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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 24, N° 8-9  - septembre 2000
p. 767
Doi : GCB-08-2000-24-8-0399-8320-101019-ART12
L'interféron pegylé : nouveau progrès dans le traitement de l'hépatite chronique virale C
 

Point de vue

Gastroentérologie clinique & biologique2000; 24: 767-769
© Masson, Paris, 2000

Nathalie Boyer (1), Patrick Marcellin (1)

(1)Service d'Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy


Le traitement de l'hépatite chronique virale C repose sur l'interféron alpha, seule molécule ayant un effet antiviral prolongé sur le virus de l'hépatite C (VHC). Cependant avec l'interféron alpha en monothérapie, utilisé à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine pendant un an, le taux de réponse virologique prolongée est faible, de l'ordre de 15 % [1, 2]. Récemment, la bithérapie associant l'interféron alpha et la ribavirine a permis une augmentation significative du taux de réponse virologique prolongée, réponse prolongée obtenue chez près de 40 % des malades [3, 4]. Actuellement, la bithérapie est le traitement de référence de l'hépatite chronique virale C [5].

Bien que la bithérapie constitue indéniablement un net progrès dans le traitement de l'hépatite chronique virale C, la majorité des malades ne répondent pas ou rechutent après le traitement et de nouveaux antiviraux doivent être développés. Parmi les nouvelles molécules, l'interféron pegylé est actuellement le plus prometteur. En effet, les résultats des premiers essais thérapeutiques indiquent clairement que l'interféron pegylé est significativement plus efficace que l'interféron standard.

Structure et propriétés de l'interféron pegylé

L'interféron pegylé est constitué par l'interféron standard conjugué à du polyéthylène glycol. Depuis les années 1970, le processus de pegylation est utilisé pour diminuer la clairance de certaines protéines. La pegylation diminue la clairance rénale aboutissant à une augmentation importante de la demi-vie (multipliée par 10, passant de 4 à 40 heures). Cela permet d'obtenir une concentration plasmatique d'interféron plus stable et plus prolongée couvrant toute la semaine (figure 1). De plus, la pegylation diminue l'immunogénicité de la protéine (diminution de la réponse anticorps). Ces propriétés devraient augmenter l'efficacité de l'interféron.

L'amélioration de la pharmacocinétique autorise la réalisation d'une seule injection par semaine au lieu de 3 avec l'interféron standard, ce qui constitue indéniablement une amélioration du confort du malade. En outre, la concentration plasmatique maximale plus basse avec l'interféron pegylé pourrait diminuer l'intensité des effets secondaires, en particulier le syndrome pseudo-grippal.

Deux interférons pegylés différents sont produits par les compagnies Roche et Schering Plough. Ils diffèrent par la qualité et la quantité de polyéthylène glycol conjugué à l'interféron. Il s'agit d'un polyéthylène glycol linéaire de 12 kDa pour l'interféron alpha 2b et d'un polyéthylène glycol ramifié de 40 kDa pour l'interféron alpha 2a. Ces différences dans la pegylation pourraient en théorie entraîner des différences dans la pharmacocinétique et l'efficacité antivirale des deux molécules.

Rationnel pour l'utilisation de l'interféron pegylé dans le traitement de l'hépatite chronique virale C

Avec l'amélioration des méthodes de quantification de l'ARN viral C sérique, la cinétique virale a été mieux précisée récemment. Cela a permis de mettre en évidence que le VHC se multiplie beaucoup plus rapidement qu'on ne le pensait initialement. Des modèles mathématiques, obtenus à partir des cinétiques de décroissance de la charge virale après une injection d'interféron, ont permis d'estimer qu'environ 70 milliards de virions sont produits chaque jour [6]. Ainsi, la vitesse de multiplication du VHC est comparable à celle du virus de l'immunodéficience humaine et supérieure à celle du virus de l'hépatite virale B. La charge virale, relativement stable chez un malade donné, dépend de l'équilibre entre la production et l'élimination des particules virales. Cette forte multiplication virale est certainement un des mécanismes permettant au VHC d'échapper à la réponse immunitaire et expliquant d'une part la grande fréquence du passage à la chronicité (de l'ordre de 85 %) et d'autre part la résistance au traitement [7].

