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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 22, N° 1  - février 1998
p. 94
Doi : GCB-02-1998-22-1-0399-8320-101019-ART88
Cholangite auto-immune traitée avec succès par corticothérapie
 
Cholangite auto-immune traitée avec succès par corticothérapie

Un cas

Emmanuel MITRY (1), Jean-Pierre ALGAYRES (1), Hervé BILI (1),Gilles COUTANT (1), Philippe GROS (2), Jean-Yves NIZOU (3), Christian CASTAGNE(1), Bertrand VERGEAU (4), Jean-Pierre DALY (1)

(1) Service de Clinique Médicale, Hôpital d'Instructiondes Armées du Val-de-Grâce, Paris. (2) Service d'AnatomiePathologique, Hôpital d'Instruction des Armées Bégin,Saint-Mandé. (3) Service de Biologie Médicale, Hôpitald'Instruction des Armées du Val-de-Grâce, Paris. (4) Serviced'Endoscopie digestive, Hôpital d'Instruction des Armées Bégin,Saint-Mandé.

RÉSUMÉ

La cholangite auto-immune est une cause rare d'hépatopathiechronique cholestatique récemment décrite, associant des signescliniques, biologiques, et histologiques de cirrhose biliaire primitiveen l'absence d'anticorps anti-mitochondrie dans le sérum. Nous enrapportons un cas chez une femme de 67 ans. La malade avait un ictèreet une cholestase biologique majeure, associés à une fibrosepulmonaire probable et à un syndrome sec oculaire et salivaire. Dansle sérum, on notait la présence d'anticorps anti-muscle lisseet l'absence d'anticorps anti-mitochondrie. Une corticothérapie entraînaitune disparition rapide des anomalies cliniques et biologiques hépatiques,ainsi que des lésions pulmonaires. La malade était toujoursen rémission 18 mois plus tard, la corticothérapie étantpoursuivie à faible dose. Cette observation souligne la possibilitéd'efficacité du traitement corticoïde au cours de la cholangiteauto-immune.

    Mots-clés : Cholangite auto-immune-- Cirrhose biliaire primitive -- Anticorps anti-mitochondrie -- Hépatiteauto-immune -- Cholestase.

SUMMARY

Autoimmune cholangitis successfully treated by corticotherapy. Onecase.

Autoimmune cholangitis is a rare cause of chronic liver disease whichhas recently been described and associates the clinical, biological, andhistological patterns of primary biliary cirrhosis without serum anti-mitochondrialantibodies. We report a case of this disease in a 67-year-old female. Thepatient presented with jaundice and marked biological cholestasis associatedwith pulmonary fibrosis and salivary and lacrymal sicca syndrome. Serumanti-smooth muscle antibodies were found without anti-mitochondrial antibodies.Corticotherapy resulted in rapid improvement of clinical and hepatic abnormalities,as well as of pulmonary lesions. The patient was still healthy 18 monthslater, with low dose corticotherapy. This report emphasizes the possibleeffectiveness of corticotherapy in autoimmune cholangitis.

    Key words: Autoimmune cholangitis -- Primarybiliary cirrhosis -- Antimitochondrial antibodies -- Autoimmune hepatitis-- Cholestasis.

    (Voir note 1)(Voirnote 2)La cholangite auto-immune est une entité rare récemmentdécrite associant principalement des signes de cirrhose biliaireprimitive et l'absence d'anticorps antimitochondrie dans le sérum(1-3). Nous rapportons un cas typique de cette affection.

