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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 23, N° 6-7  - juillet 1999
p. 761
Doi : GCB-06-1999-23-6-0399-8320-101019-ART10
Acides gras à chaîne courte : effets sur le fonctionnement gastro-intestinal et potentiel thérapeutique en Gastroentérologie
 

Mise au point

Gastroentérologie clinique & biologique1999; 23: 761
© Masson, Paris, 1999

Emmanuel Papillon(1), , Bruno Bonaz(1), , Jacques Fournet(1)
(1)Département d'Hépato-Gastro-Entérologie, CHU Grenoble.

  • Production et absorption des acides gras a chaîne courte (AGCC)
    • Production
    • Absorption et métabolisme des AGCC
  • Effets des AGCC sur le fonctionnement gastro-intestinal
    • Effets moteurs
    • Effets trophiques
    • Effets des AGCC sur les défenses de la muqueuse intestinale
    • Effets du butyrate sur les cellules néoplasiques colorectales
  • Aspects physiopathologiques et potentiel thérapeutique des AGCC en gastro-enterologie
    • Effet anti-diarrhéique des AGCC
    • Colite de diversion
    • Rectocolite ulcéro-hémorragique
    • Pochite
    • Cancer colorectal
    • Rectite radique
  • Conclusion

Mots clés : Acides gras à chaîne courte. , Colonocyte. , Absorption. , Energie. , Motricité. , Prolifération. , Différenciation. , Cancer. , Rectocolite ulcéro-hémorragique.

  • Short chain fatty acids (SCFA): effects on gastrointestinal function and therapeutic potential in Gastroenterology

  • Production and absorption of short chain fatty acids (SCFA)
    • Production
    • Absorption and metabolism of SCFA
  • Effects of SCFA on gastrointestinal function
    • Motor effects
    • Trophic effects
    • Effects of SCFA on the defense of the intestinal mucosa
    • Effects of butyrate on the colorectal carcinoma cells
  • Pathophysiological mechanisms and therapeutic potential of SCFA gastrointestinal diseases
    • Effect on diarrhoea
    • Diversion colitis
    • Ulcerative colitis
    • Pouchitis
    • Colorectal carcinoma
    • Radiation proctitis
  • Conclusion

Key words : Short chain fatty acids. , Colonocyte. , Absorption. , Energy. , Motility. , Proliferation. , Differentiation. , Cancer. , Ulcerative colitis.


Les acides gras à chaîne courte (AGCC), principaux produits de la fermentation bactérienne colique des glucides et des acides aminés provenant de substrats exogènes et endogènes, constituent l'essentiel des anions organiques présents dans le côlon. Les AGCC (acides acétique, propionique et butyrique) sont rapidement absorbés par la muqueuse colique. Le butyrate est presque totalement métabolisé après son absorption dans les colonocytes et représente le principal substrat énergétique des cellules de l'épithélium colique.

Plusieurs études ont montré que les AGCC pouvaient modifier l'activité motrice intestinale et intervenir notamment dans les phénomènes de frein iléo-colique. Les AGCC, et principalement le butyrate, exercent un effet trophique sur l'épithélium de l'intestin grêle et du côlon, alors que le butyrate est capable d'inhiber la prolifération des cellules cancéreuses colorectales et d'agir comme agent différenciant. L'influence des AGCC s'exerce également sur les défenses de la muqueuse intestinale. Le butyrate semble constituer un élément des réponses immunes innées non-adaptatives de l'hôte contre l'infection. Par ailleurs, les AGCC pourraient avoir un effet prophylactique ou thérapeutique, notamment comme antidiarrhéiques et dans le traitement des colites de diversion, des rectites radiques et de la rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH). L'hypothèse d'un déficit énergétique de l'épithélium colique, secondaire à une diminution de l'oxydation du butyrate par les colonocytes, a été évoquée comme facteur pathogénique au cours de la RCUH. Il semble, cependant, que ce déficit soit une conséquence de la RCUH en poussée et non un facteur pathogénique. Des études mettent également en évidence l'intérêt des AGCC dans les phénomènes de cicatrisation post-opératoire et dans les néoplasies colorectales.

Cette mise au point se propose d'actualiser ces développements.

