulaires(111-113). Par ailleurs, la spécificité d'action des différenteshormones stéroïdiennes, dont les récepteurs peuvent théoriquementse fixer sur les mêmes éléments de réponse, pourraitêtre due à une disposition spécifique sur l'ADN de gènespromoteurs ayant une séquence non spécifique (114). La corrélationentre la fixation de complexes activés sur les « élémentsde réponse à l'hormone » de l'ADN et la réponse(en terme de régulation génique) est mauvaise, suggérantl'intervention d'autres facteurs de transcription. Il pourrait s'agir d'uneétape d'incorporation de l'hormone stéroïde elle-mêmeentre des paires de bases nucléotidiques au sein de l'ADN (115).Des récepteurs activés par phosphorylation pourraient mêmeexercer une action régulatrice sur certains gènes en l'absencede toute liaison hormonale (92, 95).

    La finesse de fonctionnement de ce systèmes'associe en contrepartie à une fragilité illustréepar la modification complète de la spécificité de liaisonpour un « élément de réponse »à une hormone après mutation de seulement 2 acides aminésdu site de liaison. Ceci a pour pour conséquence de permettre l'activationde gènes physiologiquement régulés par une autre hormonestéroïde (110). Un grand nombre de mutations spontanéesa été observé, essentiellement à propos desrécepteurs des oestrogènes de cellules issues de tumeurs mammairesprimitives ou de tissu normaux, avec des conséquences fonctionnellesdiverses et parfois déroutantes : inversion des effets d'undes ligands du récepteur muté ou, plus souvent, inefficacitéd'un traitement agissant au moins en partie par une liaison à cesrécepteurs, comme par exemple le tamoxifène (116-125).

Carcinome hépatocellulaire.

Récepteurs des oestrogènes

    La présence de récepteurs des oestrogènesa été rapportée dans le foie de mammifères en1976, puis chez l'homme chez des sujets ayant un foie sain en 1978 (126-129).Ces récepteurs ont ensuite été recherchés encas d'adénome, d'hyperplasie nodulaire focale, et de carcinome hépatocellulaire,avec des résultats variables dans le tissu hépatique tumoralet extra-tumoral, tant en pourcentage de positivité qu'en concentration(129-152) (tableau 1). La fréquence de la présence desrécepteurs des oestrogènes dans le tissu tumoral variait entre14,3 et 100 % suivant les études, le seuil de positivitéétant défini de façon variable d'une étude àl'autre (130, 131, 136). La technique de dosage différait d'une sérieà l'autre, et s'est modifiée au cours des trois dernièresdécennies, bénéficiant en particulier du développementdes anticorps monoclonaux. Malgré l'hétérogénéitédes résultats, il semble que les récepteurs des oestrogènessoient rares dans le parenchyme tumoral en cas de carcinome hépatocellulaire,et à une concentration généralement très faiblequi serait insuffisante pour définir la positivité et justifierun traitement hormonal en cas de tumeur du sein (seuil situé entre10 et 15 fmol/mL de cytosol en fonction de la technique utilisée)(153). Par ailleurs, malgré de rares discordances (145, 150), lesrécepteurs des oestrogènes sont plus rarement détectésdans la tumeur, et à une concentration inférieure, que dansle parenchyme extra-tumoral chez un même malade, quel que soit lesexe. Chez les malades atteints de cirrhose, la concentration des récepteursdes oestrogènes en cas de carcinome hépatocellulaire est inférieureà celle des malades sans carcinome hépatocellulaire, et àcelle trouvée dans le foie sain (130, 136, 137, 139, 146, 147, 150,152). Ainsi, le carcinome hépatocellulaire s'oppose au cancer dusein dans lequel la concentration des récepteurs des oestrogènesest supérieure dans le tissu tumoral par rapport au tissu non tumoral(154). D'autre part, l'observation d'un carcinome hépatocellulaireplus volumineux en l'absence de récepteurs des oestrogènesa été signalée après résection chirurgicale,sans influence sur la survie (140). (Voir Figure)

