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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 24, N° 5  - juillet 2000
p. 68
Doi : GCB-B-05-2000-24-5BIS-0399-8320-101019-ART9
Numéro 5 bis

Hémochromatose
 

Module 2

Gastroentérologie clinique & biologique2000; 24: 68-78
© Masson, Paris, 2000

Romain Moirand (1)

(1)Clinique des Maladies du Foie et Unité d'Alcoologie, Hôpital Pontchaillou, 35033 Rennes Cedex.

  • EXPRESSION PHÉNOTYPIQUE
    • Atteinte viscérale
    • Evaluation de la surcharge en fer
    • Formes cliniques de la maladie
    • Evolution
  • ÉTUDE GÉNÉTIQUE : GÈNE HFE ET HÉMOCHROMATOSE
  • TRAITEMENT CURATIF
    • Méthodes
    • Résultats
  • TRAITEMENT PRÉVENTIF
    • Justification du dépistage
    • Dépistage familial
    • Dépistage de masse
  • CONCLUSION
  • Hemochromatosis

  • PHENOTYPIC EXPRESSION
    • Visceral involvement
    • Evaluation of iron overload
    • Clinical forms of the disease
    • Clinical course
  • GENETIC STUDY: HFE GENE AND HEMOCHROMATOSIS
  • CURATIVE TREATMENT
    • Methods
    • Results
  • PREVENTIVE TREATMENT
    • Rationale for screening
    • Family screening
    • Screening of the general population
  • CONCLUSION

L'hémochromatose est une affection caractérisée par une hyperabsorption digestive de fer, génétiquement transmise comme une maladie autosomique récessive et déterminée par le gène HFE, situé sur le chromosome 6, près du locus A du système HLA. Cette définition couvre l'ensemble du champ d'expression de la maladie, depuis les formes asymptomatiques (à l'extrême, sans excès hépatique en fer) jusqu'au tableau historique et n'exclut pas la possible implication de facteurs génétiques accessoires ou de facteurs d'environnement.

Expression phénotypique

La présentation syndromique suivante correspond à la forme pleinement exprimée de l'hémochromatose, qui est de moins en moins rencontrée du fait du diagnostic précoce [1, 2, 3, 4].

Atteinte viscérale
Atteinte hépatique

Le foie peut être considérablement augmenté de volume, principalement aux dépens du lobe gauche. Il est ferme à la palpation avec un bord inférieur tranchant. L'hépatomégalie est rarement associée à des symptômes de dysfonctionnement, telle une hypertension portale ou une insuffisance hépatocellulaire. La biologie fonctionnelle hépatique est le plus souvent normale, à l'exception d'une discrète augmentation de l'activité sérique des aminotransférases (en règle inférieure à trois fois la limite supérieure de la normale) prédominant sur l'ALAT. La complication majeure de la maladie hépatique est le développement d'un cancer du foie dans 15 à 36 % des cas [5, 6, 7]. Il s'agit le plus souvent d'un carcinome hépatocellulaire sans particularités cliniques ou évolutives, développé sur un foie cirrhotique [6]. Dès lors qu'il existe une fibrose hépatique sévère, le risque de carcinome hépatocellulaire apparaît, même chez le sujet correctement traité. C'est souligner l'importance du dépistage précoce de l'hémochromatose avant le stade de fibrose et, en cas d'hémochromatose déjà évoluée, la nécessité de mettre en place un dépistage systématique du carcinome hépatocellulaire. Un tel dépistage est d'autant plus impérieux que le malade a des facteurs de risque additionnels : sexe masculin, âge supérieur à 50 ans, alcoolisme ou tabagisme chroniques, contact antérieur avec les virus des hépatites B et C [6]. A l'inverse, la tumeur peut révéler l'hémochromatose. L'IRM est alors d'une bonne aide diagnostique en raison du contraste spontané entre l'hypersignal relatif de la tumeur et l'hyposignal global du foie lié à la surcharge [8].

Signes cutanés et unguéaux

Une hyperpigmentation, plus souvent grisâtre que brune, est fréquemment observée, surtout au niveau des zones d'exposition solaire, des organes génitaux, et des cicatrices. Elle est attribuée à des dépôts de mélanine et évolue en fait de façon parallèle à l'accumulation de fer dans la peau, préférentiellement autour des glandes sudoripares. La pigmentation mélanique n'existe pas chez les malades roux. Les autres signes possibles sont l'ichtyose, un aspect blanc (leuconychie), plat (platonychie) voire incurvé des ongles (koïlonychie), et une diminution globale de la pilosité.

Atteinte ostéoarticulaire

L'arthropathie [9, 10] est une manifestation commune de l'hémochromatose génétique (elle semble concerner 3 malades sur 4], parfois révélatrice et souvent cause d'erreur diagnostique initiale. Le retard diagnostique a été estimé entre 4 et 10 ans [11]. Cliniquement, l'atteinte la plus caractéristique est une arthrite chronique touchant les deuxième et troisième métacarpophalangiennes dont la traduction clinique est « une poignée de main douloureuse », signe hautement suggestif de la maladie dans les régions où l'hémochromatose est fréquente. Les articulations radiocubitale inférieure, métacarpophalangienne du pouce, et interphalangiennes proximales peuvent être affectées, aussi bien que les genoux, les poignets, ou les hanches. Les malades peuvent également avoir des crises aiguës de pseudo-goutte en rapport avec une arthropathie au pyrophosphate. Radiologiquement, les signes les plus fréquents sont l'arthropathie sous-chondrale (pincement articulaire, sclérose et formation de kystes sous-chondraux) et la chondrocalcinose, notamment au niveau des genoux. Le rôle du fer pourrait être soit direct (augmentation de la concentration en pyrophosphates par inhibition de la pyrophosphatase et attaque des chondrocytes) ou indirect (par l'intermédiaire d'une atteinte parathyroïdienne que suggèrent l'existence d'une corrélation entre la ferritinémie et les résultats du dosage du fragment 44-68 de la parathormone) [12].

La déminéralisation osseuse est fréquente. Elle est en règle cliniquement asymptomatique mais peut conduire à des fractures, en particulier au niveau du rachis. L'hypogonadisme [13], le déficit en vitamine C et/ou en vitamine D contribuent à cette déminéralisation.

Diabète et autres complications endocriniennesDiabète

La prévalence du diabète dans les séries classiques d'hémochromatose génétique se situe entre 50 et 60 %. Les complications dégénératives sont observées avec la même fréquence que dans le diabète ordinaire mais sont moins sévères. Deux principaux facteurs pathogéniques contribuent à l'intolérance au glucose dans l'hémochromatose [14] : une réduction de la sécrétion d'insuline, en rapport avec le dépôt prépondérant de fer dans les cellules B du pancréas, et l'insulino-résistance liée à la maladie hépatique.

Autres désordres endocriniens

Le tableau clinique est dominé par l'hypogonadisme. Chez la femme, il s'agit classiquement d'une ménopause précoce et chez l'homme d'une diminution de la libido (observée chez près de 80 % des malades), d'une impuissance sexuelle, et d'une atrophie testiculaire associée à une diminution significative de la concentration sérique de testostérone. La diminution des concentrations sériques de FSH et de LH, avec peu ou pas de réponse au chlomiphène et à la LH-RH, associée à une insuffisance de la réponse prolactinique au TRH, suggèrent une atteinte gonadotrophinique prédominante. De fait, les dépôts de fer sont principalement retrouvés dans les cellules gonadotrophiques hypophysaires.

Atteinte cardiaque

Les anomalies électrocardiographiques sont, par ordre décroissant de fréquence, un aplatissement et une inversion de l'onde T, un bas voltage et des troubles du rythme (tachyarythmie auriculaire et, de façon moins fréquente, extrasystolie et tachycardie ventriculaires). Elles s'inscrivent dans le cadre d'une cardiomyopathie plus souvent de type dilaté que restrictive [15].

L'insuffisance cardiaque congestive est rare mais peut être fatale. Au cours de l'hémochromatose, le risque de mort par cardiopathie est près de 300 fois supérieur à celui d'une population normale [16].

Signes généraux et divers

L'asthénie est présente chez 80 % des malades au moment du diagnostic. Elle est isolée, sans anorexie ni amaigrissement. Une relation a été suggérée entre la surcharge en fer et la survenue d'infections à Yersinia enterocolitica [17]. Cependant, la fréquence globale de ces infections semble très limitée. Une augmentation de la prévalence des marqueurs viraux B [18] et C [19] a également été rapportée.

