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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 24, N° 4  - mai 2000
pp. 436-446
Doi : GCB-04-2000-24-4-0399-8320-101019-ART8
Diagnostic étiologique d'une atrophie villositaire
 

Mise au point

Gastroentérologie clinique & biologique2000; 24: 436-446
© Masson, Paris, 2000

Natacha Patey-Mariaud de Serre (1), Virginie Verkarre (2), Christophe Cellier (3), Nadine Cerf-Bensussan (4), Jacques Schmitz (5), Nicole Brousse (2)

(1)Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Centre Hospitalier, Le Raincy-Montfermeil
(2)Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologiques, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris
(3)Service d'Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Laennec, Paris
(4)INSERM E 9925, Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades, Paris
(5)Service de Gastroentérologie et Nutrition Pédiatriques, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris.

  • RAPPELS
    • Histologie de la muqueuse intestinale normale
    • Biopsie intestinale : conditions de prélèvement et recommandations
  • MALADIE COELIAQUE
    • Diagnostic histologique de la maladie coeliaque active
      • Evaluation de l'atrophie villositaire
      • Autres critères histologiques
    • Extension de la maladie
    • Maladie coeliaque sous régime sans gluten
    • Notion de tolérance
    • Maladie coeliaque latente et silencieuse
    • Sprue réfractaire
    • Entéropathie associée à un lymphome T : quel lien avec la sprue réfractaire ?
  • AUTRES CAUSES D'ATROPHIE VILLOSITAIRE
    • Maladie des chaînes alpha
    • Causes inflammatoires et infectieuses
    • Causes dysimmunitaires
      • Enteropathie auto-immune
      • Réaction du greffon contre l'hôte et rejet de greffe intestinale
      • Déficits immunitaires
    • Atrophie villositaire iléale primitive
  • CAUSES D'ATROPHIE VILLOSITAIRE PARTICULIÈRES A L'ENFANT
    • Intolérance aux protéines du lait de vache
    • Anomalies épithéliales
      • Atrophie microvillositaire
      • Dysplasie épithéliale
  • CONCLUSION

Mots clés : Atrophie villositaire. , Maladie coeliaque. , Sprue réfractaire. , Régime sans gluten. , Lymphome T intestinal.

  • Etiological diagnosis of villous atrophy

  • BACKGROUND
    • Normal intestinal mucosa
    • Intestinal biopsy: technical aspects and recommendations
  • CELIAC DISEASE
    • Histological diagnosis
      • Villous atrophy
      • Other histological criteria
    • Active celiac disease
    • Extent of the disease
    • Celiac disease on normal diet
    • Tolerance
    • Latent and silent celiac disease
    • Refractory sprue
    • Enteropathy associated T cell lymphoma: what link with refractory sprue?
  • OTHER ETIOLOGIES OF VILLOUS ATROPHY
    • Alpha chain disease
    • Inflammatory and infectious diseases
    • Immune disorders
      • Autoimmune enteropathy
      • Graft versus host disease and intestinal graft rejection
      • Immune deficiencies
    • Primitive ileal villous atrophy
  • OTHER ETIOLOGIES OF VILLOUS ATROPHY IN CHILDREN
    • Cow milk allergy
    • Epithelial abnormalities
      • Microvillous atrophy
      • Epithelial dysplasia
  • CONCLUSION

Key words : Villous atrophy. , Celiac disease. , Refractory sprue. , Gluten free diet. , Intestinal T cell lymphoma.


Le diagnostic étiologique d'une atrophie villositaire (AV) intestinale nécessite, outre une parfaite analyse histologique, la connaissance de l'histoire clinique et des données biologiques du malade. Les buts de cette mise au point sont de discuter les différentes classifications des atrophies villositaires intestinales ; d'en rappeler les causes et de décrire les différents aspects morphologiques observés au cours de la maladie coeliaque (MC) de l'enfant et de l'adulte, en explicitant leur spécificité, aux différentes phases évolutives de la maladie.

Rappels

Histologie de la muqueuse intestinale normale

L'étude d'une biopsie intestinale concerne les différents éléments constitutifs de la muqueuse. L'épithélium est unistratifié, constitué essentiellement par des entérocytes (cellules cylindriques à plateau strié) et des cellules caliciformes dont la proportion augmente du duodénum vers l'iléon. Les cryptes ou glandes de Lieberkühn sont situées en profondeur dans le chorion ; l'épithélium se régénère à leur niveau. La partie la plus superficielle des glandes, ou zone du collet, est prolongée vers la lumière intestinale par les villosités, centrées par le chorion.

L'appréciation de l'architecture villositaire nécessite une orientation parfaite des biopsies de manière à obtenir des coupes perpendiculaires à la surface et à visualiser l'axe cryptes-villosités. L'architecture de la muqueuse est normale lorsque le rapport villosités/cryptes est de 2 à 3/1  [1].