PRODUCTION ET ABSORPTION DES ACIDES GRAS À CHAÎNE COURTE (AGCC)

Production

Les AGCC constituent l'essentiel des anions organiques présents dans le côlon et regroupent des acides monocarboxyliques de C1 à C6. Ce sont des acides gras saturés qui se comportent comme des acides faibles. Les principaux AGCC impliqués dans la physiologie des mammifères sont les acides acétique (C2), propionique (C3) et butyrique (C4).

Les bactéries anaérobies de l'écosystème colique produisent, à partir de substrats exogènes (protéines alimentaires, polysaccharides non amylacés, amidons résistants) et endogènes (mucus, cellules épithéliales desquamées, protéines endogènes), par fermentation des glucides et des acides aminés, des métabolites intermédiaires (lactate, succinate) et terminaux : gaz (hydrogène, gaz carbonique et méthane), ammoniac, acides gras à chaîne courte (AGCC) [1].

Les fibres alimentaires, comme la cellulose, les hémicelluloses et les pectines, non hydrolysées par les enzymes de l'intestin grêle, semble représenter le principal substrat des bactéries coliques. Une faible partie de l'amidon, comprenant l'amidon rétrogradé, échappe à la digestion enzymatique et est dégradée par les bactéries coliques. Ce phénomène est appelé malabsorption physiologique des glucides [2] ; la fraction d'amidon qui échappe à la digestion dans l'intestin grêle est appelée amidon résistant.

La fermentation bactérienne est influencée par la structure chimique des polysaccharides amylacés et non amylacés [3]. Notamment, la cellulose, insoluble dans l'eau, est relativement résistante à la dégradation bactérienne alors que les fibres solubles, comme les pectines et les hémicelluloses, sont largement fermentées. Dans le côlon, chez l'homme, la production d'AGCC issue de la fermentation des amidons résistants, des polysaccharides non amylacés, de certains oligosaccharides indigestibles se produit essentiellement dans le caecum et le côlon droit, alors que le méthane est essentiellement produit dans le côlon gauche. Il existe un gradient de concentration décroissant d'AGCC du côlon proximal au côlon distal [2].

Les proportions d'AGCC produites varient en fonction de la nature de la flore bactérienne colique, du temps de transit intestinal et des substrats disponibles [4]. Toutefois, l'acétate représente invariablement l'AGCC majoritaire [4]. Le profil fermentaire dépend largement du type de régime alimentaire et de la quantité d'amidon et de polysaccharides non amylacés qui arrivent dans le côlon [4]. Dans des conditions normales, la concentration en AGCC dans le contenu colique est relativement constante (respectivement 60, 20, 20 mmol/L pour les acides acétique, propionique, butyrique) et comprise entre 100 et 150 mmol/L, soit 300 à 400 mmol/jour [5].

Le temps de transit intestinal est l'un des facteurs déterminants de la production d'AGCC [6]. Ainsi, chez l'homme, le ralentissement du temps de transit induit par le lopéramide entraîne une diminution de la production d'AGCC ; en revanche, l'accélération induite par le cisapride provoque une augmentation. Ces résultats peuvent expliquer les variations interindividuelles des profils fermentaires chez l'homme sain.

Absorption et métabolisme des AGCC

Chez l'homme, les AGCC sont rapidement absorbés par la muqueuse colique. Ils fournissent 5 à 10 % des besoins énergétiques totaux. Plus de 70 % de l'énergie utilisée par les colonocytes est fournie par l'oxydation du butyrate [1, 7, 8] alors que le principal substrat énergétique utilisé par l'entérocyte est la glutamine et, à un moindre degré, le glucose et les corps cétoniques [9]. Dans des conditions physiologiques normales, 95 à 99 % des 300 à 400 mmol/L d'AGCC produits par jour sont rapidement absorbés, alors qu'une faible proportion est excrétée dans les selles [10].