Evaluation de la surcharge en fer
Méthodes indirectesFer sérique

La concentration sérique normale du fer est de l'ordre de 20 mmol/L. Elle est légèrement plus élevée chez l'homme que chez la femme. Cette concentration a d'importantes variations circadiennes (maximum le matin et minimum l'après-midi) ainsi que d'un jour à l'autre (variations de ± 30 %, voire plus). Il faut suspecter une surcharge en fer lorsque la sidérémie est supérieure à 22 mmol/L chez l'homme et à 20 mmol/L chez la femme. En cas d'hémochromatose pleinement exprimée, des valeurs supérieures à 35 mmol/L sont la règle.

Saturation de la transferrine

Normalement, la transferrine plasmatique, protéine de transport du fer, est saturée seulement à 30 % (32 % chez l'homme et 26 % chez la femme). Au-delà de 45 % de saturation, l'hémochromatose doit être envisagée. En cas de forte surcharge, la saturation est souvent totale.

Ferritinémie

La ferritinémie, dont les fluctuations sont moins importantes que celles du fer sérique, a généralement une normale inférieure à 200 mg/L chez la femme et 300 mg/L chez l'homme. Elle atteint, en cas d'hémochromatose majeure, des valeurs largement supérieures à 1000 mg/L.

Interprétation de ces paramètres

En cas d'hémochromatose génétique, la saturation de la transferrine est le meilleur test de dépistage. Cependant, elle est rapidement complète (100 %) pour des surcharges encore modérées, ce qui explique son incapacité à prévoir le degré de surcharge en fer. Il en est de même pour le fer sérique. La ferritinémie, non sujette à cette limitation, paraît donc utilisable pour quantifier une surcharge en fer. Toutefois, elle manque de sensibilité, de sorte qu'une ferritinémie normale ne doit pas faire écarter la possibilité d'une surcharge en fer notable. Par ailleurs, un dysfonctionnement hépatique, qu'il soit aigu ou chronique et quelle qu'en soit l'origine (alcoolique, virale, etc.), peut induire une augmentation de ces différents paramètres et expose donc au risque de surestimation de la charge en fer [20].

Méthodes directes

Elles comprennent les méthodes dites invasives (biopsie hépatique et phlébotomies) et les méthodes non invasives.

Biopsie hépatique

Elle permet deux grands types d'examens, histologique et biochimique. L'examen histologique fournit, grâce à la coloration de Perls, un grand nombre d'informations importantes : a) il affirme la surcharge en fer ; b) il reconnaît sa prédominance périportale (avec l'existence d'un gradient décroissant depuis les zones périportales jusqu'aux zones centrolobulaires) et sa distribution hépatocytaire, données qui s'inscrivent en faveur de l'origine digestive de la surcharge ; c) il permet une évaluation semi-quantitative de l'excès de fer en utilisant diverses classifications [20, 21] ; d) il apprécie le degré des lésions hépatiques (notamment l'existence et l'importance de la fibrose) ; e) il recherche des nodules dépourvus de fer qui pourraient annoncer une transformation carcinomateuse [22] ; f) enfin, il détecte d'éventuelles lésions associées (alcooliques par exemple). La détermination de la concentration hépatique en fer (CHF), étroitement corrélée avec les réserves de fer, est devenue une méthode de référence pour l'appréciation de la charge hépatique en fer (la valeur supérieure de la normale est de l'ordre de 36 mmol/g de tissu sec) [20]. L'examen histologique et la CHF constituaient deux des pierres angulaires du diagnostic d'hémochromatose avant la découverte du gène HFE. L'association d'une augmentation vérifiée du coefficient de saturation de la transferrine, d'une histologie évocatrice, et d'un rapport CHF/âge supérieur à 1,9, en l'absence d'une cause de surcharge secondaire, constituait un tableau phénotypique très évocateur du diagnostic. La preuve formelle en était apportée par la démonstration d'une transmission autosomale récessive liée au groupe HLA, mais manquait souvent faute de fratrie. Actuellement, le diagnostic repose sur la mise en évidence de la mutation C282Y à l'état homozygote, et la biopsie dans cette éventualité n'a d'intérêt que pour le diagnostic de fibrose sévère ou de lésions associées. En revanche, elle reste très utile pour la caractérisation des rares tableaux phénotypiques d'hémochromatose non homozygotes pour la mutation C282Y.

Phlébotomies

Elles permettent une détermination précise de la quantité de fer en excès et peuvent être considérées comme la méthode de référence si, et seulement si, elles sont réalisées selon un protocole très strict (400 à 500 mL/semaine). Si le malade tient correctement à jour son cahier de suivi, le fer en excès peut être aisément calculé en additionnant le nombre de phlébotomies, sachant que 500 mL de sang contiennent environ 250 mg de fer.

Imagerie par résonance magnétique

Il s'agit d'une technique efficace, car l'hyposignal du parenchyme hépatique lié au fer est corrélé à la CHF, ce qui permet une estimation précise de la charge hépatique en fer, avec une sensibilité proche de la limite supérieure de la normale, à condition que l'appareil ait été correctement étalonné [8, 23].

Formes cliniques de la maladie
Formes de diagnostic précoce

Elles sont la règle à l'heure actuelle [1]. Il faut savoir évoquer l'hémochromatose, aussi bien chez la femme que chez l'homme, devant une asthénie isolée, une arthropathie ou une ostéoporose inexpliquée, ou encore une élévation modérée de l'activité sérique des aminotransférases. Dans notre expérience, plus de la moitié des probants sont diagnostiqués par un bilan systématique et n'ont aucune lésion viscérale. A l'extrême, certains malades homozygotes C282Y n'ont aucune anomalie martiale ; ils représentent 5 % des malades découverts par enquête familiale [24].

Hémochromatose « arrosée »

La consommation excessive d'alcool aggrave l'expression phénotypique de l'hémochromatose, en majorant les anomalies biologiques (hyperferritinémie, biologie hépatique) et les lésions viscérales (accroissement du risque de cirrhose et du risque de décompensation hépatique) [25].

Hémochromatose de la femme

Il était classique de dire que le sexe féminin protégeait de la maladie. En fait, si en moyenne les femmes sont deux fois moins surchargées en fer que les hommes, certaines femmes en revanche ont une surcharge massive aussi importante que celle des hommes les plus surchargés, et ce même avant la ménopause [26]. Les symptômes les plus fréquents chez les femmes sont l'asthénie et l'atteinte articulaire, et chez les hommes l'atteinte hépatique et le diabète.

Evolution

L'histoire naturelle de l'hémochromatose génétique est bien connue, grâce à des études rétrospectives et prospectives. L'augmentation de l'absorption digestive du fer entraîne son accumulation progressive dans l'organisme. Trois phases peuvent schématiquement être décrites. La première phase est totalement latente sur le plan clinique et biologique. Puis apparaissent des anomalies biologiques (augmentation du fer sérique et surtout du coefficient de saturation de la transferrine, d'abord isolées, puis associées à l'augmentation de la ferritine sérique) sans aucune symptomatologie clinique. Cette deuxième phase est très prolongée, s'étendant le plus souvent de la deuxième à la cinquième décennie. L'expression clinique de la maladie, qui définit la troisième phase, est donc tardive, et les premiers symptômes (asthénie, douleurs articulaires) sont peu spécifiques et souvent longtemps méconnus [9]. L'âge moyen au diagnostic se situe autour de 50 ans. Le tableau « historique » de la maladie, associant cirrhose, diabète et mélanodermie, est de moins en moins rencontré grâce au diagnostic précoce [1, 3]. Il est important de noter que l'existence de signes cliniques d'un diabète [1, 4] et la présence d'une cirrhose [4, 25, 27] sont clairement corrélées à l'importance de la surcharge en fer, et que la progression de celle-ci avec l'âge a été démontrée lors du suivi de malades dépistés par enquête familiale [28].

Le pronostic de l'hémochromatose a été établi par des études de suivi, comparant l'espérance de vie des malades à celle d'une population de référence appariée selon le sexe et l'âge [4, 7, 16, 29]. Ces études ont permis de démontrer que l'hémochromatose est responsable d'une diminution significative de la survie, mais uniquement chez les malades ayant une cirrhose ou un diabète au moment du diagnostic. Les causes de décès sont alors représentées par le carcinome hépatocellulaire, survenant pratiquement toujours sur un foie cirrhotique [4, 6, 7], ou la décompensation d'une cardiomyopathie, d'une cirrhose ou d'un diabète. Lorsque la cirrhose est installée, le risque de cancer persiste même après désaturation en fer [4, 6]. En revanche, les malades diagnostiqués au stade précirrhotique et traités par phlébotomies ont une espérance de vie identique à celle de la population générale [4, 16, 29]. En ce qui concerne le pronostic fonctionnel, moins bien étudié, la fatigue et la mélanodermie répondent souvent au traitement, au contraire des manifestations sexuelles et des arthropathies [30]. Ces dernières sont souvent présentes dès le diagnostic initial et peuvent s'aggraver malgré le traitement [4].