    La rareté des récepteurs des oestrogènesdans le carcinome hépatocellulaire doit être nuancée.La négativité de la recherche pourrait parfois s'expliquer,au moins en partie, par des altérations structurales les rendantsindétectables : par exemple, la modification du site de fixationpour l'hormone, qui contient un des épitopes reconnus par les anticorpsutilisés par certaines techniques immunoenzymologiques, peut altérerl'affinité du récepteur pour son ligand en cas de dosage reposantsur le principe de la liaison d'un stéroïde radioactif. La survenuede mutations spontanées des gènes codant pour les récepteursdes oestrogènes a d'ailleurs été documentéedans des cellules cancéreuses d'origine mammaire ou hépatocytaire :elle concerne parfois le site de fixation hormonal, avec pour conséquencedes modifications de la réponse cellulaire à la fixation duligand, et même une inversion de l'effet physiologique ou pharmacologique(108, 109, 117, 119, 120, 123, 124, 150, 155, 156).

Récepteurs des androgènes (tableau 1)

    Dans une étude (144), la concentrationdes récepteurs des androgènes dans la tumeur étaitsupérieure à celle de nodules hyperplasiques régénératifs,elle même supérieure à celle observée dans lereste du foie cirrhotique ; il existait par ailleurs une certaine variabilitéentre 2 nodules distincts de carcinome hépatocellulaire chezun même malade. Les récepteurs des androgènes sont trouvésplus constamment et à une concentration moyenne plus élevéeque les récepteurs des oestrogènes en cas de carcinome hépatocellulaire.Leur présence semble liée au pronostic après résectionchirurgicale, de façon assez constante (138, 147, 151, 152) :le risque de récidive est d'autant plus important que les récepteurssont décelés, surtout dans le tissu extra-tumoral, et le tauxde survie à 5 ans après résection est jusqu'à3 fois supérieur quand ils sont absents. D'autre part, les récepteursdes androgènes sont trouvés chez la femme 2 fois moinssouvent que chez l'homme, en accord avec la différence de pronosticobservée entre les 2 sexes. Ces récepteurs sont égalementplus rares en l'absence d'antécédent d'intoxication éthyliquechez l'homme (138, 139).

    Dans une étude récente, il existaitune corrélation entre la présence des récepteurs desandrogènes et la stimulation de la croissance tumorale par l'introductionde dihydrotestostérone dans le milieu de culture de 2 lignéescellulaires de carcinome hépatocellulaire, l'une ayant des récepteursdes androgènes tandis que l'autre en était dépourvue(106) ; de plus, la stimulation de la croissance de la lignéecellulaire possédant des récepteurs des androgènespar la dihydrotestostérone était partiellement inhibéepar l'addition d'un anti-androgène, l'acétate de cyprotérone.

Récepteurs de la progestérone

    Les récepteurs de la progestéronen'ont que rarement été étudiés en cas de carcinomehépatocellulaire. Une première recherche, en 1984, étaitpositive à une concentration très faible (2 fmol/mg deprotéines cytosoliques) dans le parenchyme intra- et extra-tumoral.Des concentrations voisines, ne dépassant jamais 3 fmol/mg deprotéines cytosoliques, ont ensuite été observéeschez 17 des 22 malades ayant un carcinome hépatocellulaire (142) ;cependant, l'auteur ayant fixé arbitrairement le seuil de la positivitéà 1 fmol/mg de protéines cytosoliques, seuls 18,2 %des cas de la série étaient considérés commepositifs. Il n'a pas été mis en évidence d'associationdes différents récepteurs stéroïdiens entre euxen cas de carcinome hépatocellulaire (141, 142).