Le mécanisme d'absorption dépend des conditions régnant au sein de la lumière intestinale. Dans les conditions normales, les AGCC diffusent selon un gradient de concentration, principalement sous forme non ionique (protonée) qui est liposoluble ; cette absorption ne nécessite pas d'énergie et est couplée à celle du sodium (échange Na+/H+). Cependant, l'absorption des AGCC peut impliquer un système de transport facilité. Ainsi, quand le pH dans la lumière colique est proche de la neutralité, les AGCC sous forme ionique (non liposoluble) sont absorbés parallèlement à la sécrétion d'ions bicarbonate au niveau de la membrane apicale et basale [11, 12]. Ce système d'échange entre les AGCC sous forme ionique et les ions bicarbonates est différent des MCT 1 et MCT 2 (monocarboxylate transporters) [13] et présente une grande spécificité pour les acides gras C2-C5 [14] ; il est présent au niveau de la bordure en brosse des cellules des villosités et absent au niveau des cellules cryptiques [15]

Les AGCC stimulent l'absorption d'eau et d'électrolytes de manière dose-dépendante. Il existe des différences concernant l'absorption d'eau et d'électrolytes selon la région colique considérée puisque le côlon distal est plus « perméable » que le côlon proximal [14].

Soixante-dix à 90 % du butyrate sont transformés par les colonocytes en corps cétoniques (acétoacétate et B-hydroxybutyrate) avec consommation d'oxygène et production de gaz carbonique (fig. 1) . Le butyrate est toujours utilisé préférentiellement aux autres acides gras à chaîne courte ou longue par les colonocytes, même à faible concentration, en raison de sa constante de Michaelis (Km) qui est la plus basse [7, 14, 16, 17, 18, 19, 20] ; l'acétate et le propionate pourraient cependant constituer des sources alternatives d'énergie en cas de réduction de la disponibilité et/ou du métabolisme intracellulaire du butyrate [7]. Le butyrate peut même inhiber l'oxydation du glucose, de la glutamine, de l'acétate et du propionate [16, 17]. Son oxydation préférentielle semble plus marquée dans le côlon distal, dont les colonocytes n'utilisent pas la glutamine et produisent moins de corps cétoniques (le butyrate entrant préférentiellement dans le cycle de Krebs), que dans le côlon proximal [16]. Cependant, certaines études ne retrouvent pas de différence régionale de l'oxydation du butyrate qui est utilisé de façon uniforme par les colonocytes le long du côlon [19, 20]. Cette différence pourrait s'expliquer par le fait qu'in vivo il existe peu ou pas de glutamine intraluminale dans le côlon distal, car elle est rapidement utilisée par la flore bactérienne colique [21].

La fraction d'AGCC qui n'est pas oxydée par les colonocytes atteint le système veineux portal puis le foie où le propionate est métabolisé [22]. Le propionate est un substrat pour la néoglucogenèse hépatique et est capable d'inhiber la synthèse hépatique du cholestérol [23]. Près de la moitié de l'acétate échappe au métabolisme hépatique et est utilisée comme source d'énergie par de nombreux tissus (rein, cœur, muscles) [24]. L'acétate est utilisé pour la synthèse des acides gras à longue chaîne, la glutamine et le B-hydroxybutyrate [23].

EFFETS DES AGCC SUR LE FONCTIONNEMENT GASTRO-INTESTINAL

Effets moteurs

Chez l'homme, seules les concentrations en AGCC dans le côlon sont normalement élevées. Toutefois, lors d'un reflux colo-iléal, la concentration d'AGCC peut augmenter dans l'iléon [25]. Bien que la présence d'AGCC ait été rapportée dans le jéjunum de malades présentant une pullulation bactérienne [26], aucun effet des AGCC sur la motricité duodénojéjunale et sur le temps de transit n'a été mis en évidence [27].

Les AGCC sont impliqués dans le phénomène de frein iléo-colique, responsable d'un ralentissement de la vidange gastrique induit par l'infusion de nutriments dans l'iléon et indépendant de la charge calorique [28]. Il a été montré, chez le volontaire sain, que l'infusion colique d'AGCC entraînait une relaxation dose-dépendante du tonus fundique [28]. Des effets similaires ont été observés après ingestion de lactulose ou infusion de lactose directement dans le côlon. Le mécanisme à l'origine du frein iléo-colique est mal connu mais semble uniquement impliquer une voie humorale [29, 30].