Étude génétique : gène HFE et hémochromatose

Prévalence des mutations du gène HFE dans la population générale

Le tableau I montre la prévalence des mutations C282Y et H63D dans différentes populations européennes. La mutation C282Y n'a pas été trouvée dans des populations non caucasoïdes [31, 32, 33]. En Europe même, il existe un gradient décroissant nord-sud, les fréquences les plus hautes se trouvant en Bretagne et en Irlande, ce qui est compatible avec une mutation fondatrice celtique, et les plus basses chez les Basques. La mutation H63D est présente dans quasiment toutes les populations avec une fréquence bien plus importante, puisqu'un quart des Bretons sont hétérozygotes et 2 % sont homozygotes. Dans une population d'origine celte, 40 % des sujets ont au moins une mutation HFE.

Prévalence des mutations du gène HFE chez les malades porteurs du phénotype « hémochromatose »
Mutation C282Y

La mutation C282Y a été mise en évidence sur 85 % des 356 chromosomes présumés malades et 3,2 % des chromosomes présumés indemnes étudiés dans le travail princeps de Feder et al. [34]. Cette association très forte avec l'hémochromatose a été rapidement confirmée dans toutes les populations caucasoïdes, les malades ayant un phénotype compatible avec une hémochromatose étant homozygotes C282Y dans 80 à 100 % des cas (tableau II) . Cependant, il existe quelques variations régionales, l'association mutation C282Y-hémochromatose semblant s'affaiblir selon un gradient nord-sud. Ces discordances sont encore mal interprétées. Elles peuvent témoigner de l'hétérogénéité des critères diagnostiques phénotypiques utilisés pour établir le diagnostic d'hémochromatose : en faveur de cette explication, dans toutes les études fondées sur des critères phénotypiques stricts (sauf une), le pourcentage d'homozygotes C282Y était supérieur à 90 %. De plus, lorsque la démonstration d'une transmission familiale autosomale récessive liée à HLA était requise comme critère diagnostique, tous les malades étaient homozygotes C282Y [35, 36]. La moindre fréquence d'homozygotes C282Y trouvée dans d'autres études pourrait s'expliquer par l'inclusion de malades ayant d'autres causes de surcharge en fer. D'ailleurs, le ré-examen précis des malades homozygotes pour l'allèle HFE sauvage de l'étude princeps a montré que la moitié d'entre eux avaient une cause secondaire de surcharge en fer [37]. Seule une étude italienne était franchement discordante, trouvant 36,2 % de malades non homozygotes C282Y malgré des critères stricts [38] ; il faut toutefois souligner la fréquence d'un trait thalassémique ou d'une hépatite virale chronique dans la population italienne. En résumé, la grande majorité des malades ayant un phénotype compatible avec une hémochromatose sont homozygotes pour la mutation C282Y, en particulier dans les populations originaires du Nord de l'Europe. La pénétrance de l'homozygotie C282Y n'est pas connue. Un petit nombre d'homozygotes n'exprimant aucune anomalie biologique a été décrit.

Un petit nombre de malades hémochromatosiques sont hétérozygotes pour la mutation C282Y. Parmi eux, il faut distinguer ceux qui ont la mutation H63D sur leur autre chromosome (dénommés hétérozygotes composites) de ceux qui ont l'allèle sauvage (hétérozygotes simples). Avant la découverte de HFE, les études fondées sur les enquêtes familiales HLA avaient conclu à l'existence d'une expression biochimique chez les hétérozygotes, qui avaient un fer sérique, une saturation de la transferrine et une ferritinémie un peu supérieurs en moyenne à ceux des malades homozygotes normaux [39]. Cependant, aucune expression viscérale significative n'était associée à ces anomalies. Nous avons étudié les corrélations phénotype-génotype chez 531 malades ayant une surcharge en fer non secondaire, répondant ou non aux critères d'homozygotie classique [24] : les homozygotes C282Y s'individualisaient de façon extrêmement marquée par rapport aux autres génotypes et il n'y avait en revanche aucune différence entre les hétérozygotes et les malades homozygotes normaux (tableau III) . En conclusion, il semble qu'une hétérozygotie C282Y ne puisse pas expliquer à elle seule la constitution d'une surcharge en fer.

Le cas des hétérozygotes composites est un peu différent. Certains arguments suggèrent que ce génotype peut rendre compte, avec une faible pénétrance, de phénotypes d'hémochromatose peu marqués : a) les hétérozygotes composites représentent 2 à 8 % des malades hémochromatosiques des différentes séries, leur fréquence dans la population générale étant de l'ordre de 1 à 2 % (tableau II)  ; b) dans notre étude [24], on observait une fréquence importante d'hétérozygotes composites, lesquels avaient une expression modestement augmentée par rapport aux autres génotypes (en dehors de l'homozygotie C282Y) (tableau III) . Il faut toutefois souligner les points suivants : a) la plupart de ces malades avaient également une autre cause de surcharge en fer, essentiellement un syndrome dysmétabolique ; b) seuls les malades ayant un co-facteur toxique (alcool, hépatite stéatosique) avaient des lésions viscérales, telles une cirrhose [24] ; c) la transmission familiale de la surcharge en fer associée à l'hétérozygotie composite n'est pas documentée.

Mutation H63D

Le rôle de la mutation H63D reste controversé, certains la considérant comme un simple polymorphisme, d'autres comme un facteur possible de surcharge en fer. Les faits en faveur de la première hypothèse sont les suivants : a) la fréquence de cette mutation dans la population générale ; b) l'absence de différence dans l'expression de la surcharge, que les malades soient hétérozygotes ou homozygotes pour cette mutation ou homozygotes normaux (tableau III) [24] ; c) la rareté des homozygotes H63D par rapport aux hétérozygotes H63D chez les malades surchargés en fer, ce qui est surprenant dans le cadre d'une affection à transmission a priori récessive. Les partisans de la deuxième hypothèse mettent en avant l'augmentation de la fréquence de la mutation H63D lorsqu'on exclut les chromosomes C282Y chez les malades hémochromatosiques [40, 41] (ce qui pourrait être un biais lié à la fréquence des hétérozygotes composites) et l'effet apparemment synergique des deux mutations chez les hétérozygotes composites. A notre sens, la mutation H63D pourrait au plus favoriser l'expression d'une autre cause de surcharge en fer, mais ne peut pas expliquer à elle seule la constitution d'une surcharge. Sa recherche n'a donc pas d'intérêt en pratique.

Phénotype « hémochromatose » non homozygote C282Y

Deux maladies génétiques exceptionnelles sont clairement individualisées. L'acéruloplasminémie héréditaire, par mutation homozygote du gène de la céruloplasmine, entraîne une surcharge en fer importante avec des manifestations neurologiques et un diabète. Elle est caractérisée par un effondrement de la saturation de la transferrine et une céruloplasmine indosable dans le plasma [42, 43]. L'hémochromatose juvénile est responsable d'une surcharge massive, avec défaillance cardiaque, endocrinienne et souvent cirrhose, survenant avant l'âge de 30 ans. Il est clairement établi qu'elle n'est pas liée à HFE. Sa transmission autosomale récessive est probable [44, 45, 46, 47].

Plusieurs études ont cherché d'autres mutations dans le gène HFE, mais seuls quelques polymorphismes ont été décrits [48, 49]. En dehors de l'Italie et peut être du sud de la France, il persiste de rares malades atypiques, ayant une surcharge en fer répondant aux critères classiques, et non homozygotes C282Y, mais la transmission familiale n'est pas documentée [35, 37].

Effet des mutations HFE dans la population générale

Quelques études ont exploré les corrélations entre le métabolisme du fer, exploré par le dosage du fer sérique, du coefficient de la transferrine et de la ferritinémie, et le génotype HFE dans divers échantillons de la population générale : donneurs de sang [50], volontaires âgés [51], jeunes femmes en âge de procréer [52], ou échantillon tiré au sort dans un village néo-zélandais [53]. Toutes concluent à un impact statistiquement significatif des mutations C282Y et H63D sur le bilan martial, mais l'augmentation paraît si faible que l'on peut se poser la question de sa signification biologique.

Traitement curatif

Méthodes
Mesures diététiques

Le régime pauvre en fer est inutile. Un régime pauvre en boissons alcoolisées est recommandé.

PhlébotomiesTechnique

Les phlébotomies peuvent être réalisées au domicile du malade par une infirmière, au cabinet médical ou en milieu hospitalier. La ponction veineuse se fait sur le malade en décubitus dorsal, avec une poche à don de sang posée sur le sol. Il est recommandé de faire boire au malade, au décours de la phlébotomie, une quantité de liquide approximativement équivalente au volume soustrait.