Les lymphocytes présents dans l'épithélium (LIE) et le chorion ont un rôle important dans l'immunité digestive. Le nombre des LIE de l'intestin normal est d'environ 20 pour 100 cellules épithéliales (CE) (6 à 30) [2, 3]. Les LIE appartiennent au MALT (mucosa associated lymphoid tissue). Ce sont des cellules T exprimant à leur surface les marqueurs pan-T CD3+ CD2+. Soixante-dix à 90 % des LIE sont CD8+, suggérant une fonction cytotoxique suppressive, la fraction restante étant majoritairement CD4+ avec une minorité (< 5 %) de LIE CD4- CD8- [4]. La majorité des LIE humains expriment le récepteur de surface à l'antigène TCRab et une minorité (de 1 à 10 %) expriment le TCRgd  [4].

Les lymphocytes exprimant le TCRgd auraient un rôle particulier, notamment dans la différenciation des cellules épithéliales intestinales [5], dans les processus de réparation des lésions épithéliales [6] mais également dans l'induction de la tolérance orale  [7].

Les LIE sont caractérisés par une forte expression de l'intégrine aEb7, reconnue par l'anticorps HML-1 (CD103), qui est exprimée également par environ 50 % des lymphocytes du chorion mais non par les lymphocytes T périphériques. Cette intégrine aEb7 interagit avec la E-cadhérine, récepteur présent sur la cellule épithéliale [8].

Le chorion normal contient des lymphocytes de phénotype essentiellement CD3+ CD4+ TCRab, des plasmocytes (essentiellement à IgA), des macrophages et des polynucléaires éosinophiles.

Biopsie intestinale : conditions de prélèvement et recommandations

Le prélèvement intestinal est le plus souvent effectué lors d'une endoscopie oeso-gastro-duodénale qui permet de pratiquer des biopsies étagées des deuxième et troisième duodénum.

La fixation doit être immédiate et pas trop prolongée (au maximum de 12 à 24 h). La possibilité récente d'utiliser les techniques de biologie moléculaire sur coupes tissulaires, fixées et incluses en paraffine, rend souhaitable l'utilisation du formol en solution aqueuse à 10 %, tamponnée ou non, plutôt que le liquide de Bouin.

La congélation d'un ou plusieurs fragments est recommandée, car elle permet différents types d'études complémentaires : étude enzymologique, étude des graisses, étude immunohistochimique et techniques de biologie moléculaire.

Les coupes sont effectuées sur plusieurs niveaux (3 minimum), permettant généralement d'obtenir une image interprétable (figure 1). Des colorations par l'hématéine éosine (évaluation morphologique), le Giemsa (recherche d'agent pathogène) et le PAS (recherche d'agent pathogène et quantification de la mucosécrétion) sont systématiquement réalisées.

Maladie coeliaque

Il s'agit de la cause la plus fréquente d'AV en Europe. Sa fréquence est cependant variable d'une région à l'autre, et selon que l'on considère les formes silencieuses, asymptomatiques (fréquentes) ou symptomatiques (moins fréquentes). La fréquence des formes silencieuses diagnostiquées par le dosage des anticorps spécifiques (anticorps anti-gliadine ou anti-endomysium) varie de 1/120 en Irlande à 1/300 en Italie, en Hollande et en Suède. L'incidence en France est imprécise, de l'ordre de 1/2 500 à 1/3 500 pour les maladies coeliaques patentes de l'enfant [9, 10]. La fréquence des formes asymptomatiques de la MC serait de l'ordre de 1/500 chez l'adulte (étude en cours).

Le diagnostic de MC est fondé sur un faisceau d'arguments cliniques, biologiques et histologiques [11, 12, 13]. Les critères histologiques permettant d'évoquer le diagnostic de MC sur une biopsie intestinale associent une AV, une augmentation du nombre des LIE, une hyperplasie des cryptes et une augmentation de la densité cellulaire du chorion. L'association d'une AV à la présence d'anticorps sériques anti-endomysium et d'anticorps anti-transglutaminase [14, 15, 16, 17] permet de porter le diagnostic avec une quasi certitude. La spécificité des anticorps anti-gliadine est moindre. Seule, cependant, la réparation plus ou moins complète des lésions histologiques après un RSG strict permet d'affirmer le diagnostic [11, 17]. L'AV réapparaît lorsqu'est réintroduit le gluten dans l'alimentation (épreuve de rechute), mais cette épreuve de réintroduction n'est plus requise actuellement pour affirmer le diagnostic  [12].

Diagnostic histologique de maladie coeliaque active
Evaluation de l'atrophie villositaire

Plusieurs classifications ont été proposées dans la littérature [1, 3, 18, 19, 20, 21, 22]. La quantification de l'AV est fondée sur la mesure de la hauteur respective des villosités (V) et des cryptes (C). Les classifications de Marche [21] et Matuchansky [1] utilisées en France sont voisines et comportent 5 degrés (tableau I , figure 2b). La classification de Marsh [22] comporte 5 types (figure 2a).

En pratique, dans la gradation des AV au cours de la MC (lors du diagnostic ou au cours du suivi), seuls les types 2 et 3 de Marsh sont couramment utilisés. Le recours à un stade intermédiaire entre le type 2 et 3, correspondant à une AV subtotale, s'avère cependant souvent nécessaire dans la gradation d'une AV au cours du suivi des MC.

