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Gastroentérologie Clinique et Biologique
Vol 26, N° HS 2  - mars 2002
pp. 154-162
Doi : GCB-03-2002-26-HS2-0399-8320-101019-ART54
Physiopathologie de l'infection virale C
 

Jean-Pierre ZARSKI [1 et 2], Claude SOUVIGNET [1]
[1]  Département d'Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Albert-Michallon, CHU de Grenoble },
[2]   Unité INSERM U548, CEA, Grenoble


Le virus C de l'hépatite (VHC) est un Flavivirus dont le génome est constitué d'un ARN monobrin positif d'environ 10kb, qui contient un cadre de lecture unique codant pour une polyprotéine d'environ 3 000 acides aminés. Cette protéine initiale est ensuite protéolysée en plusieurs protéines structurales et fonctionnelles [1]. Le VHC infecte environ 400 millions de personnes, ce qui correspond à plus de 3 % de la population mondiale [2]. En France, la prévalence serait de 1,15 %.

Les mécanismes viraux de la persistance virale reposent, d'une part, sur la cinétique de réplication rapide et, d'autre part, sur la forte variabilité génétique du VHC. La production quotidienne de virions est estimée à 10 12 particules virales au cours de la phase chronique de la maladie. Ce niveau élevé de réplication associé à une absence de correction des erreurs de transcription aboutit à l'émergence de nombreux variants viraux. Ainsi, il existe 6 génotypes principaux et une centaine de sous-types du VHC. De plus, chaque malade infecté peut héberger plusieurs clones viraux apparus au cours de la réplication virale initiale ou secondairement acquis, appelés quasi-espèces. La persistance virale notée dans 70 à 80 % des infections par le VHC est donc liée à ces deux propriétés virales.

En dehors de la situation pathogénique particulière des hépatites fibrosantes cholestatiques, le VHC semble être très faiblement cytopathique. Des altérations morphologiques de l'architecture cellulaire, témoins d'une atteinte cytopathique, sont en effet observées dans un petit nombre de cellules hépatiques. De plus, la sévérité de l'atteinte hépatique n'est pas liée au niveau de la charge virale [3]. Enfin, expérimentalement, l'hyperexpression de protéines virales structurales par des souris transgéniques n'induit pas de lésions hépatocytaires [4].

La persistance virale semble en fait plutôt due à l'impuissance de la réponse immune antivirale de l'hôte à éradiquer le virus, malgré sa capacité réelle à en limiter la réplication. Les recherches sur la physiopathologie de l'hépatite chronique C ont été limitées par le manque de systèmes de culture cellulaire de réplication virale et de modèles animaux chez le petit mammifère. Le seul modèle animal longtemps disponible a été l'infection chez le chimpanzé qui mime de nombreux aspects de l'infection VHC humaine. Dans ce modèle, comme chez l'homme, la fréquence de l'infection chronique est particulièrement élevée, la réplication virale se poursuit malgré la mise en place d'une réponse immune spécifique, humorale et cellulaire }, enfin les lésions nécrotico-inflammatoires sont habituellement modérées. L'optimisation d'un modèle de manipulation plus facile chez la souris transgénique ou chez le petit animal (tupaya) devrait faciliter les expérimentations in vivo [5]. De plus, l'isolement récent de clones ADNc capables de générer des transcripts d'ARN infectieux (réplicons) constitue une étape importante dans la mise au point d'un système de réplication in vitro [6] [7] [8].

En résumé, la persistance virale apparaît comme l'élément clé de l'installation du processus de destruction tissulaire lié à l'hépatite chronique. Les mécanismes de cette persistance virale sont de deux ordres : ceux liés au virus lui-même et ceux liés à l'hôte et à la réponse immune spécifique antivirale.

Mécanismes de la persistance virale
Mécanismes viraux
Cinétique de la réplication virale

Le niveau de réplication particulièrement élevé du VHC au cours de l'infection aiguë est compatible avec une saturation des capacités de la réponse immune b [9], [10]. C'est l'hypothèse la plus évidente pour expliquer la persistance virale. Selon les études mettant en parallèle la cinétique de l'infection et celle de la réponse immunitaire durant la phase initiale aiguë de l'infection, la persistance virale doit être attendue dès lors que la taille de l'inoculum et le taux de réplication du virus permettent d'atteindre un rapport cellules effectrices/cellules cibles favorable au virus, même quand la réponse cytotoxique spécifique atteint son niveau maximal.