Les effets des AGCC sur la motricité colique semblent dose-dépendants. Ils sont stimulants à faibles doses, augmentant le nombre de contractions propagées de grande amplitude mais sans effet sur le tonus colique ni sur l'index moteur, et inhibiteurs à fortes doses [31]. L'influence du pH et du degré de dissociation sont importants pour expliquer les effets des AGCC sur la motricité gastro-intestinale [22].

Les AGCC pourraient agir par un mécanisme myogénique direct ou par l'intermédiaire de mécanismes neuro-humoraux, impliquant notamment des chémorécepteurs et la sécrétion de neuropeptides (peptide YY, entéroglucagon) [32].

Effets trophiques

Les AGCC, et principalement le butyrate, exercent un effet trophique sur l'épithélium intestinal et colique, qui se traduit par une augmentation du nombre de cellules, de la hauteur et de la surface des villosités, de la profondeur des cryptes et de la quantité d'ADN et d'ARN dans les cellules épithéliales [22, 33].

Les effets trophiques des AGCC sur le grêle semblent principalement systémiques, impliquant le système nerveux extrinsèque de l'intestin et plus particulièrement ses afférences [33]. Mais une médiation humorale semble également impliquée avec une augmentation de la production de gastrine [33]. Les données concernant le peptide YY sont contradictoires et varient suivant les espèces [33, 34, 35] ; chez l'homme, le peptide YY pourrait également participer aux effets trophiques médiés par les AGCC sur le grêle [35].

Les effets trophiques sur le côlon semblent nécessiter un contact direct entre les AGCC et les colonocytes et impliquer un effet uniquement local, probablement multifactoriel, incluant l'augmentation du flux sanguin muqueux provoquée par une diminution de la résistance artérielle de la muqueuse colique [36, 37], une sécrétion d'hormones trophiques comme la gastrine [38], la mise en jeu du système nerveux autonome [33] et l'énergie provenant de l'oxydation des AGCC [10].

Effets des AGCC sur les défenses de la muqueuse intestinale

Les AGCC semblent moduler la sécrétion de mucus dans le côlon, permettant le maintien d'un pH constant au voisinage des cellules épithéliales. Ce microclimat pourrait jouer un rôle important dans l'absorption des AGCC sous forme protonée [16].

Les AGCC réduisent également la prolifération et/ou l'adhésion à la muqueuse colique de certains germes entéropathogènes, comme Salmonella typhi murium, et la production de toxine de Clostridium difficile [39]. Si les AGCC sont produits en quantité suffisante pour acidifier le contenu colique, ils favorisent la croissance des bactéries endogènes, en particulier des bactéries acido-résitantes, elles-mêmes responsables de la production d'AGCC, participant donc à l'équilibre de la microflore bactérienne colique [39].

Il a été montré que le butyrate pouvait moduler l'expression de HLA-DR et des molécules HLA de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité sur différentes lignées de cellules épithéliales et qu'il existait un effet synergique entre le butyrate et l'interféron &ggr;. Ces observations pourraient avoir une importance dans la pathogénie de la maladie de Crohn puique le butyrate pourrait augmenter la présentation des antigènes présents dans la lumière colique [40, 41].

Il a été également montré que le butyrate pouvait réguler la sécrétion de chémokines par les cellules épithéliales intestinales, notamment en augmentant la sécrétion d'interleukine 8 (IL 8) et en diminuant celle du facteur chimio-attractif et activateur des macrophages (MCP-1 ou MCAF), en modifiant la structure de la chromatine par acétylation des histones (modulation des interactions histones-ADN) [42]. Les chémokines ont principalement une fonction chimio-attractante pour les cellules phagocytaires et peuvent être produites en réponse à des produits bactériens, à des virus ou à des agents responsables de dommages physiques. L'IL 8 induit l'expression des B2-intégrines sur les cellules phagocytaires (adhésion cellulaire), la sortie des neutrophiles hors de la circulation sanguine et leur migration dans les tissus environnants. Ainsi, le butyrate pourrait constituer un élément des réponses immunes innées non-adaptatives de l'hôte contre l'infection [42].

Des travaux ont également montré que l'IL8 induisait la synthèse du leucotriène B4 (LTB4), l'un des principaux chimio-attracteurs lipidiques mis en cause au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Il contribuerait ainsi à l'entretien de la réponse inflammatoire [43].