La classification que nous utilisons en pratique est donc simplifiée et intermédiaire entre les classifications présentées ci-dessus (figure 2) : muqueuse normale : rapport V/C > 2 ; AV partielle : 1 <= V/C <= 2 ; AV subtotale : V/C < 1 ; AV totale : disparition complète des villosités, donnant un aspect de muqueuse plate.

Autres critères histologiques (figure 3)

Le deuxième critère histologique majeur dans la MC active est l'augmentation constante du nombre des LIE variant de 40 à 150 pour 100 CE. L'intensité de l'infiltration est en relation avec les altérations de l'épithélium de surface. Les entérocytes sont cubiques, dédifférenciés, tassés les uns contre les autres avec parfois une pseudo-stratification et une diminution de la mucosécrétion évaluée par le PAS.

A ces deux critères majeurs (AV et augmentation des LIE), s'associe l'hyperplasie des cryptes avec augmentation du nombre des mitoses. La densité cellulaire du chorion est augmentée, polymorphe, comportant essentiellement des plasmocytes situés préférentiellement à la partie supérieure de la muqueuse, des lymphocytes, et des polynucléaires éosinophiles ; des polynucléaires neutrophiles peuvent être observés.

La membrane basale sous-épithéliale peut être épaissie réalisant, si elle mesure plus de 10 mm, un aspect de sprue collagène. Cette évaluation nécessite une orientation parfaite du prélèvement. Au sein de la membrane basale épaissie, feuilletée, de petites fentes capillaires et quelques éléments inflammatoires sont visibles. La sprue collagène a été mise en évidence dans 36 % des cas d'une série de MC de l'adulte et sa fréquence serait associée à une longue durée d'évolution de la maladie. Elle ne constituerait pas un signe péjoratif de mauvaise réponse au RSG, sauf pour certains  [23].

Lorsque l'interprétation des lésions est difficile, par exemple du fait d'une mauvaise orientation et/ou de critères histologiques incomplets, le diagnostic peut être conforté par un examen immunohistochimique. Au cours de la MC, la population de LIE augmentée est de phénotype identique aux LIE normaux (tableau II)  ; cette augmentation concerne cependant, de façon quasi spécifique, la population de LIE exprimant le récepteur de l'antigène gd (TCR gd) (> 20 pour 100 CE, N< 10) [4, 24, 25, 26, 27, 28]. Leur quantification peut donc être déterminante pour le diagnostic de MC. Les LIE expriment également HML1 (CD103+), contiennent des granules cytotoxiques (TiA1 et granzyme B) [29] et expriment à la phase active un récepteur « natural killer » (NK) particulier, le CD94 [30], qui pourrait être impliqué dans la pathogénie de l'atrophie.

Dans de rares cas, notamment chez l'adulte jeune, l'AV peut être partielle voire absente. Une augmentation notable des LIE, même sans AV, doit faire évoquer et rechercher une MC.

Extension de la maladie

L'AV peut être plus ou moins étendue le long de l'intestin grêle. Dans notre expérience, elle semble toujours présente et plus marquée dans le duodénum que dans le jéjunum, et est donc le plus souvent accessible à une endoscopie oesogastroduodénale classique [31]. La sévérité des symptômes ne semble cependant pas corrélée à l'extension de la maladie [31].

L'infiltration par les LIE ne semble pas limitée à l'intestin grêle et peut atteindre l'ensemble du tube digestif. En effet, plusieurs travaux ont mis en évidence l'association à une gastrite lymphocytaire [31, 32, 33, 34, 35, 36] ou une colite lymphocytaire [37, 38].

La gastrite lymphocytaire est définie par une augmentation des LIE en surface et dans l'épithélium fovéolaire > 25 pour 100 cellules épithéliales (N < 10) [36]. Elle représente 2 à 4 % des gastrites chroniques actives. Sa prévalence est variable, chiffrée à 39 % chez les malades coeliaques non traités [35]. Elle apparait plus fréquente dans la MC qu'au cours de la gastrite à Helicobacter pylori (13 %) [36, 39, 40].

La colite lymphocytaire est définie histologiquement par une augmentation des LIE de l'épithélium de surface (25 pour 100 CE, N = 5 ± 2) associée à des lésions des entérocytes qui se détachent de la membrane basale et deviennent cubiques [37]. Elle est trouvée dans 30 % des cas de MC [36]. La persistance de la diarrhée au cours d'une MC traitée doit faire rechercher une colite lymphocytaire. Le nombre de LIE peut régresser sous RSG et réaugmenter avec la réintroduction du gluten chez des malades traités [41], suggérant que la réaction immunitaire est présente tout au long du tube digestif [42]. La colite lymphocytaire au cours de la MC se différencierait des colites lymphocytaires isolées par l'absence d'infiltrat inflammatoire du chorion et d'anomalies de l'épithélium de surface [38]. Le phénotype des lymphocytes intraépithéliaux est normal, CD3+ CD8+  [38].