OBSERVATION

    Une femme de 67 ans était hospitaliséepour ictère en février 1996. Elle n'avait pas d'antécédentmédical notable, de facteur de risque d'exposition aux virus deshépatites, d'antécédent transfusionnel, de prise médicamenteuse,et n'avait pas fait de séjour outre-mer. Un bilan biologique réalisé9 mois plus tôt avait montré une cholestase anictérique(activités sériques de la GGT à 3,5 fois la limitesupérieure de la normale (N) et des phosphatases alcalines à4N). La malade ne prenait aucun médicament. Elle signalait depuisquelques semaines un amaigrissement de 7 kg, une asthénie, uneanorexie, ainsi qu'une xérostomie, une xérophtalmie, une dyspnéemodérée, et une toux sèche. A l'admission, l'examenclinique montrait une dyspnée au repos, un ictère cutanéo-muqueux,une hépatomégalie ferme et sensible, et une importante hypertrophiebilatérale des glandes sous-maxillaires et des parotides. Il n'yavait ni tumeur abdominale, ni grosse vésicule biliaire, ni signeclinique d'insuffisance hépatocellulaire ou d'hypertension portale.Il n'y avait pas de prurit. Le syndrome sec buccal et oculaire étaitconfirmé par l'examen ophtalmologique (présence d'une kératitesuperficielle ; test de Schirmer : 1 mm aux deux yeux).

    Les examens biologiques confirmaient l'existenced'une cholestase majeure (activités sériques de la GGT à3N et des phosphatases alcalines à 3,1N ; bilirubinémietotale : 133 µmol/L ; bilirubinémie conjuguée :119 µmol/L) en l'absence de cytolyse (activités sériquesde l'ASAT à 1,1N, et de l'ALAT à 1N). Il existait une augmentationde la vitesse de sédimentation (104 mm à la premièreheure) et une importante hypergammaglobulinémie polyclonale à28,4 g/L (IgG : 22,5 g/L ; IgM : 3,5 g/L ;IgA : 3,4 g/L). Les concentrations plasmatiques de la protéineC-réactive et du fibrinogène étaient normales. Le tauxde prothrombine était à 100 %. Il existait une anémie(hémoglobinémie : 10,5 g/dL) normochrome, normocytaire,et arégénérative ; le nombre de leucocytes étaitde 9 980/mm3 (polynucléaires neutrophiles :6 690/mm3, polynucléaires éosinophiles :2 000/mm3, lymphocytes : 800/mm3) et lenombre des plaquettes était de 299 000/mm3. Il existaitaussi une hypercholestérolémie (7,4 mmol/L) et une hypertriglycéridémie(4,32 mmol/L).

    Les sérologies des virus de l'hépatiteA, de l'hépatite B, de l'hépatite C, du virus de l'immunodéficiencehumaine, et du cytomégalovirus, ainsi que la recherche de l'ARN duvirus de l'hépatite C dans le sérum étaient négatives.Il existait dans le sérum des anticorps anti-muscle lisse (titre > 1/640)sans spécificité anti-actine ; les recherches d'anticorpsanti-mitochondrie de type 2, par les techniques d'immunofluorescence oud'immunoblotting, d'anticorps anti-nucléaires, anti-réticulumendoplasmique (anti-LKM1), anti-cytosol hépatique 1 (anti-LC1), anti-gp210, anti-SSA, anti-SSB, et anti-cytoplasme des polynucléaires étaientnégatives.

    L'échographie abdominale montrait unehépatomégalie hétérogène avec des plageshyperéchogènes, centrées par les vaisseaux portes etconvergeant vers la plaque hilaire ; il n'y avait pas de dilatationdes voies biliaires, de splénomégalie, ou d'adénopathie.La tomodensitométrie abdominale confirmait les données échographiquesen montrant un aspect hypodense autour des vaisseaux portes (fig. 1).La radiographie thoracique était normale mais la tomodensitométriemontrait un syndrome interstitiel des deux bases pulmonaires. L'explorationfonctionnelle respiratoire et la gazométrie artérielle étaientnormales. L'endoscopie bronchique était normale ; le lavagebronchiolo-alvéolaire montrait 90 000 éléments/mL(macrophages : 78 %, lymphocytes : 20 %, polynucléairesneutrophiles : 2 %). L'examen des biopsies bronchiques montraitun aspect inflammatoire non spécifique sans granulome épithélioïdeet giganto-cellulaire. L'examen histologique des biopsies de glandes salivairesaccessoires montrait un aspect de sialadénite lymphocytaire. Le diagnosticde syndrome de Gougerot-Sjögren était retenu sur les donnéescliniques et ce résultat histologique, malgré l'absence d'anticorpsanti-SSA et anti SSB dans le sérum. Compte tenu de l'âge dela malade et de l'altération de l'état général,il n'était pas réalisé de biopsie transbronchique.