L'autre mécanisme permettant d'expliquer l'échappement à la réponse immunitaire est la grande variabilité génétique du VHC liée à son génome ARN. En effet, lors de la réplication de l'ARN, un grand nombre d'erreurs surviennent et ne sont pas corrigées par l'ARN polymérase virale qui n'a pas de système performant de correction (absence de vérification de lecture « proofreading ») [8]. Ce phénomène aboutit à l'apparition rapide de nombreux variants dont certains, résistant à la réponse immunitaire spontanée ou induite par l'interféron, seront sélectionnés et seront à l'origine de l'absence de réponse, de l'échappement ou de la rechute après le traitement [9]. Au total, la grande vitesse de multiplication virale et la grande variabilité génétique contribuent à l'échec du traitement.

A la lumière de ces données cinétiques, il apparaît clairement que le schéma thérapeutique utilisé avec une injection trois fois par semaine n'est peut être pas optimal et pourrait favoriser l'apparition de mutants résistants. En effet, l'effet antiviral de l'interféron est transitoire, permettant à la multiplication virale de reprendre avant l'injection suivante. Cela a été clairement démontré par la mise en évidence de la réaugmentation de la charge virale entre deux injections d'interféron (figure 2) administrées à 48 heures d'intervalle ; ce phénomène n'était pas observé avec une administration quotidienne [10]. Cependant, même si en théorie une administration quotidienne d'interféron devrait nettement augmenter l'efficacité antivirale de la molécule, cela est vrai pour la réponse virologique initiale mais n'est pas vrai pour la réponse virologique prolongée. Ainsi, l'ensemble des essais thérapeutiques comparant le schéma classique (3 administrations par semaine) et le schéma quotidien ne montre pas de bénéfice net en terme de réponse virologique prolongée (figure 3) [11]. Cette observation est probablement liée au fait que la réponse virologique prolongée ne dépend pas seulement de l'effet antiviral direct de l'interféron mais surtout de l'efficacité de la réponse immunitaire induite par l'interféron. Cette hypothèse est en accord avec la courbe de décroissance de la charge virale sous traitement par l'interféron qui évolue en deux phases : une première phase de décroissance rapide et brève (durant un ou deux jours), puis une deuxième phase de décroissance lente et prolongée (durant plusieurs mois). On estime que la première phase est due à l'effet antiviral quasi-immédiat de l'interféron tandis que la deuxième phase est liée à l'élimination progressive des hépatocytes infectés par la réponse immunitaire, essentiellement cellulaire. Ce schéma proposé expliquerait qu'une mauvaise réponse immunitaire spontanée (comme chez les sujets infectés par le VIH et les malades transplantés) soit un facteur de mauvaise réponse et que la durée du traitement de 6 à 12 mois soit nécessaire pour prévenir la rechute après l'arrêt du traitement.

L'utilisation de l'interféron pegylé, permettant d'obtenir une concentration plasmatique plus stable et plus prolongée, devrait entraîner un effet anti-viral et une stimulation immunitaire plus continus et pourrait ainsi augmenter l'efficacité à long terme.

Résultats des interférons pegylés

Deux grandes études contrôlées ont été réalisées avec l'interféron pegylé alpha-2a et l'interféron pegylé alpha-2b. Les deux études ont inclus uniquement des malades naïfs atteints d'hépatite chronique virale C. Ces deux études montrent une amélioration significative des taux de réponse virologique prolongée par rapport aux interférons standards alpha-2a et alpha-2b (figure 4) [12, 13]. Les résultats des deux études ne peuvent être comparés car il s'agit d'études indépendantes, intéressant des populations différentes de malades.

Dans l'étude contrôlée testant l'interféron pegylé alpha-2a, 264 malades ont reçu de l'interféron alpha-2a à la dose de 6 millions d'unités pendant 12 semaines puis à la dose de 3 millions d'unités pendant 36 semaines et 267 malades ont reçu de l'interféron pegylé alpha-2a à la dose de 180 mg par semaine pendant 48 semaines. Les taux de réponse virologique prolongée étaient de 19 % avec l'interféron standard et de 39 % avec l'interféron pegylé (P = 0,001).