Maladie coeliaque sous régime sans gluten

Le RSG bien suivi entraîne habituellement une amélioration clinique rapide en quelques jours à quelques semaines [43]. Les lésions histologiques régressent le plus souvent en quelques mois à quelques années, plus rapidement et complètement chez l'enfant que chez l'adulte [9]. Les lésions épithéliales (dédifférenciation, pseudo-stratification) disparaissent les premières en quelques jours. La cellularité du chorion et le nombre des LIE diminuent ensuite. L'architecture de la muqueuse duodénale se modifie avec une repousse villositaire partielle ou totale ; le nombre de lymphocytes intra-épithéliaux diminue tout en restant en moyenne supérieur à la normale (20 à 35 pour 100 CE). Le nombre de LIE exprimant le TCRab est inversement proportionnel à la repousse villositaire, alors que le contingent de LIE exprimant le TCRgd reste plus élevé que la normale [4, 44]. Cette augmentation des LIEgd serait indépendante de l'activité de la maladie et de l'ingestion de gluten [4, 44]. L'augmentation des LIE TCRgd a été également observée dans la dermatite herpétiforme [45, 46] et les MC asymptomatiques.

Chez l'enfant, la muqueuse est habituellement normale ou presque après 1 an de régime. Lorsque les lésions régressent plus lentement, il faut suspecter des écarts de régime. Les arguments en faveur du bon suivi du RSG sont, outre l'enquête diététique, la disparition des anticorps anti-endomysium après 6 à 12 mois de régime, le retour à une architecture villositaire normale et la diminution des LIE (< 35 pour 100 CE), essentiellement ceux exprimant le TCRab [17, 47].

Notion de tolérance

Chez l'enfant et l'adolescent, après une période plus ou moins longue de régime sans gluten, la reprise d'une alimentation normale n'implique pas toujours une rechute clinique. Cette évolution clinique satisfaisante, ou tolérance clinique, n'est cependant pas corrélée à l'évolution des lésions histologiques. En effet, chez seulement 6 à 10 % des malades qui tolèrent cliniquement le gluten, la maladie coeliaque semble évoluer vers une tolérance histologique et immunitaire : la hauteur villositaire est normale, les LIE, en particulier CD8+, TCRab+ se normalisent alors que le nombre des LIE TCRgd reste élevé par rapport au duodénum du sujet normal, mais comparable aux malades sous régime sans gluten (10 à 20 pour 100 CE)  [4].

A l'âge adulte, il existe dans près de 80 % des cas une atrophie villositaire totale ou subtotale asymptomatique cliniquement et biologiquement [9, 10]. Celle-ci est le plus souvent associée à la positivité des anticorps anti-endomysium et peut se compliquer dans plus d'un tiers des cas d'une ostéopénie sévére (Z score inférieur à plus de deux déviations standard à l'absorptiométrie biphotonique), qui justifie a priori la réintroduction d'un régime sans gluten strict  [48].

Maladie coeliaque latente et silencieuse

La maladie coeliaque latente est définie par l'absence d'anomalie histologique duodénale chez des sujets qui ont développé ou développeront, dans un laps de temps variable, les lésions duodénales d'une maladie coeliaque [46]. La maladie coeliaque silencieuse correspond à un malade asymptomatique chez lequel existent des lésions histologiques à type d'atrophie villositaire [46, 47]. Une ostéopénie est également fréquemment diagnostiquée chez ces malades asymptomatiques et régresse dans la majorité des cas après un régime sans gluten strict, ce qui justifierait pour certains le dépistage systématique de ces formes asymptomatiques  [49].

Sprue réfractaire ou MC résistante au régime sans gluten (figure 4)

Si les symptômes persistent identiques après un RSG strict ou réputé tel pendant au moins 6 mois, un diagnostic de sprue réfractaire ou de lymphome intestinal doit être évoqué. Cependant, la majorité des MC dites réfractaires sont en réalité observées chez des malades qui suivent imparfaitement le RSG, consciemment ou non. De ce fait, la rigueur du RSG doit être systématiquement vérifiée par un diététicien compétent dans ce domaine.

Les lésions histologiques de la sprue réfractaire sont identiques à celles d'une MC sensible, associant une AV subtotale à totale, l'augmentation des LIE, l'hyperplasie des cryptes et l'infiltrat inflammatoire du chorion [50]. Cependant, si l'aspect cytologique de ces LIE est normal, leur étude immunohistochimique, possible même sur prélèvement fixé, permet de mettre en évidence un phénotype anormal. Les LIE expriment le CD3 (mais en intracytoplasmique) et n'expriment pas le CD8 [50, 51] (tableau II) . La configuration monoclonale de cette population lymphoïde a été mise en évidence en biologie moléculaire par l'étude du réarrangement du TCRg [50]. Cette population particulière de LIE, de phénotype anormal, peut infiltrer tout le tube digestif, de l'estomac au rectum, sous forme d'une gastrite lymphocytaire [50] et/ou d'une colite lymphocytaire [38, 50]. Au cours de la sprue réfractaire, l'existence d'une colite lymphocytaire est trouvée 2 fois plus fréquemment que dans la MC (67 vs 30 %) [36, 52]. L'aspect histologique est similaire à celui d'une colite lymphocytaire isolée. Il s'en différencie par le phénotype anormal des LIE, CD3+ CD8- [38]. Le même réarrangement du TCRg peut être trouvé dans cette population anormale dans le duodénum, l'estomac et le côlon  [50].