La charge virale décroît alors progressivement jusqu'à éradication complète du virus dans 20 à 30 % des cas et jusqu'à une valeur variable, mais stable en cas d'installation d'une hépatite chronique. Un état d'équilibre des cinétiques de réplication et d'élimination du virus s'établit dans ce cas. Une modélisation mathématique de ces cinétiques a permis d'estimer à 2,7 heures la demi-vie moyenne d'une particule virale dans la circulation générale, en accord avec une production et une clairance virales de 10 12 particules par jour [10]. Dans cette hypothèse, le niveau de charge virale, assez stable pour un même malade, mais très variable d'un malade à l'autre, est le reflet du niveau d'efficacité de la réponse immune anti-VHC chez l'individu concerné.

Ces considérations sont d'une grande utilité pour la compréhension des différents types de réponses au traitement antiviral et dans la définition des durées optimales de celui-ci [10] [11] [12] [13]. Ainsi, l'effet du traitement sur la cinétique de réplication virale montre une élimination biphasique et parfois triphasique du virus [10], [12], [14] [15] [16] [17]. Ces profils de réponse pourraient avoir une valeur pronostique importante quant à l'efficacité du traitement par bithérapie.

Variabilité génétique du VHC

L'extrême variabilité génétique du génome viral est la seconde caractéristique essentielle du VHC. Elle est la conséquence de l'absence de système de correction des erreurs de réplication de l'ARN polymérase virale. De nombreux variants nucléotidiques se sont répandus à partir d'isolats géographiques. L'accumulation des mutations, la sélection des séquences virales les mieux adaptées et la transmission des virus correspondants ont conduit à la divergence progressive des différents génotypes actuels du VHC. Sur la base d'un algorithme de PCR, un système de classification a été proposé par Okamoto et al. [18], puis révisé par Simmonds et al. [19]et Robertson et al. [20].

Les données épidémiologiques montrent une importante hétérogénéité de séquence d'une zone géographique à l'autre, mais aussi à l'intérieur d'une même zone. Les isolats américains et européens semblent plus proches l'un de l'autre que de l'isolat japonais. La variabilité génétique est plus au moins importante selon la partie du génome considérée. La protéine de la nucléocapside est la plus conservée. A l'inverse, les régions E1 et E2/NS1 présentent le plus fort niveau de variabilité, en particulier l'extrémité N-terminale de E2/NS1 contenant une région hypervariable de 30 acides aminés permettant de différencier tous les isolats connus [21] [22] [23].

Chez le malade infecté, le VHC circule sous la forme d'un mélange de variants viraux apparentés définissant une distribution en “quasi-espèces”. Plusieurs quasi-espèces peuvent être isolées chez un même malade et cette hétérogénéité évolue au cours de la maladie [24]. La distribution des quasi-espèces évolue différemment entre deux individus infectés à partir du même inoculum. Des mutants d'échappement pourraient être favorisés par la pression de sélection liée aux réponses immunes ou aux interactions métaboliques avec l'hôte, aux facteurs extérieurs ou aux interventions thérapeutiques [25], [26]. Les traitements antiviraux exercent des pressions de sélection fortes, pouvant induire des modifications de la composition des quasi-espèces et expliquer en partie la résistance du virus aux traitements antiviraux.

Ce phénomène confère au VHC un avantage considérable en termes de survie, car la présence simultanée chez un même individu de multiples séquences virales et la rapidité de génération de nouveaux variants permettent la sélection rapide des mutants les mieux adaptés à l'environnement immunologique mis en place par l'hôte. Il est sans doute un élément essentiel de persistance virale favorisant l'action d'autres facteurs de persistance davantage liés à la régulation immunologique.