Effets du butyrate sur les cellules néoplasiques colorectales

Le butyrate est capable d'inhiber la prolifération des cellules cancéreuses et d'agir comme agent de différenciation. Ces effets différenciants sont associés à une hyperacétylation des histones ainsi qu'à une hyperméthylation de l'ADN. Ces changements pourraient être à l'origine d'une altération de la chromatine, entraînant une diminution non spécifique de l'expression des gènes et éventuellement un effet antiprolifératif [22, 41]. Il a été également démontré que le butyrate induisait dans une lignée humaine de cellules d'adénocarcinome colorectal l'expression cellulaire d'inhibiteurs des cyclines pouvant expliquer son effet antiprolifératif [44].

Les effets sur des cellules non tumorales ont été peu étudiés. Il semble que les effets trophiques du butyrate puissent en partie s'expliquer par une augmentation de l'expression des cyclines [45] . Le butyrate est également un puissant inducteur de différenciation de cellules normales.

Le butyrate semble donc moduler, de façon dose-dépendante, la prolifération, la différenciation et le déroulement du cycle cellulaire des cellules épithéliales intestinales tumorales et non tumorales en modulant l'expression du rapport cyclines/inhibiteurs des cyclines.

Un traitement simultané par l'interleukine 2 et le butyrate a entraîné une régression de la masse tumorale chez des rats présentant une carcinose péritonéale [46]. Une étude récente a également montré qu'un dérivé glycosylé du butyrate (3n-but) pouvait augmenter de façon significative, voire induire, une réponse antitumorale au 5-fluoro-uracile sur la croissance de tumeurs coliques xénogreffées chez la souris nude [47]. Le 3n-but pourrait jouer le rôle de modulateur de la réponse antitumorale aux agents cytotoxiques. Le mécanisme d'action n'est toutefois pas connu . Le butyrate pourrait également affecter l'invasion tumorale en inhibant la sécrétion d'urokinase, qui serait l'un des facteurs contrôlant la migration cellulaire [41].

Le butyrate semble aussi capable de réguler, de façon dose-dépendante, l'apoptose des cellules épithéliales intestinales tumorales et non tumorales [22]. Il a été récemment démontré que le butyrate induisait l'expression de Bax, une protéine pro-apoptotique, et l'activation de la caspase-3 [48], et que les cellules d'adénocarcinome colorectal surexprimaient Bcl-2, une protéine anti-apoptotique, conférant à ces cellules une résistance à l'apoptose induite par le butyrate [49]. Cette dérégulation de l'expression de Bcl-2 semble modifier le ratio Bax/Bcl-2 et serait impliquée dans la survie des cellules tumorales [49]. Bax et Bcl-2 sont des protéines des gènes de la famille bcl-2. Tous les signaux inducteurs d'apoptose semblent devoir être modulés par les gènes de cette famille [50].

ASPECTS PHYSIOPATHOLOGIQUES ET APPROCHES THÉRAPEUTIQUES

Effet anti-diarrhéique des AGCC

Ramakrishna et Mathan ont montré que les concentrations d'AGCC dans les fécès de malades atteints de choléra étaient faibles, notamment durant les premiers jours, et que cette anomalie était associée à une altération de l'absorption de l'eau et des électrolytes [51]. L'introduction d'AGCC dans la lumière colique restaurait une absorption de l'eau et du sodium. Dans ce contexte de diarrhée sévère, l'utilisation de solutions de réhydratation contenant des fibres fermentescibles (non hydrolysées par les enzymes de l'intestin grêle et dégradées par les bactéries coliques) serait préférable à l'utilisation de solutions orales standard qui pourraient jouer un rôle aggravant. L'augmentation de la concentration luminale colique en AGCC améliorerait l'efficacité de la réhydratation orale [41].

L'alimentation entérale est associée à une augmentation du risque de diarrhée, encore accru lors de l'utilisation concomitante d'antibiotiques. La faible quantité de glucides dans le côlon entraînerait une faible production d'AGCC. Il a été démontré que chez des sujets sains la sécrétion colique de sodium induite par la nutrition entérale pouvait être abolie par l'addition d'AGCC dans les solutions infusées [52].