Entéropathie associée à un lymphome T : quel lien avec la sprue réfractaire ?

L'entéropathie associée à un lymphome T intestinal présente les mêmes caractéristiques histologiques que la maladie coeliaque ou la sprue réfractaire. Les lymphomes T intestinaux sont très rares et représenteraient moins de 5 % des lymphomes primitifs digestifs [53, 54]. La quasi-totalité des cas de lymphome ont été décrits chez des adultes entre 50 et 70 ans [55]. Dans 30 à 60 % des cas, le lymphome est mis en évidence chez des sujets atteints de MC antérieurement diagnostiquée. Dans 20 à 50 % des cas, la découverte du lymphome et celle de la MC sont simultanées. Plus rarement, le lymphome peut être mis en évidence et la MC diagnostiquée secondairement [55, 56]. Chez les malades dont le lymphome est révélateur de la maladie, la signification de l'AV adjacente au lymphome intestinal reste controversée : primitive ou témoin d'une MC, ou encore secondaire à l'action des cellules T malignes.

Les lymphomes T intestinaux associés à une entéropathie soulèvent le problème de leur physiopathogénie. L'origine intra-épithéliale des lymphomes compliquant la MC a été suggérée par l'expression d'HML1 (CD103) [57], marqueur spécifique des LIE, dans les cellules lymphomateuses. De plus, ces lymphomes expriment la protéine TIA-1 et peuvent également contenir la protéinase granzyme B et la perforine, de façon identique aux LIE cytotoxiques présents dans l'épithélium des malades atteints de MC  [29].

Si la majorité des lymphomes compliquant la MC sont des lymphomes T, le plus souvent décrits comme des lymphomes de haut degré de malignité [52, 58], de rares cas pourraient correspondre à un lymphome T de faible malignité, avec pour seule lésion une lymphocytose intra-épithéliale majeure, de phénotype anormal et présentant un réarrangement clonal T, ainsi que des anomalies cytogénétiques [59, 60, 61, 62, 63]. La filiation entre MC et lymphome a été suggérée par plusieurs travaux.

Ainsi Murray et al. ont mis en évidence la présence de réarrangements monoclonaux T associés à l'expression de la protéine p53 dans des tissus intestinaux non tumoraux adjacents au lymphome, présentant un aspect d'AV identique à celui observé au cours de la MC [64]. Une étude récente de 4 malades adultes avec MC compliquée (résistance au RSG ou jéjunite ulcéreuse) suggère que ces malades présenteraient un lymphome T « silencieux » de faible grade, avec un risque élevé de développer un lymphome invasif [65].

La MC résistante, ou sprue réfractaire, représenterait, comme le suggèrent certains auteurs, un lymphome intra-épithélial de bas grade [65, 66, 67] de phénotype CD3+CD8-, parfois disséminé à tout le tube digestif sous la forme d'une gastrite lymphocytaire et/ou d'une colite lymphocytaire. Elle pourrait ainsi être considérée comme une forme de passage entre la MC sensible et les lymphomes T invasifs.

Autres causes d'atrophie villositaire

Maladie des chaînes alpha

Il s'agit d'une prolifération diffuse du système lymphoïde B responsable d'une synthèse d'IgA dans le tube digestif [68, 69, 70, 71]. Elle est caractérisée par la synthèse monoclonale d'une chaîne lourde alpha anormale (délétion d'une partie de la région variable), non sécrétée. Elle atteint des enfants et adultes jeunes (10 à 32 ans), ayant un terrain particulier (HLA-AW19, A9 et B12), vivant au Moyen-Orient et dans le bassin méditerranéen [72, 73]. Sa fréquence augmente cependant en Amérique du Sud, au Nigéria et dans certains pays plus développés [74, 75, 76]. Cette entité serait due à une stimulation antigénique infectieuse excessive du tube digestif chez des sujets porteurs d'un déficit immunitaire induit par la malnutrition. L'atteinte de l'intestin grêle est variable, impliquant toujours le duodénum et le jéjunum. Elle comporte un épaississement diffus de la muqueuse avec perte du plissement. Rarement, l'aspect est nodulaire, voire tumoral [77, 78]. Histologiquement, trois stades sont décrits [79]. Le stade A correspond à un infiltrat muqueux dense de plasmocytes normaux, épaississant l'axe des villosités entrainant une AV variable. Il existe des lésions entérocytaires dont l'intensité est en relation avec l'augmentation du nombre de LIE. Le stade B comporte un infiltrat de plasmocytes atypiques et d'immunoblastes. L'AV est alors totale. La colonisation des nodules lymphoïdes et la présence de lésions lympho-épithéliales suggère une transformation lymphomateuse [80]. Plus tardivement se développent des masses tumorales dans les couches profondes de la paroi correspondant au stade C, lymphomateux [81]. Le plus souvent, le lymphome est de type lymphoplasmocytaire, plus rarement centroblastique [82], voire immunoblastique [83].