Mécanismes immunitaires

Après infection aiguë par le VHC, 70 à 80 % des malades évoluent vers la chronicité. L'infection persiste alors qu'une réponse immune cellulaire et humorale se développe en périphérie et dans le foie. De nombreuses études ont exploré les diverses hypothèses physiopathologiques. Elles sont essentiellement le fait de mesures in vitro et leur validité chez les malades infectés reste parfois difficile. Il est vraisemblable que les différents mécanismes s'intriquent pour aboutir à l'échec des réponses immunes à contrôler la réplication du virus et sa propagation hépatique.

Réponse non spécifique à l'infection

La première barrière non spécifique de défense de l'organisme contre le VHC intervient au cours des premiers jours de l'infection. Le rôle des cellules lymphocytaires NK, des neutrophiles, des macrophages et celui de la sécrétion précoce de cytokines dans le contrôle de l'infection restent mal connus. Des arguments indirects suggèrent que l'infection pourrait être évitée à un stade très précoce. En effet, les lymphocytes de sujets infectés ou de chimpanzés exposés à une infection virale C peuvent montrer une réactivité à la stimulation par des antigènes du VHC en l'absence d'anticorps spécifiques et conserver la mémoire lymphocytaire plusieurs années après la guérison d'une hépatite C aiguë [27] [28] [29] [30].

Réponse humorale anti-VHC

Durant la phase initiale aiguë de l'infection, une immunité humorale vis-à-vis du VHC est détectée par les tests immunoenzymatiques, mettant en évidence une production d'anticorps spécifiques dirigés à la fois contre les épitopes des protéines structurales et non structurales du virus [31].

De nombreux arguments plaident en faveur d'un effet neutralisant de certains anticorps au cours de l'infection virale C. Des expériences de neutralisation ont été tentées chez le chimpanzé avec des sérums hyperimmuns de lapin obtenus par immunisation contre un peptide synthétique dérivé de la région hypervariable 1 (HVR1) de la protéine E2 à la recherche d'une capacité protectrice [32] [33] [34] [35]. Les anticorps de malades atteints d'hépatite aiguë ou chronique C contiennent des anticorps capables d'inhiber la fixation des protéines d'enveloppe du virus à des lignées cellulaires in vitro, en particulier des lignées d'origine hépatocytaire [36]. D'autres cibles des réponses anticorps existent sur le génome viral, mais le rôle de ces réponses dans la protection contre l'infection est mal connu. A ce jour, aucune différence qualitative ou quantitative des réponses humorales n'a été impliquée dans la guérison ou la persistance de l'infection après un épisode aigu.

A l'opposé, ces anticorps anti-VHC seraient impliqués dans les manifestations extra-hépatiques de l'hépatite chronique C. Ainsi, celle-ci est-elle fréquemment associée à une cryoglobulinémie de type II ou III [37] [38] [39]. Des immuns complexes constitués d'antigènes VHC et d'anticorps spécifiques sont fréquemment trouvés dans l'immunoprécipité. Cette cryoglobulinémie se complique parfois de glomérulonéphrite, de neuropathie, de vascularite cutanée ou d'arthrite [40], [41].

En résumé, la réponse humorale spécifique du VHC, bien qu'associée à un certain pouvoir neutralisant, n'est pas suffisante à protéger vis-à-vis d'une réinfection ou à éviter la dissémination du virus au cours de l'infection aiguë. Elle peut être abondante et aboutir à la formation d'immuns complexes à l'origine de pathologies associées à une cryoglobulinémie de type II ou III. Enfin, des homologies d'épitopes sont à l'origine d'une production fréquente d'auto-anticorps variés dont la valeur pathogénique reste discutée.