Surveillance

Il est conseillé de remettre au malade un « carnet de phlébotomies » où il consignera les dates et volumes, les résultats des examens de suivi, ses observations, ainsi que celles de son médecin traitant. La tolérance est évaluée cliniquement à chaque phlébotomie (état général, pression artérielle, etc.) et hématologiquement (hémoglobinémie) à intervalles réguliers. L'efficacité est jugée sur des critères à la fois cliniques (état général, mélanodermie, hépatomégalie, etc.) et, surtout, paracliniques. Le plus intéressant est la ferritinémie dont la corrélation avec le stock de fer de l'organisme est bien établie.

Phases du traitement déplétifPhase de déplétion

Le débit de soustraction recommandé est de 400 à 500 mL par semaine. Chez le sujet âgé et/ou aux antécédents vasculaires, il est souhaitable de débuter plus prudemment par une phlébotomie de 250 mL tous les 15 jours, puis toutes les semaines en cas de bonne tolérance. En cas de faible surcharge (ferritinémie initiale < 200 ng/mL), on peut réaliser des phlébotomies de 400 mL tous les 15 jours. La durée du traitement d'attaque est fonction de la quantité de fer en excès, de quelques mois à 2 ou 3 ans. La numération-formule sanguine est en règle mensuelle. Le dosage de la ferritinémie peut être initialement trimestriel si le taux de départ est supérieur à 1000 ng/mL ; sa fréquence devient mensuelle lorsque la désaturation approche. Fer sérique et saturation ne sont dosés que lorsque la ferritinémie approche de la normale. En effet, ces deux paramètres restent élevés pendant la majeure partie du traitement et ne se normalisent que très tardivement, peu avant l'obtention de la désaturation. Le but à atteindre est la « sous-normalisation » des paramètres sériques de charge en fer, à savoir une ferritinémie inférieure ou égale à 50 mg/L, un fer sérique inférieur à 15 mmol/L, et une saturation de la transferrine inférieure à 20 %.

Phase d'entretien

Engagée dès la désaturation obtenue, elle doit durer toute la vie. L'habitude est d'effectuer des phlébotomies de 400 à 500 mL tous les mois à tous les trois mois. L'objectif est de maintenir la ferritinémie, la sidérémie et la saturation de la transferrine aux mêmes taux qu'à la fin de la phase d'attaque.

Résultats

La survie est sensiblement améliorée. Une étude rétrospective fait état d'une survie moyenne de 66 % à 5 ans chez 85 malades saignés, contre 18 % chez 26 malades non traités. La survie rejoint celle de la population générale lorsque la désaturation est obtenue avant l'installation de la cirrhose [4, 7, 16, 29].

Les manifestations de la maladie répondent de façon variable au traitement : a) 3 à 6 mois après l'institution des phlébotomies, le malade ressent un mieux-être certain ; b) la mélanodermie s'atténue puis disparaît ; c) en l'absence de cirrhose constituée, l'hépatomégalie régresse et la biologie fonctionnelle hépatique se normalise avec disparition de la discrète hypertransaminasémie ; en cas de cirrhose constituée, une amélioration clinique et biologique est souvent notée, mais la cirrhose est irréversible et représente alors le facteur pronostique majeur de la survie d'autant qu'elle fait courir le risque de carcinome hépatocellulaire, même au sujet désaturé [6] ; en cas de cirrhose ou de fibrose sévère, il est recommandé de faire un dépistage systématique de cette tumeur en dosant l'alpha-foetoprotéine sérique et en faisant une échographie hépatique tous les 6 mois à partir de l'âge de 50 ans ; d) la cardiomyopathie réagit bien au traitement par phlébotomies [54] ; e) en cas de diabète, le traitement déplétif permet seulement de diminuer les doses d'insuline nécessaires ou de stabiliser un diabète non insulinodépendant ; f) les manifestations ostéo-articulaires sont peu influencées par les phlébotomies, même bien conduites ; elles peuvent même apparaître ou s'aggraver en cours de traitement ; g) classiquement, l'insuffisance gonadique ne répond pas aux phlébotomies ; cependant, l'augmentation des taux de testostérone plasmatique et le retour d'une fonction sexuelle normale ont été décrits chez quelques malades, uniquement les plus jeunes [55].

Au total, le traitement par phlébotomies représente la thérapeutique élective de l'hémochromatose génétique. Il est à la fois simple, peu coûteux, bien toléré et efficace. Cette efficacité est d'autant plus marquée que le traitement est entrepris tôt, avant le stade des complications viscérales irréversibles. Il faut donc insister sur la nécessité d'un diagnostic précoce, aux phases asymptomatiques ou pauci-symptomatiques de la maladie.

Traitement préventif

L'expression tardive et l'existence d'un traitement d'autant plus efficace que le diagnostic est porté tôt justifient le dépistage de l'hémochromatose.

Justification du dépistage

L'hémochromatose répond aux critères de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) concernant les maladies nécessitant la mise en route d'un dépistage [56]

  1. la maladie à dépister doit représenter un problème de santé significatif ; or, la prévalence du phénotype « hémochromatose » est de l'ordre de 2,2 0, avec un intervalle de confiance à 95 % de 1,5 à 3 0 [57], tandis que la prévalence de l'homozygotie C282Y est encore supérieure, de l'ordre de 5 0 [58] ;
  2. l'histoire naturelle de la maladie doit être bien connue et comprendre une phase pré-symptomatique prolongée ; cette condition est remplie par l'hémochromatose ;
  3. la maladie doit être accessible à un traitement, et les indications de celui-ci doivent être généralement acceptées ; l'hémochromatose est la seule maladie génétique pour laquelle existe un traitement simple, efficace et peu coûteux [4, 7, 16, 29] ;
  4. les tests diagnostiques doivent être connus et acceptables par la population ; ceci est bien le cas pour l'hémochromatose, reposant sur un premier test phénotypique, suivi en cas d'anomalie de la recherche de la mutation C282Y du gène HFE [59]. Le coefficient de saturation de la transferrine est le test phénotypique de référence à l'heure actuelle [59]. Ses performances sont relativement bien établies, sur des études de population générale, antérieures à la découverte du gène HFE [57]. Pour un seuil de saturation de 60 %, la sensibilité varie de 0,90 à 0,97, et la spécificité de 0,9 à 0,98 [57]. La découverte du gène HFE et la mise en évidence qu'une seule mutation, C282Y, est responsable de la majeure partie des cas d'hémochromatose familiale représente un progrès majeur. Elle permet une confirmation aisée, non invasive et facilement disponible du test de dépistage phénotypique. De ce fait, les risques du dépistage deviennent minimes en termes de morbidité et de mortalité. Le retentissement psychologique de la réalisation des tests de dépistage peut être réduit si des explications claires concernant le mécanisme et les risques de la maladie sont données. Reste le retentissement social, en particulier vis-à-vis des programmes de santé non gouvernementaux ou des assurances : des discriminations totalement injustifiées ont déjà été notées [60], qui devront être abolies avant de lancer des actions de masse ;
  5. le rapport coût-efficacité doit être favorable. Le dépistage doit être financièrement acceptable, permettant au mieux une économie en diminuant, malgré le coût de sa mise en oeuvre, les frais inhérents à la prise en charge des formes diagnostiquées tardivement (traitement plus long, traitements des complications, conséquences économiques des arrêts d'activité, etc.). Il doit être en tout cas chiffré, exprimé au mieux par « année de vie sauvée ». Les données actuelles seront présentées dans les chapitres suivants.

Dépistage familial
Bases génétiques

Le premier individu d'une famille pour lequel le diagnostic d'hémochromatose est posé, sur des données phénotypiques, est appelé « probant ». La maladie se transmettant selon un mode autosomal récessif, seuls les sujets porteurs du gène de l'hémochromatose (gène HFE) muté sur leurs deux chromosomes 6 expriment la maladie (homozygotes ou hh). Les sujets porteurs d'un seul gène muté (hétérozygotes ou Hh) n'expriment pas la maladie en l'absence d'autres facteurs étiologiques de surcharge en fer [61].

Le probant est le plus souvent issu de l'union de deux parents hétérozygotes, et c'est dans sa fratrie qu'il y a le plus de risque de trouver un autre homozygote : en effet, l'union de deux hétérozygotes donne statistiquement naissance à un quart d'enfants homozygotes, à la moitié d'enfants hétérozygotes et à un quart d'enfants indemnes (figure 1A).