Causes inflammatoires et infectieuses

Chez l'adulte, la sprue tropicale pose rarement un problème de diagnostic différentiel avec la MC car elle est exceptionnelle en France (essentiellement rencontrée en Extrême-Orient et en Amérique du Sud). Une durée de séjour minimale de 3 semaines en zone d'endémie est nécessaire pour contracter cette affection. L'examen histologique révèle une atrophie villositaire de degré variable, totale dans 10 % des cas. Le nombre des lymphocytes intra-épithéliaux est augmenté, de façon plus modérée et surtout plus focale qu'au cours de la maladie coeliaque. Les entérocytes sont cubiques, parfois pseudostratifiés, reposant sur une membrane basale épaissie. Dans les cryptes allongées, les entérocytes présentent un noyau mégaloblastique. L'infiltrat du chorion est dense, polymorphe, constitué essentiellement par des lymphocytes et des polynucléaires éosinophiles. Les lésions s'étendent jusqu'à l'iléon. La cause n'en est pas connue, et pourrait être bactérienne, virale ou parasitaire. L'agent pathogène agirait au moins en partie par l'intermédiaire d'une entérotoxine [84, 85, 86, 87, 88].

La maladie de Whipple est rare, affectant les hommes de race blanche entre 40 et 50 ans, essentiellement en Amérique et en Europe du Nord. Elle est due à Tropheryma whippelii, bactérie responsable d'une affection systémique [89]. Les symptômes digestifs sont tardifs et graves. La maladie atteint le jéjunum et l'iléon, épargnant souvent le duodénum [90]. Histologiquement, le chorion est le siège d'un infiltrat histiocytaire, décroissant de la surface vers la profondeur, constitué par des cellules à cytoplasme abondant, spumeux finement granuleux, PAS+ et Gram+. Les axes villositaires sont déformés et trappus ; seules les atteintes sévères provoquent une véritable AV  [91].

La maladie de Crohn peut comporter des lésions gastroduodénales proximales. L'intensité des lésions est variable ; la muqueuse peut être subnormale ou siège d'un infiltrat inflammatoire polymorphe avec ou sans granulome. Une AV de degré variable est rare ; il s'y associe un oedème et un infiltrat inflammatoire essentiellement lymphocytaire comportant quelques plasmocytes et des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles [92, 93].

Les causes infectieuses d'AV sont nombreuses. Le contexte clinique (voyage, déficit immunitaire...) est indispensable à l'orientation diagnostique. Ces affections surviennent à un stade avancé d'immunodépression et sont rarement associées à une AV.Les examens bactériologiques, parasitologiques et virologiques, de même que l'examen histologique, apportent le plus souvent une preuve formelle en mettant en évidence l'agent pathogène.

Giardia est le parasite le plus fréquemment rencontré en Europe et aux Etats-Unis ; sa présence est favorisée par un déficit en IgA. Les trophozoïtes sont situés à la surface des cellules épithéliales des villosités. Ils sont colorés par l'HES et le Giemsa, reconnaissables par leur forme en faucille de profil, en cerf-volant de face. Ils sont plus fréquemment trouvés dans le deuxième duodénum que dans le bulbe. L'AV, de degré variable, le plus souvent partielle, régresse après traitement [94, 95].

Lors de la cryptosporidiose intestinale, les lésions peuvent atteindre tout le tube digestif ; l'intestin grêle est cependant la localisation préférentielle. Elle est essentiellement rencontrée au cours des déficits immunitaires. Les micro-organismes sont visibles sur la coloration à l'hématéine au pôle apical des cellules, sous la forme de petites sphères basophiles mesurant 2 à 5 mm. Une AV peut être trouvée, de degré variable, avec une hyperplasie des cryptes et un infiltrat mononucléé du chorion [96, 97, 98].

La coccidiose est due à un parasite intracellulaire, Isospora belli et hominus, essentiellement répandu en Afrique, en Amérique du Sud et dans le Sud-Est asiatique. L'AV est variable, associée à une hyperplasie des cryptes et à un infiltrat inflammatoire du chorion essentiellement plasmocytaire, auquel s'associent des lymphocytes et des polynucléaires neutrophiles [99, 100].

De nombreux autres agents pathogènes peuvent entraîner une AV de degré variable, le plus souvent corrélée au degré d'infestation. Citons la schistosomiase [101], la strongyloïdose [102] et la microsporidiose [103, 104, 105].

Au cours des états de pullulation microbienne, tel le syndrome de l'anse stagnante, une AV partielle peut être présente, associée à une infiltration lymphocytaire du chorion et à une augmentation du nombre des follicules lymphoïdes. Il n'est pas observé d'augmentation du nombre des LIE.

Causes dysimmunitaires

Les états dysimmunitaires comportent des lésions intestinales similaires. Seul le contexte clinique permet le diagnostic étiologique. L'examen histologique sert au bilan lésionnel (atteinte ou non d'un organe, intensité des lésions).