Réponse cellulaire anti-VHC

  • Réponse lymphocytaire T CD4 + spécifique du VHC

La réponse lymphocytaire T CD4 + anti-VHC est quantifiable chez des malades atteints d'hépatite C aiguë ou chronique par mesure de la réponse proliférative antigène spécifique des cellules mononucléées du sang périphérique vis-à-vis d'antigènes recombinants du VHC. Les protéines du VHC ont ainsi été classées selon leur pouvoir immunogène chez ces malades. Les lymphocytes T CD4 + spécifiques du VHC sont détectables dans le sang périphérique environ 3 à 4 semaines après la contamination par le VHC et leur apparition dans l'infiltrat cellulaire au niveau hépatique se superpose à l'augmentation de l'activité sérique de l'alanine-aminotransférase (ALAT). Les protéines de capside NS3 et NS4A sont les plus fortement immunogènes [42], [43]. Il existe une corrélation positive entre une réponse lymhocytaire T CD4 + spécifique du VHC forte et soutenue chez les malades et l'obtention d'une clairance virale durant la phase aiguë de l'infection [44], [45]. En particulier, la reconnaissance d'un épitope immunodominant de la protéine NS3, situé entre les acides aminés 1251 et 1259, semble associée à une évolution favorable de l'infection [46].

Des études anciennes avaient aussi montré une prolifération des lymphocytes T CD4 + spécifiques du VHC au cours de l'hépatite chronique C [47], [48], non seulement dans le sang périphérique après expansion in vitro, mais également dans les infiltrats lymphocytaires hépatiques [28], [49] [50] [51] [52]. Le VHC pouvait donc persister, malgré la présence d'une réponse lymphocytaire anti-virale apparemment normale [53]. Des études plus récentes [54] [55] [56], portant sur des sous-groupes de malades plus homogènes, ont montré en fait que la réponse lymphocytaire T CD4 + n'était pas détectable chez tous les malades ayant une hépatite chronique. La diversité de réactivité des lymphocytes T CD4 + vis-à-vis des protéines virales pourrait intervenir dans la capacité des malades à éliminer le virus ou à évoluer vers la chronicité [44], [54]. Le seuil d'une réponse immune reconnaissant au moins 5 ou 6 sites de régions différentes de la polyprotéine virale serait indispensable pour permettre une élimination virale complète, comme le suggèrent des travaux chez le chimpanzé [57]. D'autres travaux ont confirmé qu'une limitation de la réactivité des lymphocytes T CD4 + spécifiques du VHC s'associait plus volontiers à une persistance virale. Ainsi, dans l'hépatite aiguë C, il a été observé qu'un sous-groupe de malades développant une réponse proliférative CD4 + non durable, rechutaient après extinction de celle-ci, malgré une réduction transitoire de la virémie VHC concomitante de la réponse lymphocytaire CD4 + [56]. Chez les malades transplantés hépatiques pour cirrhose post-hépatitique C, il a été montré que la récidive virale s'accompagnait d'une prolifération lymphocytaire T CD4 + spécifique du VHC qui était modérée chez les malades avec récidive histologique minime, mais non détectable chez ceux avec récidive sévère. Ces résultats suggèrent que l'incapacité à induire une réponse lymphocytaire T CD4 + spécifique du VHC puisse contribuer à la récidive des lésions tissulaires d'origine virale sur le greffon hépatique après transplantation [58].

Les études de prolifération des lymphocytes T CD4 + circulants et l'analyse de la production périphérique de cytokines en réponse à différents épitopes viraux (core, E1, E2, NS3, NS4, NS5) ont montré qu'une sécrétion de cytokines immunorégulatrices Th1 (IL-2 et IFN-γ) prédominait chez les sujets qui ne développaient pas d'hépatite chronique, alors que la sécrétion de cytokines Th2 pro-inflammatoires (IL-4, IL-5 et L-10) était plutôt marquée chez ceux ayant une évolution chronique [42], [59]. La clairance virale spontanée paraît donc d'autant plus probable que se développe une réponse lymphocytaire T CD4 + de type Th1 précoce et durable, avec comme conséquence l'activation des lymphocytes T cytotoxiques contre de multiples motifs antigéniques des protéines structurales et non structurales du virus [54], [56], [60].

En conséquence, à la phase aiguë de l'infection, la persistance virale pourrait s'expliquer, au moins en partie, par une réponse lymphocytaire T CD4 + spécifique partiellement insuffisante, notamment en termes de diversité des épitopes antigéniques reconnus sur la polyprotéine du VHC, et associée à une sécrétion réduite de cytokines de type Th1.