    En raison de l'aspect hétérogènedu parenchyme hépatique, une laparoscopie était réaliséeafin d'éliminer un lymphome. Le foie était augmentéde volume, particulièrement au niveau du lobe gauche qui avait unesurface irrégulière avec des bandes fibreuses ; la surfacedu lobe droit était homogène et de consistance normale. Lepéritoine était normal et il n'y avait pas de signe d'hypertensionportale. L'examen des prélèvements hépatiques montraitdes lésions sévères, associant un important élargissementfibreux portal, une discrète extension fibreuse périportale,et une abondante infiltration inflammatoire polymorphe constituéede lymphocytes, de plasmocytes, de polynucléaires neutrophiles etde quelques polynucléaires éosinophiles dans 6 des 8 espacesportes analysables (fig. 2). Il n'y avait pas de septum fibreux entreles espaces portes voisins. L'infiltration inflammatoire cernait des canauxbiliaires très altérés, aux cellules vacuoliséesou à l'épithélium atrophique (fig. 3). Certainscanaux étaient entourés exclusivement par la fibrose. Il n'yavait pas de ductopénie, certains espaces portes ayant au contraireune prolifération ductulaire. Quelques aspects de nécroseparcellaire étaient visibles. Les hépatocytes étaientballonisés, clarifiés, et il y avait une stéatose macrovacuolaire.Il n'existait ni corps acidophile, ni corps de Mallory. Les nombreux niveauxde coupe n'avaient pas mis en évidence de granulome épithélioïdeet giganto-cellulaire. Une cholestase majeure était visible. (Voir Figure)

    Le diagnostic de sarcoïdose n'étaitpas retenu en raison de l'absence d'hyperlymphocytose au lavage bronchiolo-alvéolaire,et de l'absence de granulome épithélioïde et gigantocellulairelors de l'examen histologique bronchique et hépatique. Devant cettehépatopathie cholestatique chronique, la présence d'une hypergammaglobulinémieimportante prédominant sur les IgG, la présence d'anticorpsanti-muscle lisse et l'absence d'anticorps anti-mitochondrie dans le sérum,et l'aspect histologique permettaient de retenir le diagnostic de cholangiteauto-immune. L'indication d'une cholangio-pancréatographie rétrogradeendoscopique, en théorie nécessaire pour éliminer unecholangite sclérosante primitive, n'était pas retenue comptetenu de l'ensemble des données cliniques et paracliniques et de l'étatgénéral de la malade.

    Une corticothérapie par voie orale (1 mg/kg/jde prednisone) était débutée. L'évolution étaitrapidement favorable : l'asthénie, l'anorexie, et l'ictèredisparaissaient en quelques jours ; l'hépatomégalie diminuait,l'hypertrophie des glandes salivaires régressait, et le syndromesec s'améliorait, sans toutefois disparaître. Aprèsun mois de traitement, le bilan biologique hépatique et l'hémogrammeétaient normaux, l'hypergammaglobulinémie avait diminuée(13,4 g/L), et la recherche d'anticorps anti-muscle lisse dans le sérumétait négative. La tomodensitométrie thoracique étaitnormale. La corticothérapie était alors réduite, jusqu'àune dose d'entretien de 6 mg/j de prednisone sans rechute cliniqueni biologique après 18 mois de traitement à cette posologie.