Les enfants du probant sont au minimum hétérozygotes, puisqu'ils reçoivent obligatoirement un gène muté (figure 1C). Cependant, l'union du probant à un sujet hétérozygote est possible (fréquence des hétérozygotes dans la population générale bretonne : 12 %) et donne statistiquement naissance à une fratrie constituée, à parts égales, de sujets homozygotes et de sujets hétérozygotes (figure 1B) ; dans ce cas, la transmission est pseudo-dominante, puisqu'un sujet atteint donne naissance à un malade. Enfin, l'union de deux homozygotes est exceptionnelle, avec, dans ce cas, l'homozygotie de tous les descendants.

Les parents du probant sont également au minimum hétérozygotes. Etant donné leur âge, il est rare, mais possible (surtout chez les mères) de faire le diagnostic d'homozygotie chez un des deux parents en partant d'un enfant.

Réalisation du dépistageDépistage phénotypique, dépistage génétique

Le dépistage phénotypique reproduit la démarche diagnostique de l'hémochromatose. Il repose sur la recherche de signes cliniques de surcharge en fer et sur les dosages du coefficient de saturation de la transferrine et de la ferritinémie, en précisant les éventuelles causes de sous-expression d'une homozygotie (dons de sang, pertes génitales) ou de faux-positifs (alcoolisme chronique, syndrome inflammatoire, hépatopathie, etc.) des paramètres sériques de charge en fer, ainsi que d'éventuelles causes possibles de surcharge. La disponibilité du test génétique a extraordinairement simplifié le processus, rendant obsolète toute la démarche ancienne, fondée sur l'étude de la transmission intra-familiale des haplotypes HLA. La réalisation de ce test, comme de tout test génétique, répond à une réglementation stricte (loi n° 94-654 du 29 juillet 1994, relative à la « médecine prédictive et identification génétique ») : le sujet doit donner son consentement informé par écrit ; le résultat doit lui être communiqué et donner lieu à un conseil génétique. Le test n'est actuellement pas inscrit à la nomenclature.

Définition du probant

Dans l'état actuel des connaissances, le dépistage génétique ne se conçoit que dans les familles des probants homozygotes C282Y. En cas de tableau phénotypique évocateur d'hémochromatose génétique, mais non caractérisé par l'homozygotie C282Y, ce qui représente moins de 4 % des malades dans notre série [35], un dépistage phénotypique simple peut être réalisé dans la famille (avec une rentabilité nulle dans notre expérience).

Apparentés

Le dépistage s'adresse en première intention aux apparentés au premier degré du probant, c'est-à-dire aux parents, aux frères et soeurs, et aux enfants. Il sera étendu ensuite à la descendance des homozygotes et hétérozygotes dépistés. Les parents sont souvent âgés, c'est dire qu'une éventuelle homozygotie sera soit exprimée phénotypiquement, soit ne s'exprimera probablement pas ou peu. Nous conseillons un dépistage phénotypique, ne débouchant sur un test génétique qu'en cas d'anomalies. La fratrie doit faire l'objet d'un dépistage phénotypique et d'un test génétique : en effet, certains homozygotes, en particulier de sexe féminin, peuvent ne pas exprimer encore de surcharge. Surtout, il importe de distinguer les sujets indemnes des sujets hétérozygotes afin de conseiller ou non un dépistage dans la descendance. Les enfants posent le problème de l'âge optimal du dépistage. Le Comité Consultatif National d'Ethique ne favorise pas un dépistage avant la majorité, mais ces recommandations ont été établies pour des maladies génétiques très différentes en termes de pronostic, comme la mucoviscidose ou la chorée de Huntington. Certes, l'existence de lésions viscérales est exceptionnelle avant l'âge de 35 ans, puisqu'il est maintenant démontré que l'hémochromatose juvénile n'est pas associée au gène HFE. Cependant, une surcharge en fer peut être présente dès l'âge de 10 ans [62]. Une façon élégante de résoudre le problème, tout en répondant à l'inquiétude des parents, est de faire le test génétique chez le conjoint du probant : si celui-ci n'est pas hétérozygote, les enfants peuvent être rassurés. De plus, il a été démontré que cette démarche, économique, permet de diminuer le coût de 40 % [63].

Conduite pratique

L'organisation du dépistage dans la famille d'un malade atteint d'hémochromatose se heurte à deux types de difficultés : a) d'ordre pratique : du fait qu'il s'agit d'une maladie de l'âge adulte, les parents du probant sont souvent décédés et la fratrie souvent dispersée ; le probant et son conjoint sont surtout préoccupés par la possible atteinte de leurs enfants ; b) d'ordre éthique et même légal : le malade n'est pas obligé de prévenir ses apparentés, et surtout son médecin ne peut passer outre ; la démarche recommandée par le Comité Consultatif National d'Ethique implique que le probant prévienne lui-même les membres de sa famille, puis que ceux-ci prennent contact avec le corps médical, au mieux par l'intermédiaire d'une consultation de conseil génétique, pour la réalisation du dépistage [59]. Il revient au médecin du probant de lui expliquer clairement l'utilité de dépister ses apparentés. Il faut ensuite une information claire de chaque apparenté sur la nature, les conséquences et le mode de transmission de la maladie, ainsi que sur les modalités thérapeutiques éventuelles et leur incidence sur le pronostic.

Conséquences thérapeutiques

Les homozygotes C282Y doivent être traités. Certains n'ont aucune expression de la maladie et doivent faire l'objet d'une surveillance régulière, tous les ans, de la ferritinémie.

L'existence d'anomalies martiales chez un hétérozygote doit faire rechercher une autre cause de surcharge en fer. En leur absence, aucune surveillance n'est théoriquement indiquée. Cette proposition doit être tempérée par la possibilité pour un hétérozygote jeune de développer ultérieurement un autre type de surcharge en fer, telle qu'une hépatosidérose dysmétabolique, avec possiblement une fréquence accrue par rapport à la population sans mutation HFE. Un contrôle de la ferritinémie vers la cinquantaine pourrait être conseillé. Mieux, ces sujets pourraient être dirigés vers les établissements de transfusion sanguine pour devenir donneurs de sang réguliers, manière élégante de prévenir l'apparition d'une surcharge tout en palliant la pénurie de dons.

Les sujets sans mutation peuvent être totalement rassurés, aucune surveillance n'étant nécessaire.

Efficacité et coût du dépistage familial

Le dépistage familial est beaucoup plus efficace que le dépistage de masse, car il s'adresse à une population à plus haut risque d'homozygotie C282Y. Dans notre expérience, fondée sur le groupage HLA et portant sur 1 298 sujets apparentés, le dépistage a abouti à la suspicion d'une homozygotie chez 13 % des sujets dépistés, la plupart exprimant une surcharge en fer [59]. Une étude fondée sur une démarche analogue a conclu à son efficacité en termes de jours de vie sauvés et d'argent économisé [62]. La simplification de la démarche diagnostique qu'apporte le test génétique devrait améliorer cette efficacité.

Dépistage de masse
Expériences antérieures

Un certain nombre d'études de dépistage, toutes phénotypiques, ont été réalisées avant l'ère génétique. Elles ont permis d'établir l'efficacité des tests de dépistage et la prévalence des surcharges en fer idiopathiques. Différentes populations ont été étudiées : donneurs de sang [64, 65, 66], malades hospitalisés [67, 68] ou suivis en externe [69], employés d'entreprises [70], diabétiques [71] ou jeunes militaires [72]. Les tests de dépistage, les seuils choisis et la démarche diagnostique étaient assez variables, mais comprenaient au moins la détermination du coefficient de saturation de la transferrine ou de la ferritinémie, une biopsie hépatique étant proposée aux malades repérés. Toutes ces études ont permis le diagnostic d'homozygotes non connus, avec une fréquence remarquablement similaire et proche des prévisions [73]. La mise en route d'un dépistage systématique a donc été préconisée.

Etudes d'évaluation clinique et économique

Trois études théoriques, évaluant le rapport coût-efficacité du dépistage et fondées sur des modèles d'aide à la décision, ont été publiées avant la découverte du gène [74, 75, 76]. Elles ont comparé le coût du dépistage d'un homozygote asymptomatique à celui de la prise en charge des complications de la maladie. Elles ont conclu que le dépistage de masse de l'hémochromatose pouvait être financièrement rentable.

Faisabilité et acceptabilité d'un dépistage de masse

C'est essentiellement sur des arguments de non-faisabilité et de mauvaise acceptabilité de la biopsie hépatique, critère diagnostique alors indispensable, que l'Agence Nationale pour le Développement de l'Evaluation en Médecine (ANDEM) n'a pas recommandé la mise en oeuvre d'une campagne de dépistage en 1995. A la lumière des données récentes, l'OMS a recommandé la réalisation d'études de grande ampleur testant les modalités et évaluant la faisabilité d'un dépistage de masse.