CONCLUSION

    Le rôle des oestrogènes endogènes,indéniable dans la régulation de la régénérationhépatique, est en définitive plus discutable dans la physiopathologiedu carcinome hépatocellulaire chez l'homme, sous réserve dela signification des mutations observées (155). Si l'on considèrela rareté relative des récepteurs des oestrogènes etla plus grande fréquence de mutation de leurs gènes au seindu tissu tumoral hépatique, l'absence de ces récepteurs, oula présence de récepteurs non fonctionnels, semble toutefoisassociée à un risque carcinogénétique hépatiqueaccru, évoquant un effet protecteur des oestrogènes endogènes,par ailleurs documenté chez la souris. De plus, l'effet antitumoraldu méthoxyoestradiol, métabolite naturel des oestrogènesendogènes, est assez documenté pour que l'on ait envisagéson utilisation thérapeutique à visée anti-cancéreuse(157, 158). Par contre, l'effet des oestrogènes synthétiquessemblerait plus néfaste, fonction de la dose administrée etde l'espèce considérée (32, 159, 160). Les androgènesparaissent, quant à eux, plus nettement impliqués dans lacarcinogenèse hépatique, sans que l'on puisse en préciserle mécanisme exact. Les androgènes ont un rôle dansl'initiation et la promotion tumorale hépatique, probablement enpartie par le jeu d'interactions avec l'expression de certains oncogèneset avec différents facteurs de croissance (161).

    Ces conclusions peuvent sembler déconcertantes,car le tamoxifène, un anti-oestrogène partiellement agoniste,est le seul traitement hormonal suspecté d'avoir une efficacitépalliative chez les malades ayant un carcinome hépatocellulaire nonrésécable. Cependant, à la différence de sonutilisation dans le cancer du sein, le mécanisme d'action anti-tumoraledu tamoxifène en cas de carcinome hépatocellulaire est deplus en plus considéré comme indépendant de ses effetsanti-hormonaux et de la présence des récepteurs des oestrogènes.En effet, son action pourrait être médiée en partiepar un ou plusieurs métabolites actifs, par le jeu d'interactionscomplexes dose-dépendantes avec le métabolisme des facteursde croissance (IGF, EGF, et TGF), des radicaux libres, et par une régulationdirecte du cycle cellulaire, avec en particulier le rétablissementde phénomènes d'apoptose (162-166).

AbrÉviations

EGF :  epidermal growth factor. FSH :  folliclestimulating hormone. IGF :  insulin-like growth factor. LH : :  luteinizinghormone. LH-RH :  luteinizing hormone-releasing hormone.SHBG :  sex hormone binding globulin. TAF :  transcriptionactivation function. TGF :  transforming growth factor.

Fig. 1. -- Schéma général fonctionneldes récepteurs hormonaux stéroïdiens : exemple durécepteur aux oestrogènes. La fixation d'un oestrogènesur son récepteur s'effectue par une liaison au domaine E, siègede TAF-2, fonction d'activation transcriptionnelle strictement dépendantede la liaison de l'hormone à son récepteur, tandis que lafonction transactivatrice TAF-1, potentiellement active sans liaisonde l'hormone à son récepteur, est portée par le domaine A/B.La fixation du complexe hormone-récepteur sur l'ADN au niveau d'unélément de réponse aux oestrogènes (ERE) s'effectuegrâce à une structure en doigts de zinc portée par ledomaine C du récepteur.

General functional diagram of steroid receptors : the estrogenreceptor. Estrogens are bound to their receptors by anchoring to the E domain,which is at the TAF-2 site, a function of transcription activationwhich is strictly dependent on the binding of the hormone to its receptor,while the transactivation function TAF-1 is potentially active withoutthe hormone binding to its receptor and is located on the A/B domain. Thehormone-receptor complex binds to DNA on an estrogen-response element (ERE)thanks to zinc-binding fingers located on the C domain.

Tableau 1. -- Recherche des récepteurs intra-hépatiquesdes stéroïdes sexuels en cas de carcinome hépatocellulaire.

Assay for intra-hepatic sex steroid receptors in hepatocellular carcinoma.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).



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