DISCUSSION

    L'atteinte hépatique observée cheznotre malade paraît s'intégrer dans le cadre de la cholangiteauto-immune dont les premiers cas ont été rapportésen 1987 par Brunner et al. (4) sous le terme d'immunocholangite : ils'agissait de 3 malades ayant une hépatopathie chronique aveccholangite chronique destructrice non suppurée, l'absence d'anticorpsanti-mitochondrie, et la présence d'anticorps anti-nucléairesdans le sérum ; un traitement associant l'azathioprine et lescorticoïdes avait été efficace.

    Plusieurs études rétrospectivesont permis de mieux caractériser cette affection (1-3, 5, 6). Lacholangite auto-immune est caractérisée par un syndrome decholestase chronique associé à une cholangite destructriceavec ductopénie, évocateurs de cirrhose biliaire primitive.Cependant, la recherche des anticorps anti-mitochondrie et anti-nucléairesde type SP 100 et anti-gp 210 est négative alors qu'il peutexister d'autres anticorps anti-nucléaires ou anti-muscle lisse (5).La présence d'anticorps anti-mitochondrie (7), notamment de type2 (8), est caractéristique de la cirrhose biliaire primitive. Cesanticorps sont parfois absents du sérum à l'aide de la techniqued'immunofluorescence mais présents par la technique d'immunoblotting.Malgré cela, environ 5 % des cas de cirrhose biliaire primitiven'ont pas d'anticorps anti-mitochondrie (5). En l'absence d'anticorps anti-mitochondrie,des anticorps anti-nucléaires spécifiques (anti-gp 210, SP100) peuvent être présents au cours de la cirrhose biliaireprimitive (9). La présence d'anticorps anti-gp 210 paraîttrès spécifique mais peu sensible, puisqu'ils ne sont présentsque dans 10 à 25 % des cas de cirrhose biliaire primitive. Dansune étude récente, les anticorps anti-gp 210 étaientpositifs dans 21 % des cas de cirrhose biliaire primitive n'ayant pasd'anticorps anti-mitochondrie (9). Dans la série rétrospectivede la Mayo Clinic (5), 5,8 % des 597 cas de cirrhose biliaireprimitive n'avaient pas d'anticorps anti-mitochondrie. Ces malades différaientde ceux qui avaient des anticorps anti-mitochondrie : les concentrationssériques d'IgM et de gammaglobulines étaient plus élevées ;il existait des anticorps anti-muscle lisse dans 80 % des cas (contre33 %), et des anticorps anti-nucléaires dans 75 % des cas(contre 38 %) ; globalement, on notait l'existence d'anticorpsanti-muscle lisse ou anti-nucléaires dans 96 % des cas contre56 % des cas en présence d'anticorps anti-mitochondrie ;par contre, la concentration sérique des IgG était identique.Une élévation de la concentration sérique des IgM,moins importante en cas de cirrhose biliaire primitive sans anticorps anti-mitochondrie,était également observée dans une autre série(1). Dans une autre étude (3), 32 % des malades ayant des caractéristiquescliniques de cirrhose biliaire primitive n'avaient pas d'anticorps anti-mitochondrie :ces malades étaient plus âgés que ceux qui avaient desanticorps anti-mitochondrie et tendaient à avoir des titres d'anticorpsanti-nucléaires plus élevés. Une prévalencesupérieure d'anticorps anti-nucléaires et anti-muscle lisseet une inflammation portale moins marquée était égalementnotées par Michieletti et al. (6) chez les malades sans anticorpsanti-mitochondrie ; il n'y avait pas de différence concernantla fibrose, la ductopénie, ou la nécrose des canaux biliaires.Un cas de cholangite auto-immune associée à un syndrome seca été rapporté chez une femme de 60 ans (10).Nous n'avons pas trouvé d'observation mentionnant une atteinte pulmonaire.