Dans l'étude contrôlée testant l'interféron pegylé alpha-2b, 1219 malades ont été inclus. Les malades ont été randomisés en 4 groupes : un groupe recevant de l'interféron alpha-2b à la dose de 3 millions d'unités 3 fois par semaine pendant 48 semaines et trois groupes recevant de l'interféron pegylé alpha-2b à la dose de 0,5, de 1, ou de 1,5 mg/kg/semaine pendant 48 semaines. Les taux de réponse virologique prolongée étaient de 12 % pour l'interféron standard et de 25 % pour l'interféron pegylé alpha-2b à la dose de 1 mg/kg/semaine (P = 0,001). Il n'y avait pas de différence significative entre les 3 doses d'interféron pegylé alpha-2b (18 %, 25 % et 23 %). Le taux de réponse était amélioré, quel que soient le génotype et la charge virale avec 59 % de réponse virologique prolongée en cas de génotype non-1 et de charge virale inférieure à 2 millions équivalents génome/mL. La réponse virologique était associée à une amélioration histologique.

La tolérance de l'interféron pegylé est globalement satisfaisante. Les effets secondaires sévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents. Le syndrome grippal est un peu plus fréquent. On note plus fréquemment des signes cutanés inflammatoires au point d'injection. Une neutropénie a été observée plus fréquemment qu'avec l'interféron standard mais sans complication. La dose a été diminuée et le traitement a été arrêté un peu plus souvent chez les malades traités par l'interféron pegylé que chez les malades traités par l'interféron standard (diminution : 14 % contre 6 % ; arrêt du traitement : 11 % contre 6 %), essentiellement à cause d'une neutropénie.

Une étude contrôlée de l'interféron pegylé alpha-2a a montré un taux de réponse virologique prolongée intéressant chez des malades avec fibrose importante ou cirrhose (F3 ou F4) : 29 % avec l'interféron pegylé alpha-2a (à la dose de 180 mg/kg) contre 6 % avec l'interféron alpha-2a standard (à la dose de 3 millions d'unités) [14].

Sachant que l'interféron pegylé est globalement deux fois plus efficace que l'interféron standard et que la bithérapie interféron standard-ribavirine augmente le taux de réponse prolongée par rapport à l'interféron standard en monothérapie (40 % contre 15 %), on peut espérer, si les effets sont additifs, jusqu'à 60 % de réponse prolongée avec la nouvelle bithérapie interféron pegylé-ribavirine. Les résultats préliminaires des études en cours montrent en effet des taux de réponse virologique prolongée élevés, qui pourraient être supérieurs à ceux observés avec la bithérapie standard ou l'interféron pegylé en monothérapie. Ces résultats doivent cependant être confirmés par les études contrôlées en cours.

Au total, l'interféron pegylé représente un progrès aussi bien en terme de cinétique (concentration prolongée), de confort (une injection par semaine) et d'efficacité (25 % et 39 % de réponse virologique prolongée). La bithérapie interféron pegylé-ribavirine devrait être plus efficace que la bithérapie standard. Des essais sont nécessaires afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de l'interféron pegylé en monothérapie et en bithérapie chez des malades non répondeurs à la monothérapie ou à la bithérapie standard.

En pratique, l'interféron pegylé peut être obtenu en ATU (autorisation temporaire d'utilisation) pour des malades ayant une hépatite chronique C sévère. L'interféron pegylé alpha 2b devrait avoir l'AMM (autorisation de mise sur le marché) avant la fin de l'année et l'interféron pegylé alpha 2a l'année prochaine.

(Les tableaux sont exclusivement disponibles en format PDF).




Figure 1.Comparaison des concentrations plasmatiques interféron standard versus interféron pegylé.
Comparison of standard versus pegylated IFN plasma levels.


Figure 2.Réaugmentation de la charge virale entre deux injections d'interféron administrées à 48 heures d'intervalle.
Rise in viral load between two IFN injections administered at a 48 h-interval.


Figure 3.Réponse prolongée en fonction du schéma thérapeutique. D'après Shiffman et al. [11].
Long duration response by therapeutic scheme. From Shiffman et al. [11].


Figure 4.Réponse virologique prolongée (deux essais distincts). D'après Trépo et al. [12] et Zeuzem et al. [13].
Long duration response (two distinct trials). From Trepo et al. [12] and Zeuzem et al. [13].


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