La physiopathologie des diarrhées post-antibiotiques est multifactorielle (fig. 2) , impliquant Clostridium difficile producteur de toxine, Klebsiella oxytoca, mais également la réduction de la capacité de fermentation dans le côlon, responsable de l'effet osmotique des glucides non fermentés de faible poids moléculaire [53].

Colites de diversion

Les colites de diversion sont caractérisées par une inflammation de la muqueuse survenant 3 à 36 mois après exclusion chirurgicale d'un segment colique ou rectal [54]. Le rôle de certains facteurs présents dans le flux fécal a été suggéré par le fait que l'inflammation disparaissait après remise en circuit du segment exclu [55]. Harig et al. ont émis l'hypothèse que la colite de diversion était due à un déficit « nutritionnel », principalement en AGCC, des colonocytes du segment exclu. Ils ont ainsi montré l'effet bénéfique de l'instillation d'un mélange d'AGCC chez des malades présentant une colite de diversion sévère [56]. La disparition de l'inflammation semblait nécessiter un traitement prolongé de 4 à 6 semaines puisque Guillemot et al. n'ont observé aucune rémission chez des malades traités pendant 2 semaines [57]. Parmi les AGCC, le butyrate semble le plus efficace en raison de sa constante de Michaelis (Km) la plus basse [7].

Rectocolite ulcéro-hémorragique (RCUH)

Selon Roediger, la RCUH résulterait d'un déficit énergétique des colonocytes (fig. 3) secondaire à une diminution de l'oxydation mitochondriale du butyrate [1, 18, 19]. Le mécanisme de la diminution de la B-oxydation du butyrate par les colonocytes n'est pas complètement connu, mais plusieurs observations suggèrent le rôle des inhibiteurs métaboliques produits par la réduction des aliments et des composés endogènes par les bactéries sulfato-réductrices présentes dans le contenu colique. Les produits issus de la réduction des sulfates sont toxiques car ils inhibent la cytochrome oxydase et entraînent la formation de coenzyme-A persulfure. Celui-ci empêche la formation de CO2 et de corps cétoniques à partir des acides gras (taux bas de coenzyme-A libre réduisant la B-oxydation des AGCC) [41, 58]. Cette hypothèse est en accord avec certaines données montrant que les bactéries sulfato-réductrices sont présentes chez 50 à 70 % des sujets sains, alors qu'elles sont trouvées chez 97 % des malades atteints d'une RCUH [41]. L'importance physiopathologique de ces données est renforcée par le fait que des lavements contenant du 2-bromo-octanoate (inhibiteur de la B-oxydation des acides gras) sont capables d'induire une colite chez le rat [41]. Cependant, l'étude récente de Den Hong et al. ne trouve pas, in vivo, de déficit de l'oxydation du butyrate par les colonocytes chez les malades présentant une RCUH inactive [59]. Ce déficit ne serait donc pas un facteur pathogénique de la RCUH mais une conséquence de la maladie en poussée. Par contre, les auteurs montrent que la persistance d'un déficit de l'oxydation du butyrate chez des malades porteurs d'une RCUH en rémission est un facteur prédictif de rechute précoce [59].

L'utilisation des AGCC dans le traitement des RCUH a donné lieu à plusieurs essais (tableau 1) [60, 61, 62, 63, 64, 65]. Scheppach et al. ont testé, contre placebo (en simple aveugle), l'effet du butyrate chez 10 malades présentant une RCUH distale ne répondant pas (ou ne tolérant pas) au traitement standard pendant 8 semaines [60]. Après irrigation par du butyrate, la fréquence des selles et des rectorragies, les scores endoscopiques et le degré histologique d'inflammation diminuaient de façon significative. Ces résultats sont en accord avec l'étude randomisée contre placebo (en double aveugle), de Vernia et al. incluant 40 malades atteints d'une RCUH distale [61]. Cependant, l'étude multicentrique récente de Breuer et al. contre placebo (en double aveugle), incluant 91 malades atteints d'une RCUH distale, ne retrouve pas de différence significative (contrairement à l'étude ouverte préliminaire), excepté dans un sous-groupe de malades avec une RCUH évolutive depuis moins de 6 mois [64]. Il semble qu'il y ait un intérêt à associer au butyrate du 5-ASA administré par voie intra-rectale, chez des malades ayant une RCUH distale résistante [65]. Il a été démontré chez des rats ayant une colite induite expérimentalement que le butyrate associé à la mésalamine réduisait plus rapidement la synthèse de thromboxane (TXB2) que lorsque le butyrate était utilisé seul [66].