    Au cours de l'hépatite auto-immune, leslésions de cholangite sont habituellement absentes ou modérées(11). La présence d'anticorps anti-nucléaires ou anti-musclelisse de type anti-actine est caractéristique de l'hépatiteauto-immune de type 1 alors que celle des anticorps anti LKM1 et anti-LC1 définitl'hépatite auto-immune de type 2. Si des anticorps anti-mitochondriepeuvent être présents en association avec les anticorps anti-nucléairesou anti-muscle lisse, leur présence de façon isoléeest exceptionnelle dans les formes classiques d'hépatite auto-immune(11). L'hépatite auto-immune se différencie égalementde la cirrhose biliaire primitive par sa corticosensibilité. Cependant,de nombreux cas intermédiaires, associant les signes biologiques(anticorps anti-mitochondrie et anti-nucléaires) et histologiques(coexistence d'une cholangite destructrice chronique et d'une atteinte hépatocytaire)de ces deux maladies, ont été rapportés sous le termede syndrome de chevauchement (« overlap syndrome »)(12, 13).

    La place de la cholangite auto-immune est discutée.Certains auteurs (3, 5) la considèrent comme un sous-type particulierde cirrhose biliaire primitive et proposent une classification de cetteaffection en deux types, avec (type 1) et sans (type 2) anticorps anti-mitochondrie.Pour d'autres, la cholangite auto-immune serait un sous-groupe d'hépatiteauto-immune, caractérisé par une prédominance de l'atteintebiliaire (1, 14). Colombato et al. (15) ont rapporté le cas d'unemalade ayant développé, 20 mois après la survenued'une cirrhose biliaire primitive typique d'évolution favorable soustraitement par acide ursodésoxycholique, une hépatite auto-immunecorticodépendante dont la présentation clinique, histologique,et biologique était caractéristique de la cholangite auto-immune ;ces auteurs suggéraient que la succession d'une cirrhose biliaireprimitive et d'une hépatite auto-immune avait abouti à lacholangite auto-immune. Enfin, certains auteurs considèrent la cholangiteauto-immune comme une entité distincte, caractériséepar des anomalies immunologiques spécifiques, en particulier parl'existence d'auto-anticorps anti-anhydrase carbonique (16).

    Dans l'importante série de la Mayo Clinic(5), aucun malade n'avait eu de corticothérapie mais 5 maladestraités par l'acide ursodésoxycholique avaient eu une évolutionfavorable, similaire à celle des malades ayant des anticorps anti-mitochondrie.Une amélioration du bilan biologique hépatique aprèstraitement par l'acide ursodésoxycholique était égalementnotée par Taylor et al. (2). L'efficacité de la corticothérapiesemble caractéristique de la cholangite auto-immune (1, 4) bien qu'unecorticorésistance (2) ou une corticodépendance (17) soientpossibles. L'efficacité du traitement corticoïde semble plusnette chez les malades ayant une augmentation de la concentration sériqued'IgG et une hypergammaglobulinémie importante. L'indication desautres traitements immunosuppresseurs reste à préciser. L'associationd'azathioprine et de prednisone a entraîné une améliorationbiologique dans un cas de cholangite auto-immune corticodépendante(1) mais a cependant semblé inefficace dans une autre série(2). Enfin, un cas d'évolution favorable sous ciclosporine au coursd'une forme corticorésistante a été rapporté(18).

Fig. 1. -- Tomodensitométrie abdominale : hétérogénéité du parenchyme hépatique avec aspect hypodense autour des vaisseaux portes (flèches).

Abdominal tomodensitometry : heterogeneity of liver parenchymawith hypodensity around the portal vessels (arrows).

Fig. 2. -- Histologie hépatique : espace porte élargiavec inflammation polymorphe et fibrose marquée (flèches)(hématoxyline phloxine safran ; x 200).

Liver histology : expanded portal tract with polymorphic inflammatoryinfiltrate and fibrosis (arrows) (hematoxylin phloxin safran ; x 200).

Fig. 3. -- Histologie hépatique : inflammation polymorphe cernantdes canaux biliaires altérés (flèches) (hématoxylinephloxine safran ; x 400). Liver histology : polymorphicinflammatory infiltrate surrounding degenerated bile ducts (arrows) (hematoxylinphloxin safran ; x 400).



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