Conclusion

Tous les cliniciens ainsi que les associations de malades considèrent que le diagnostic de l'hémochromatose au stade asymptomatique est hautement souhaitable. Lorsqu'un malade est diagnostiqué, l'enquête familiale est donc primordiale, et il est regrettable qu'elle soit entravée par certaines lourdeurs héritées d'autres maladies génétiques. L'information du malade, puis de ses apparentés, apparaît comme une étape clé, nécessitant de la part des médecins une bonne connaissance de la maladie. Le dépistage de masse représente l'avenir, et force est de constater que ce sont surtout des considérations économiques qui en freinent la mise en place.


Figure 1. Les différentes possibilités de transmission familiale de l'hémochromatose.

Tableau I.

OrigineMutationHomozygotes %Hétérozygotes %Fréquence alléliqueRéf.BretagneC282Y0,5012,006,5[95]ScandinavieC282Y0,728,725,1[96]BretagneC282Y0,7917,469,4[97]EspagneC282Y 7,413,7[98]Pays BasqueC282Y 3,921,9[98] C282Y 3,261,6[90]HongrieC282Y 11,195,6[99]Etats-UnisC282Y0,7011,896,6[100]Juifs ashkenazesC282Y 2,621,3[101]ScandinavieH63D0,8415,6511[96]BretagneH63D2,4029,1316,9[97]EspagneH63D1,8527,7815,7[98]Pays BasqueH63D7,8439,2227,4[98]HongrieH63D1,8120,9412,3[99]Etats-UnisH63D1,7026,7715,1[100]Juifs ashkenazesH63D1,5716,279,7[101]

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).

Tableau II.

Pays (région)Nombre de maladesHomozygotes C282Y n (%)Hétérozygotes composites n (%)Hémochromatose juvénile n (%)Critères stricts*Réf.Etats-Unis178148 (83,1)8 (4,5) ?non[34]Australie112112 (100,0)00oui**[36]France (Sud)9468 (72,3)4 (4,3) ? ?[77]France (Bretagne)478388 (81,2)32 (6,7) ?non[78]Royaume-Uni115105 (91,3)3 (2,6)2 (1,7)non[79]Etats-Unis (Rochester)6141 (67,2)5 (8,2)0non[80]Autriche4031 (77,5)3 (7,5)2 (5,0)non[81]Angleterre (Est)1818 (100,0)00non[82]Etats-Unis (Alabama)7444 (59,5)4 (5,4)0non***[83]France (Bretagne)132122 (92,4)3 (2,3)0oui[84, 85]Allemagne5751 (89,4)2 (3,5)0non[86]Italie188120 (63,8)10 (5,3)0oui[38, 87]Canada128122 (95,3)01,5non[88]Espagne3127 (87,1)2 (6,5)0oui[89]France6141 (67,2)4 (6,6) ? ?[90]Irlande3027 (90,0)00non[91]Allemagne [Nord]9287 (94,6)4 (4,3)0non[92]Suède8780 (91,9)3 (3,4)0oui[93]Irlande7870 (89,7)3 (3,8)1 (1,3)non[94]France (Bretagne)217209 (93,3)4 (1,8)0oui[35]*= Critères phénotypiques stricts.**= Transmission familiale liée à HLA pour tous les malades.***= Critères : saturation de la transferrine > 60 % chez l'homme et > 50 % chez la femme ; si on ajoute le rapport concentration hépatique en fer/âge > 2, 82 % des malades sont homozygotes C282Y.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).

Tableau III.

 Homozygotes C282YHétérozygotes C282YHétérozygotes compositesHétérozygotes H63DHomozygotes H63DAbsence de mutationNombre de malades (%)278 [52]34 [6]51 [10]71 [13]16 [3]81 [15]Saturation de la transferrine (%)79 ± 1450 ± 18a55 ± 16a42 ± 15a, c48 ± 16a41±18a, b, cFerritinémie (ng/mL)1889 ± 1706970 ± 753a713 ± 469a726 ± 465a664 ± 252a856 ± 580aCHF (mmol/g)326 ± 160104 ± 52a121 ± 54a100 ± 51a106 ± 37a97 ± 58aCHF/âge (mmol/g/année)7,3 ± 3,81,9 ± 0,9a2,5 ± 0,9a1,9 ± 0,9a2,0 ± 0,7a1,8 ± 1,1a

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).



REFERENCE(S)

[1] Adams PC, Kertesz AE, Valberg LS. Clinical presentation of hemochromatosis : a changing scene. Am J Med 1991;90:445-9.

[2] Adams PC, Valberg LS. Evolving expression of hereditary hemochromatosis. Semin Liver Dis 1996;16:47-54.

[3] Edwards CQ, Cartwright GE, Skolnick MH, Amos DB. Homozygosity for hemochromatosis : clinical manifestations. Ann Intern Med 1980;93:519-25.

[4] Niederau C, Fischer R, Purschel A, Stremmel W, Haussinger D, Strohmeyer G. Long-term survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996;110:1107-19.

[5] Bradbear RA, Bain C, Siskind V, Schofield FD, Webb S, Axelsen EM, et al. Cohort study of internal malignancy in genetic hemochromatosis and other chronic nonalcoholic liver diseases. J Natl Cancer Inst 1985;75:81-4.

[6] Deugnier YM, Guyader D, Crantock L, Lopez JM, Turlin B, Yaouanq J, et al. Primary liver cancer in genetic hemochromatosis : a clinical, pathological, and pathogenetic study of 54 cases. Gastroenterology 1993;104:228-34.

[7] Fargion S, Mandelli C, Piperno A, Cesana B, Fracanzani AL, Fraquelli M, et al. Survival and prognostic factors in 212 Italian patients with genetic hemochromatosis. Hepatology 1992;15:655-9.

[8] Gandon Y, Guyader D, Heautot JF, Reda MI, Yaouanq J, Buhe T, et al. Hemochromatosis : diagnosis and quantification of liver iron with gradient-echo MR imaging. Radiology 1994;193:533-8.

[9] Pawlotsky Y. Hémochromatose génétique, arthropathies et fonction parathyroidienne. Presse Med 1993;22:1988-90.

[10] Schumacher H, Straka P, Krikker M, Dudley A. The arthropathy of hemochromatosis. Recent studies. Ann NY Acad Med 1988;256:224-33.

[11] Aellen P, Guerne PA, Zenagui D, Vischer TL. L'arthropathie de l'hémochromatose : manifestation souvent inaugurale de la maladie. Schweiz Med Wochenschr 1992;122:842-9.

[12] Pawlotsky Y, Le Dantec P, Moirand R, Guggenbuhl P, Jouanolle AM, Catheline M, et al. Elevated parathyroid hormone 44-68 and osteoarticular changes in patients with genetic hemochromatosis. Arthritis Rheum 1999;42:799-806.

[13] Diamond T, Stiel D, Posen S. Osteoporosis in hemochromatosis : iron excess, gonadal deficiency, or other factors ? Ann Intern Med 1989;110:430-6.

[14] Stremmel W, Niedereau C, Berger M, Kley H, Krüskemper H, Strohmeyer G. Abnormalities in estrogen, androgen, and insulin metabolism in idiopathic hemochromatosis. Ann NY Acad Med 1988;526:209-23.

[15] Dabestani A, Child J, Perloff J, Figueora W, Schelbert H, Engel T. Cardiac abnormalities in primary hemochromatosis. Ann NY Acad Med 1988;526:234-44.

[16] Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A, Stremmel W, Trampisch HJ, Strohmeyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med 1985;313:1256-62.

[17] Canva-Delcambre V, Guyader D, Le Dreau G, Osmont P, Moirand R, Deugnier Y, et al. Abcès hépatiques à Yersinia enterocolitica d'évolution spontanément favorable. Gastroenterol Clin Biol 1995;19:225-6.

[18] Deugnier Y, Battistelli D, Jouanolle H, Guyader D, Gueguen M, Loréal O, et al. Hepatitis B virus infection markers in genetic haemochromatosis. A study of 272 patients. J Hepatol 1991;13:286-90.

[19] Piperno A, D'Alba R, Roffi L, Pozzi M, Farina A, Vecchi L, et al. Hepatitis C virus infection in patients with idiopathic hemochromatosis (IH) and porphyria cutanea tarda (PCT). Arch Virol (suppl) 1992;4:215-6.

[20] Brissot P, Bourel M, Herry D, Verger JP, Messner M, Beaumont C, et al. Assessment of liver iron content in 271 patients : a reevaluation of direct and indirect methods. Gastroenterology 1981;80:557-65.

[21] Deugnier YM, Loréal O, Turlin B, Guyader D, Jouanolle H, Moirand R, et al. Liver pathology in genetic hemochromatosis : a review of 135 homozygous cases and their bioclinical correlations. Gastroenterology 1992;102:2050-9.