Des études randomisées complémentaires multicentriques sont donc nécessaires pour confirmer l'efficacité des AGCC dans la RCUH, utilisés seuls ou en association avec la mésalamine, déterminer les doses et la durée du traitement. Les effets potentiels du butyrate sur les défenses de la muqueuse intestinale sont résumés sur la figure 4  ; ils expliquent en partie son action anti-inflammatoire.

Pochites

La pochite, dans sa forme symptomatique, est une inflammation non spécifique du réservoir iléal après coloproctectomie totale. Chez les malades opérés pour RCUH, sa prévalence est de 15, 35 et 45 % 1, 5 et 10 ans après confection du réservoir, respectivement [67]. Les causes en sont probablement multiples, mais la stase fécale, inhérente au montage chirurgical, et la pullulation bactérienne à l'intérieur de la poche iléale peuvent avoir des conséquences sur des facteurs trophiques et protecteurs locaux tels les mucines [67]. L'argument principal en faveur d'une origine bactérienne est la réponse aux antibiotiques, en particulier au métronidazole. Récemment, Gionchetti et al. ont évalué l'efficacité d'une préparation probiotique dans le maintien en rémission de la pochite récidivante [68]. Après traitement de la poussée de pochite par antibiothérapie, 40 malades étaient randomisés pour recevoir la préparation probiotique pendant 9 mois ou un placebo. Après un suivi de 9 mois, le taux de récidive était de 15 % dans le groupe traité contre 100 % dans le groupe placebo. L'écologie bactérienne du réservoir iléal semble un facteur important dans la physiopathologie de la pochite.

Le réservoir iléal est le siège d'une métaplasie colique évoluant parallèlement à une modification locale des mucines. La transformation des mucines pourrait être la conséquence de la pullulation microbienne constante dans le réservoir [67]. Récemment, Merrett et al. ont montré que la perméabilité intestinale dans le réservoir était corrélée à la métaplasie colique [68]. Les mucines anormales de type colique pourraient être plus perméables aux endotoxines bactériennes. La pathogénie de la pochite pourrait alors être la même que celle de la RCUH, la pochite étant une « récidive » de la RCUH dans le réservoir, sur une muqueuse iléale ayant pris les caractéristiques histochimiques de la muqueuse colique [67, 69, 70].

Chapman et al. ont montré que la capacité d'oxydation du butyrate des entérocytes de malades atteints de RCUH diminuait, contrairement à ce qui est observé dans la muqueuse saine [71]. Selon ces auteurs, la pochite serait la manifestation de la RCUH affectant la poche iléale. Il existe une corrélation entre le degré d'atrophie villositaire et l'élévation de la concentration en butyrate dans les selles [72]. Clausen et al. ont montré que la concentration fécale en AGCC était fortement réduite chez des malades présentant une pochite comparativement aux sujets sains [73]. Cette diminution de la production d'AGCC pourrait être due aux faibles quantités de substrats fermentescibles dans la poche. Toutefois, l'effet du métronidazole dans le traitement des pochites est accompagné d'une diminution plutôt que d'une augmentation de la concentration d'AGCC [74].

Cancer colorectal

Une méta-analyse a montré qu'il existait une relation inverse entre l'incidence du cancer colorectal et la consommation d'amidon, suggérant que la fermentation colique représentait un facteur important de protection vis-à-vis de la carcinogénèse colique [75]. Ces études épidémiologiques ont également suggéré l'importance des amidons résistants dans la prophylaxie du cancer colorectal. Le son de blé a également un rôle protecteur vis-à-vis de la carcinogénèse colique. Les amidons résistants et le son de blé sont à l'origine d'une production colique de butyrate. Des études in vivo ont aussi mis en évidence une diminution de la capacité du côlon de rat à produire du butyrate au cours du vieillissement [76]. Chez des rats présentant un cancer colorectal induit par la diméthylhydrazine, le son de blé entraîne une diminution significative de la masse tumorale [77]. De plus, la taille de la tumeur semble négativement corrélée aux concentrations en butyrate dans le côlon distal. Comme rappelé plus haut, le butyrate ralentit la prolifération de certaines lignées de cellules cancéreuses et agit comme agent de différenciation. Il est capable de moduler l'expression du rapport cyclines/inhibiteurs des cyclines et l'apoptose en modifiant le ratio Bax/Bcl-2. Le butyrate augmente également l'expression des molécules HLA de classe I du CMH ainsi que des molécules d'adhésion intercellulaire (ICAM-1) in vitro pouvant donc moduler l'immunité antitumorale [41].