Entéropathie auto-immune

Les diarrhées auto-immunes touchent essentiellement l'enfant, mais peuvent s'observer également chez l'adulte. Elles sont définies comme des diarrhées graves rebelles en l'absence de déficit immunitaire connu, associées à un syndrome dysimmunitaire se manifestant par la présence d'autoanticorps [106, 107, 108] (figure 5). Les autoanticorps anti-entérocytes sont mis en évidence en immunofluorescence indirecte sur coupe d'intestin grêle normal. Ils sont dirigés contre le cytoplasme et/ou la bordure en brosse [106, 109] ; leur rôle est mal connu. L'AV est le plus souvent sévère. Les lésions épithéliales sont essentiellement visibles au niveau des cryptes, associant une nécrose cellulaire isolée (apoptose) et des abcès cryptiques. L'épithélium de surface présente un aspect normal sans augmentation des LIE. L'infiltrat du chorion est net, parfois très intense, constitué de lymphocytes T essentiellement CD4+, de plasmocytes et de macrophages [110, 111].

Réaction du greffon contre l'hôte et rejet de greffe intestinale

Dans les lésions de rejet chronique de greffe intestinale ou de réaction intestinale chronique du greffon contre l'hôte [112, 113, 114], et contrairement aux diarrhées auto-immunes, une augmentation des LIE s'associe à l'AV de degré variable. Les lésions sont ici encore essentiellement situées dans la partie profonde de la muqueuse, associant un infiltrat essentiellement lymphocytaire CD3+ CD8+ à une exocytose lymphocytaire au niveau de l'épithélium des cryptes. La destruction épithéliale glandulaire peut être importante, sous forme de cellules en apoptose mono- ou pluricellulaire, plus ou moins associée à une exocytose lymphocytaire.

Déficits immunitaires

Au cours du déficit sélectif en IgA, la muqueuse digestive peut apparaître normale, présenter une AV totale, associée à une diminution du nombre des glandes, un infiltrat lymphoplasmocytaire diffus du chorion, une dédifférenciation de l'épithélium de surface [115], ou prendre l'aspect d'une maladie coeliaque qui peut lui être associée. Dans ce cas, la confirmation du diagnostic de MC porte sur la mise en évidence d'anticorps anti-endomysium ou anti-transglutaminase de classe IgG.

Dans les déficits immunitaires communs variables, l'aspect de la muqueuse peut être normal ou voisin de celui observé au cours d'une entérite ou d'une maladie coeliaque. Une AV partielle avec une augmentation variable des LIE (30 pour 100 cellules épithéliales en moyenne) peut être constatée, en particulier dans les hypogammaglobulinémies à expression variable [116]. Le chorion est peu inflammatoire, des images de cellules apoptotiques peuvent se rencontrer au niveau des cryptes, mais pas dans l'épithélium de surface qui est normal. Le diagnostic repose essentiellement sur le dosage des immunoglobulines sériques et l'étude de la fonction anticorps.

Atrophie villositaire iléale primitive

L'AV iléale primitive est caractérisée par une diarrhée sécrétoire sévère avec épisodes d'hypokaliémie et signes de malabsorption iléale. Sa pathogénie est inconnue, peut-être dysimmunitaire.

L'examen histologique permet de mettre en évidence une AV iléale subtotale à totale, sans AV proximale. Les LIE sont normaux ou peu augmentés. Il s'y associe souvent une colite lymphocytaire (7 cas sur 11 rapportés dans la littérature) et rarement une colite collagène (1 cas sur 11). Le chorion est inflammatoire, comportant essentiellement des plasmocytes et des polynucléaires éosinophiles  [117].

Causes d'atrophie villositaire particulières à l'enfant

Intolérance aux protéines du lait de vache

Le principal diagnostic différentiel de la maladie coeliaque chez l'enfant est celui de l'intolérance aux protéines du lait de vache, mais l'AV est souvent partielle et l'augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux gd est exceptionnelle. La densité des polynucléaires éosinophiles dans le chorion et l'épithélium de surface est souvent plus importante que dans la maladie coeliaque. Le diagnostic repose le plus souvent, en l'absence de tests biologiques fiables, sur la disparition des troubles digestifs lors de l'exclusion de la protéine antigénique [118].

Anomalies épithéliales

Le contexte clinique est particulier : il s'agit d'une diarrhée grave rebelle de l'enfant survenant au cours des premières semaines voire des premiers mois de vie  [119].

Atrophie microvillositaire (figure 6)

L'atrophie microvillositaire est une maladie congénitale rare correspondant à une anomalie d'organisation de la bordure en brosse. L'AV est de degré variable, souvent partielle, sans hyperplasie des cryptes. Il n'existe pas d'infiltrat inflammatoire du chorion ni d'augmentation des LIE. Le diagnostic est rarement porté sur la coloration par l'hématéine, qui montre un aspect non spécifique avec parfois une vacuolisation du pôle basal des entérocytes. Il est fortement évoqué sur la coloration par le PAS, qui montre une accumulation anormale de matériel PAS positif dans la partie apicale du cytoplasme de l'épithélium villositaire, se traduisant par un épaississement PAS+ du pôle apical des entérocytes. Cette désorganisation de la bordure en brosse entérocytaire est confirmée par la microscopie électronique. Celle-ci montre l'absence ou la diminution des microvillosités au pôle apical des cellules, et la présence de petites vésicules denses dans le cytoplasme, voire d'invaginations intracytoplasmiques de la bordure en brosse [120, 121]. Cette anomalie, toujours présente en surface, bien que de degré variable, peut être absente au niveau des cryptes. L'examen en microscopie électronique doit donc porter sur l'épithélium de surface (résultats non publiés). Les lésions peuvent également toucher le côlon, dans une proportion indéterminée de cas.