[22] Deugnier YM, Charalambous P, Le Quilleuc D, Turlin B, Searle J, Brissot P, et al. Preneoplastic significance of hepatic iron-free foci in genetic hemochromatosis : a study of 185 patients. Hepatology 1993;18:1363-9.

[23] Guyader D, Gandon Y, Robert JY, Heautot JF, Jouanolle H, Jacquelinet C, et al. Magnetic resonance imaging and assessment of liver iron content in genetic hemochromatosis. J Hepatol 1992;15:304-8.

[24] Moirand R, Jouanolle A, Brissot P, Le Gall J, David V, Deugnier Y. Phenotypic expression of the HFE mutations : a French study of 1110 unrelated iron-overloaded patients and relatives. Gastroenterology 1999;116:372-7.

[25] Loréal O, Deugnier Y, Moirand R, Lauvin L, Guyader D, Jouanolle H, et al. Liver fibrosis in genetic hemochromatosis. Respective roles of iron and non-iron-related factors in 127 homozygous patients. J Hepatol 1992;16:122-7.

[26] Moirand R, Adams P, Bicheler V, Brissot P, Deugnier Y. Genetic hemochromatosis in women : clinical features in 176 women compared to men. Ann Intern Med 1997;127:105-10.

[27] Bassett ML, Halliday JW, Powell LW. Value of hepatic iron measurements in early hemochromatosis and determination of the critical iron level associated with fibrosis. Hepatology 1986;6:24-9.

[28] Powell LW, Summers KM, Board PG, Axelsen E, Webb S, Halliday JW. Expression of hemochromatosis in homozygous subjects. Implications for early diagnosis and prevention. Gastroenterology 1990;98:1625-32.

[29] Adams PC, Speechley M, Kertesz AE. Long-term survival analysis in hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1991;101:368-72.

[30] Adams PC, Speechley M. The effect of arthritis on the quality of life in hereditary hemochromatosis. J Rheumatol 1996;23:707-10.

[31] Merryweather-Clarke AT, Pointon JJ, Shearman JD, Robson KJ. Global prevalence of putative haemochromatosis mutations. J Med Genet 1997;34:275-8.

[32] Roth M, Giraldo P, Hariti G, Poloni ES, Sanchez-Mazas A, Stefano GFD, et al. Absence of the hemochromatosis gene Cys282Tyr mutation in three ethnic groups from Algeria (Mzab), Ethiopia, and Senegal. Immunogenetics 1997;46:222-5.

[33] Cullen LM, Gao X, Easteal S, Jazwinska EC. The hemochromatosis 845 G-->A and 187 C-->G mutations : prevalence in non-Caucasian populations. Am J Hum Genet 1998;62:1403-7.

[34] Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A, et al. A novel MHC class-I like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 996;13:399-408.

[35] Brissot P, Moirand R, Jouanolle A, Guyader D, Le Gall J, Deugnier Y, et al. A genotypic study of 217 unrelated probands diagnosed as « genetic hemochromatosis » on « classical » phenotypic criteria. J Hepatol 1999;30:588-93.

[36] Jazwinska E, Cullen L, Busfield F, Pyper W, Webb S, Powell L, et al. Haemochromatosis and HLA-H. Nat Genet 1996;14:249-51.

[37] Shaheen NJ, Bacon BR, Grimm IS. Clinical characteristics of hereditary hemochromatosis patients who lack the C282Y mutation. Hepatology 1998;28:526-9.

[38] Piperno A, Sampietro M, Pietrangelo A, Arosio C, Lupica L, Montosi G, et al. Heterogeneity of hemochromatosis in Italy. Gastroenterology 1998;114:996-1002.

[39] Bulaj Z, Griffen L, Jorde L, Edwards C, Kushner J. Clinical and biochemical abnormalities in people heterozygous for hemochromatosis. N Engl J Med 1996;335:1799-805.

[40] Beutler E. The significance of the 187G (H63D) mutation in hemochromatosis. Am J Hum Genet 1997;61:762-4.

[41] Fairbanks VF, Brandhagen DJ, Thibodeau SN, Snow K, Wollan PC. H63D is an haemochromatosis associated allele. Gut 1998;43:441-2.

[42] Logan JI, Harveyson KB, Wisdom GB, Hughes AE, Archbold GPR. Hereditary caeruloplasmin deficiency, dementia and diabetes mellitus. Q J Med 1994;87:663-70.

[43] Yoshida K, Furihata K, Takeda S, Nakamura A, Yamamoto K, Morita H, et al. A mutation in the ceruloplasmin gene is associated with systemic hemosiderosis in humans. Nat Genet 1995;9:267-72.

[44] Pinson S, Yaouanq J, Jouanolle A, Turlin B, Plauchu H. Non-C282Y familial iron overload : evidence for locus heterogeneity in haemochromatosis. J Med Genet 1998;35:954-6.

[45] Kaltwasser JP, Gottschalk R, Seidl CH. Severe juvenile haemochromatosis (JH) missing HFE gene variants : implications for a second gene locus leading to iron overload. Br J Haematol 1998;102:1111-2.

[46] Cazzola M, Cerani P, Rovati A, Iannone A, Claudiani G, Bergamaschi G. Juvenile genetic hemochromatosis is clinically and genetically distinct from the classical HLA-related disorder. Blood 1998;92:2979-81.

[47] Camaschella C, Roetto A, Cicilano M, Pasquero P, Bosio S, Gubetta L, et al. Juvenile and adult hemochromatosis are distinct genetic disorders. Eur J Hum Genet 1997;5:371-5.

[48] Beutler E, West C, Gelbart T. HLA-H and associated proteins in patients with hemochromatosis. Mol Med 1997;3:397-402.

[49] Douabin V, Moirand R, Jouanolle A, LeGall J, Deugnier Y, David V. Polymorphism in the HFE gene. Hum Hered 1999;49:21-6.

[50] Merryweather-Clarke AT, Worwood M, Parkinson L, Mattock C, Pointon JJ, Shearman JD, et al. The effect of HFE mutations on serum ferritin and transferrin saturation in the Jersey population. Br J Haematol 1998;101:369-73.

[51] Garry PJ, Montoya GD, Baumgartner RN, Liang HC, Williams TM, Brodie SG. Impact of HLA-H mutations on iron stores in healthy elderly men and women. Blood Cells Mol Dis 1997;23:277-87.

[52] Datz C, Haas T, Rinner H, Sandhofer F, Patsch W, Paulweber B. Heterozygosity for the C282Y mutation in the hemochromatosis gene is associated with increased serum iron, transferrin saturation, and hemoglobin in young women : a protective role against iron deficiency ? Clin Chem 1998;44:2429-32.

[53] Burt M, George P, Upton J, Collett J, Frampton C, Chapman T, et al. The significance of haemochromatosis gene mutations in the general population : implications for screening. Gut 1998;43:830-6.

[54] Candell-Riera J, Lu L, Seres L, Gonzalez JB, Batlle J, Permanyer-Miralda G, et al. Cardiac hemochromatosis : beneficial effects of iron removal therapy. An echocardiographic study. Am J Cardiol 1983;52:824-9.

[55] Cundy T, Butler J, Bomford A, Williams R. Reversibility of hypogonadotrophic hypogonadism associated with genetic haemochromatosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1993;38:617-20.

[56] Wilson J, Junger G. The principles and practice of screening for disease. Public Health Papers WHO 1968;34:26-39.

[57] Charvet-Protat S, Yaouanq J, Fleurette F. Faut il dépister l'hémochromatose ? Une analyse critique de la littérature. Rev Epidemiol Santé Publique 1997;45:315-27.

[58] Cullen LM, Summerville L, Glassick TV, Crawford DH, Powell LW, Jazwinska EC. Neonatal screening for the hemochromatosis defect. Blood 1997;90:4236-7.

[59] Prevention and Control of Hemochromatosis : Improved Diagnosis. Report of a Joint WHO/Hemochromatosis Foundation/Canadian, French and UK Hemochromatosis Associations Meeting, Saint-Malo, France, 18 June 1997. Geneva, World Health Organization, 1998.

[60] Alper JS, Geller LN, Barash CI, Billings PR, Laden V, Natowicz MR. Genetic discrimination and screening for hemochromatosis. J Public Health Policy 1994;15:345-58.

[61] Moirand R, Mendler M, Guyader D, Jouanolle AM, Le Gall J, David V, et al. L'hémochromatose hétérozygote à l'heure du gène HFE (résumé). Gastroenterol Clin Biol 1998;22:921.