Rectite radique

L'effet trophique de lavements d'AGCC a également été testé chez des malades souffrant de rectite chronique radique. Toutefois, ces essais concernent de trop faibles effectifs pour permettre de conclure [78].

CONCLUSION

Le butyrate, acide gras à chaîne courte produit par la fermentation bactérienne colique des glucides et des acides aminés provenant de substrats exogènes et endogènes, fournit l'essentiel des besoins énergétiques des colonocytes. Il intervient dans le phénomène de frein iléo-colique et exerce un effet trophique sur l'épithélium intestinal et colique. Il pourrait constituer un élément des réponses immunes innées non adaptatives de l'hôte contre l'infection. Il est capable d'augmenter la présentation des antigènes contenus dans la lumière colique, en modulant l'expression de HLA-DR et des molécules HLA de classe I sur les cellules épithéliales coliques, et pourrait ainsi intervenir dans la pathogénie de la maladie de Crohn. Il est capable d'inhiber la prolifération de cellules tumorales, d'agir comme agent différenciant et de moduler l'immunité anti-tumorale. Selon Roediger, la RCUH résulterait d'un déficit énergétique des colonocytes secondaire à une diminution de l'oxydation mitochondriale du butyrate. Cependant, l'étude récente de Den Hong et al. ne retrouve pas, in vivo, de déficit de l'oxydation du butyrate par les colonocytes chez les malades présentant une RCUH inactive. Ce déficit ne serait donc pas un facteur pathogénique de la RCUH mais une conséquence de la maladie en poussée. La persistance d'un déficit de l'oxydation du butyrate chez des malades porteurs d'une RCUH en rémission serait, par contre, un facteur prédictif de rechute précoce.

Le butyrate pourrait avoir un effet prophylactique ou thérapeutique, notamment comme antidiarrhéique, dans le traitement des colites de diversion, de la rectocolite ulcéro-hémorragique, des pochites, des rectites radiques et des cancers colorectaux. Mais des essais thérapeutiques complémentaires sont encore nécessaires pour évaluer la place des AGCC dans le traitement de la RCUH, ainsi que celle de la supplémentation des solutions de nutrition entérale en fibres fermentescibles.

Les mécanismes d'action du butyrate restent mal connus. Leur meilleure compréhension permettra probablement de mieux comprendre la carcinogénèse colique et la physiopathologie de la rectocolite ulcéro-hémorragique.

Figure 1. Métabolisme du butyrate dans le colonocyte (d'après Roediger, 1982, (8)).
Metabolism (oxidation pathway) of butyrate in the colonic epithelial cell (Roediger, 1982, (8)).

Figure 2. Mécanismes possibles de la diarrhée associée aux antibiotiques (d'après Mortensen, 1993).
Hypothetical mechanisms of post-antibiotic diarrhoea (Mortensen, 1993).

Figure 3. Conséquences de la carence énergétique du colonocyte et rôle des acides gras à chaîne courte (AGCC) dans la physiopathologie de la rectocolite ulcéro-hémorragique (d'après Roediger et Nance (18)).
Hypothesis that ulcerative colitis is characterized by an energy deficiency consisting in an inhibition in butyrate oxidation (Roediger et Nance (18)).

Figure 4.  Effets potentiels du butyrate sur les défenses de la muqueuse intestinale expliquant en partie son effet anti-inflammatoire.
Potential effects of butyrate on the defenses of the intestinal epithelial mucosa that explain mainly the anti-inflammatory effect of butyrate.

Tableau I.
Table I.

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