Dysplasie épithéliale (figure 7)

La dysplasie épithéliale est une affection congénitale ; un contexte familial est souvent présent. L'AV est constante et de degré variable. Les anomalies siègent principalement dans les cellules épithéliales de surface, expliquant le terme de « dysplasie épithéliale » : l'épithélium de surface est souvent hyperplasique, avec des aspects d'empilements ou d'extrusions entérocytaires dans la lumière, donnant une image en houpette (« tuft ») [122, 123, 124]. Les mêmes anomalies épithéliales sont visibles dans le côlon dans 50 % des cas [124]. Les LIE sont généralement diminués. Le chorion peut secondairement comporter un discret infiltrat inflammatoire polymorphe. Les cryptes hyperplasiques peuvent être branchées, dilatées, siège d'abcès cryptiques.

Conclusion

Le diagnostic histologique d'atrophie villositaire chez l'adulte est le plus souvent simple ; une maladie coeliaque est fréquemment en cause. Dans certains cas atypiques, une analyse histologique précise associée à des études phénotypiques et moléculaires est nécessaire, pour le diagnostic de sprue réfractaire par exemple.

L'atrophie villositaire représente un remarquable modèle pathologique dont l'analyse multidisciplinaire doit permettre une meilleure compréhension physiopathogénique. Celle-ci devrait aider à déterminer de nouveaux critères pronostiques, prévenir les complications et définir des traitements alternatifs, notamment au cours des maladies dont l'évolution peut être défavorable.

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Figure 1. Biopsie intestinale normale mal orientée ayant entraîné une erreur d'interprétation (diagnostic d'atrophie villositaire). Intérêt de coupes sériées sur 4 niveaux. a) 1er niveau : aspect « en champ de marguerite », absence de villosité visible, absence de revêtement de surface, reflétant une mauvaise orientation ; b) et c) 2e et 3e niveaux : présence d'ébauches de villosités intestinales ; d) 4e niveau : villosités intestinales de hauteur normale, absence d'augmentation des LIE et absence d'infiltrat inflammatoire du chorion.
Normal intestinal biopsy, poorly orientated, responsible for misdiagnosis (villous atrophy). Serial slides on four levels are needed. a) First level: feature of field of flowers, absence of villi induced by misorientation; b) and c) second and third levels: appearance of small villi; c) fourth level: normal intestinal villi; absence of increased number of IEL and of inflammatory infiltration of lamina propria.


Figure 2. Classifications des atrophies villositaires. A - Classification selon Marsh [3]. B - Classification selon Marche et Matuchansky [1, 21]. C - Classification proposée.
Villous atrophy classifications. A - Marsh classification. B - Marche and Matuchansky's classification. C - Proposed classification.


Figure 3. Maladie coeliaque au diagnostic. Biopsie intestinale : a) muqueuse plate, atrophie villositaire totale, hyperplasie des cryptes, hypercellularité du chorion ; b) augmentation des LIE.
Celiac disease at diagnosis. Intestinal biopsy: a) flat mucosa, total villous atrophy, crypt hyperplasia, inflammatory infiltration of lamina propria; b) increased number of IEL.


Figure 4. Sprue réfractaire. Biopsie intestinale : aspect histologique comparable à celui d'une maladie coeliaque « classique ».
Refractory sprue. Intestinal biopsy: histological features identical to that in classical celiac disease.


Figure 5. Diarrhée auto-immune. Atrophie villositaire totale ; pas d'augmentation des LIE, infiltrat cellulaire dense du chorion.
Auto-immune diarrhea. Total villous atrophy; IEL are not increased, major inflammatory infiltration of lamina propria.

Figure 6.
Microvillous atrophy in a child:

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Figure 7. Dysplasie épithéliale. Biopsie intestinale chez un enfant : a)atrophie villositaire totale ; importante anomalie de la disposition des entérocytesavec aspect de « touffe » ; b) pas d'augmentation des LIE.
Epithelial dysplasia. Intestinal biopsy in a child: a) total villous atrophy; abnormalepithelial organization with features of "tufts"; b) IEL are not increased.

Tableau I.

Table I.

GradeHistologieHauteur V (mm)Rapport C/VImuqueuse normale350-500< 0,27IIatrophie modérée300-3500,27IIIatrophie partielle150-3001 > C/V > 0,27IVatrophie subtotale50-150> 1Vtotale< 50 V : villosité ; C : crypte.

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Tableau II.

Table II.

 Nombre de LIE pour 100 cellules épithélialesPourcentage de LIE CD3+Pourcentage de LIE CD8+Biopsie intestinale normale6 --> 309580Maladie coeliaque40 --> 1509580Sprue réfractaire40 --> 15095 (intra-cytoplasmiques)2 --> 52LIE : lymphocyte intra-épithélial.

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