[62] Adams P, Kertesz A, Valberg L. Screening for hemochromatosis in children of homozygotes : prevalence and cost-effectiveness. Hepatology 1995;22:1720-7.

[63] Adams PC. Implications of genotyping of spouses to limit investigation of children in genetic hemochromatosis. Clin Genet 1998;53:176-8.

[64] Velati C, Piperno A, Fargion S, Colombo S, Fiorelli G. Prevalence of idiopathic hemochromatosis in Italy : study of 1301 blood donors. Haematologica 1990;75:309-12.

[65] Wiggers P, Dalhoj J, Kiaer H, Ring-Larsen H, Petersen PH, Blaabjerg O, et al. Screening for haemochromatosis : prevalence among Danish blood donors. J Intern Med 1991;230:265-70.

[66] Edwards CQ, Griffen LM, Goldgar D, Drummond C, Skolnick MH, Kushner JP. Prevalence of hemochromatosis among 11065 presumably healthy blood donors. N Engl J Med 1988;318:1355-62.

[67] Hallberg L, Bjorn-Rasmussen E, Jungner I. Prevalence of hereditary haemochromatosis in two Swedish urban areas. J Intern Med 1989;225:249-55.

[68] Balan V, Baldus W, Fairbanks V, Michels V, Burritt M, Klee G. Screening for hemochromatosis : a cost-effectiveness study based on 12,258 patients. Gastroenterology 1994;107:453-9.

[69] Baer DM, Simons JL, Staples RL, Rumore GJ, Morton CJ. Hemochromatosis screening in asymptomatic ambulatory men 30 years of age and older. Am J Med 1995;98:464-8.

[70] Leggett BA, Halliday JW, Brown NN, Bryant S, Powell LW. Prevalence of haemochromatosis amongst asymptomatic Australians. Br J Haematol 1990;74:525-30.

[71] O'Brien T, Barrett B, Murray DM, Dinneen S, O'Sullivan DJ. Usefulness of biochemical screening of diabetic patients for hemochromatosis. Diabetes Care 1990;13:532-4.

[72] Olsson KS, Marsell R, Ritter B, Olander B, Akerblom A, Ostergard H, et al. Iron deficiency and iron overload in Swedish male adolescents. J Intern Med 1995;237:187-94.

[73] Bradley LA, Haddow JE, Palomaki GE. Population screening for haemochromatosis : expectations based on a study of relatives of symptomatic probands. J Med Screen 1996;3:171-7.

[74] Buffone GJ, Beck JR. Cost-effectiveness analysis for evaluation of screening programs : hereditary hemochromatosis. Clin Chem 1994;40:1631-6.

[75] Phatak PD, Guzman G, Woll JE, Robeson A, Phelps CE. Cost-effectiveness of screening for hereditary hemochromatosis. Arch Intern Med 1994;154:769-76.

[76] Adams PC, Gregor JC, Kertesz AE, Valberg LS. Screening blood donors for hereditary hemochromatosis : decision analysis model based on a 30-year database. Gastroenterology 1995;109:177-88.

[77] Borot N, Roth M, Malfroy L, Demangel C, Vinel J, Pascal J, et al. Mutations in the MHC class-I like candidate gene for hemochromatosis in French patients. Immunogenetics 1997;45:320-4.

[78] Mura C, Nousbaum JB, Verger P, Moalic MT, Raguenes O, Mercier AY, et al. Phenotype-genotype correlation in haemochromatosis subjects. Hum Genet 1997;101:271-6.

[79] The UK Haemochromatosis Consortium. A simple genetic test identifies 90% of UK patients with haemochromatosis. Gut 1997;41:841-4.

[80] Sham RL, Ou CY, Cappuccio J, Braggins C, Dunnigan K, Phatak PD. Correlation between genotype and phenotype in hereditary hemochromatosis : analysis of 61 cases. Blood Cells Mol Dis 1997;23:314-20.

[81] Datz C, Lalloz M, Vogel W, Graziadei I, Hackl F, Vautier G, et al. Predominance of the HLA-H Cys282Tyr mutation in Austrian patients with genetic haemochromatosis. J Hepatol 1997;27:773-9.

[82] Willis G, Jennings BA, Goodman E, Fellows IW, Wimperis JZ. A high prevalence of HLA-H 845A mutations in hemochromatosis patients and the normal population in Eastern England. Blood Cells Mol Dis 1997;23:288-91.

[83] Barton JC, Shih WW, Sawada-Hirai R, Acton RT, Harmon L, Rivers C, et al. Genetic and clinical description of hemochromatosis probands and heterozygotes : evidence that multiple genes linked to the major histocompatibility complex are responsible for hemochromatosis. Blood Cells Mol Dis 1997;23:135-45.

[84] Jouanolle A, Fergelot P, Gandon G, Yaouanq J, Le Gall J, David V. A candidate gene for hemochromatosis : frequence of the C282Y and H63D mutations. Hum Genet 1997;100:544-7.

[85] Jouanolle A, Gandon G, Jézéquel P, Blayau M, Mosser J, Fergelot P, et al. Haemochromatosis and HLA-H. Nat Genet 1996;14:251-2.

[86] Gottschalk R, Seidl C, Loffler T, Seifried E, Hoelzer D, Kaltwasser JP. HFE codon 63/282 (H63D/C282Y) dimorphism in German patients with genetic hemochromatosis. Tissue Antigens 1998;51:270-5.

[87] Carella M, D'Ambrosio L, Totaro A, Grifa A, Valentino M, Piperno A, et al. Mutation analysis of the HLA-H gene in Italian hemochromatosis patients. Am J Hum Genet 1997;60:828-32.

[88] Adams PC, Chakrabarti S. Genotypic/phenotypic correlations in genetic hemochromatosis : evolution of diagnostic criteria. Gastroenterology 1998;114:319-23.

[89] Sanchez M, Bruguera M, Bosch J, Rodes J, Ballesta F, Oliva R. Prevalence of the Cys282Tyr and His63Asp HFE gene mutations in Spanish patients with hereditary hemochromatosis and in controls. J Hepatol 1998;29:725-8.

[90] Mercier G, Burckel A, Bathelier C, Boillat E, Lucotte G. Mutation analysis of the HLA-H gene in French hemochromatosis patients, and genetic counselling in families. Genet Couns 1998;9:181-6.

[91] Murphy S, Curran MD, McDougall N, Callender ME, O'Brien CJ, Middleton D. High incidence of the Cys 282 Tyr mutation in the HFE gene in the Irish population. Implications for haemochromatosis. Tissue Antigens 1998;52:484-8.

[92] Nielsen P, Carpinteiro S, Fischer R, Cabeda JM, Porto G, Gabbe EE. Prevalence of the C282Y and H63D mutations in the HFE gene in patients with hereditary haemochromatosis and in control subjects from Northern Germany. Br J Haematol 1998;103:842-5.

[93] Cardoso EM, Stal P, Hagen K, Cabeda JM, Esin S, De Sousa M, et al. HFE mutations in patients with hereditary haemochromatosis in Sweden. J Intern Med 1998;243:203-8.

[94] Ryan E, O'Keane C, Crowe J. Hemochromatosis in Ireland and HFE. Blood Cells Mol Dis 1998;24:428-32.

[95] Jouanolle AM, Fergelot P, Raoul ML, Gandon G, Roussey M, Deugnier Y, et al. Prevalence of the C282Y mutation in Brittany : penetrance of genetic hemochromatosis ? Ann Genet 1998;41:195-8.

[96] Merryweather-Clarke A, Simonsen H, Shearman J, Pointon J, Norgaard-Pedersen B, Robson K. A retrospective anonymous pilot study in screening newborns for HFE mutations in Scandinavian populations. Hum Mutat 1999;13:154-9.

[97] Jezequel P, Bargain M, Lellouche F, Geffroy F, Dorval I. Allele frequencies of hereditary hemochromatosis gene mutations in a local population of West Brittany. Hum Genet 1998;102:332-3.

[98] Baiget M, Barcelo MJ, Gimferrer E. Frequency of the HFE C282Y and H63D mutations in distinct ethnic groups living in Spain. J Med Genet 1998;35:701.

[99] Tordai A, Andrikovics H, Kalmar L, Rajczy K, Penzes M, Sarkadi B, et al. High frequency of the haemochromatosis C282Y mutation in Hungary could argue against a Celtic origin of the mutation. J Med Genet 1998;35:878-9.

[100] Bradley LA, Johnson DD, Palomaki GE, Haddow JE, Robertson NH, Ferrie RM. Hereditary haemochromatosis mutation frequencies in the general population. J Med Screen 1998;5:34-6.

[101] Beutler E, Gelbart T. HLA-H mutations in the Ashkenazi Jewish population. Blood Cells Mol Dis 1997;23:95-8.


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