  • Réponse lymphocytaire T cytotoxique (CD8-positive)

Une réponse lymphocytaire cytotoxique spécifique du VHC, restreinte par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I, est présente dans les cellules mononucléées du sang périphérique et du foie des malades atteints d'hépatite C. Il est clairement montré qu'au cours de l'hépatite aiguë, le nombre de clones lymphocytaires T CD8 + spécifiques du VHC et produisant de l'IFN-γ présents dans le sang périphérique est corrélé avec l'éradication du VHC 6 mois après le début de l'infection [61]. Au cours de l'hépatite chronique, les lymphocytes T cytotoxiques CD8 + spécifiques du VHC sont également détectables dans l'infiltrat cellulaire hépatique où ils sont pour certains plus abondants que dans le sang périphérique [30], [55]. L'action des lymphocytes T cytotoxiques sur la clairance virale pourrait être le résultat de la lyse des cellules infectées par apoptose et/ou de l'action de certaines cytokines, telles que l'interféron-γ ou le TNF-α, capables d'inhiber la réplication intracellulaire du virus.

Une corrélation inverse entre l'intensité de la réponse cytotoxique et la charge virale a été trouvée, suggérant que la réplication du virus est contrôlable, dans une certaine limite, par les lymphocytes T cytotoxiques, mais que ce contrôle n'est le plus souvent que partiel [50], [52], [62]. Il est donc suspecté que la diversité épitopique de la réponse cytotoxique spécifique du VHC soit plus large chez les malades ayant une hépatite aiguë virale C guérissant spontanément que chez ceux développant une hépatite chronique [32], [63], [64]. Cela correspondrait en quelque sorte à un “phénotype silencieux” des lymphocytes T CD8 + spécifiques [65], [66], [67]. Des études quantitatives de la réponse (fondées sur des mesures de fluorescence des interactions tétramériques HLA/peptides du VHC) réalisées au cours de l'hépatite chronique ont montré que la réponse cytotoxique spécifique, bien que régulièrement détectée au niveau du foie, était souvent plus faible en intensité que la réactivité de mémoire vis-à-vis d'autres virus comme ceux de la grippe, du cytomégalovirus ou du virus d'Epstein-Barr [52], [55].

Les cellules dendritiques, cellules présentatrices de l'antigène dans lesquelles le VHC semble se multiplier, pourraient également être impliquées dans ce déficit fonctionnel de la réponse immune. En effet, il a été récemment montré qu'en dépit d'un phénotype normal et une capacité intacte de capture de l'antigène, la capacité des cellules dendritiques à activer les lymphocytes T allogéniques était profondément altérée chez les malades avec hépatite chronique C contrairement aux sujets sains [68], [69], [70]. Cette altération fonctionnelle entraînerait une diminution de la production d'IL-12, ce qui favoriserait une activation de type Th2 des lymphocytes T CD4 + au détriment de leur activation Th1. Il en résulterait une réduction de sécrétion d'IFN-γ indispensable à une activation fonctionnelle optimale des lymhocytes T cytotoxiques CD8 + spécifiques du VHC.

En conclusion, les preuves d'une immunité cellulaire spécifique antivirale sont nombreuses tant au niveau périphérique qu'au niveau hépatique. La persistance virale malgré la présence d'une réponse lymphocytaire T cytotoxique CD8 + spécifique pourrait s'expliquer par un déficit fonctionnel de cette réponse en lien avec une limitation de la reconnaissance antigénique du virus par les lymphocytes T CD4 +.

Facteurs génétiques liés à l'hôte

Des facteurs génétiques liés à l'hôte infecté pourraient influencer la nature de la réponse immune et l'issue de leur interaction avec le virus. Il existe des arguments cliniques et expérimentaux en faveur de cette hypothèse. Ainsi, certains malades contaminés après accident d'exposition au sang ont développé une immunité cellulaire anti-VHC sans qu'apparaissent dans le sérum des anticorps anti-VHC ou de l'ARN du VHC [27]. Des observations comparables ont été décrites dans des expériences d'infection chez le chimpanzé, éliminant spontanément le VHC parallèlement à une disparition de l'immunité humorale anti-VHC [30]. Enfin, le fait que la prévalence des manifestations extra-hépatiques auto-immunes associées au VHC puisse varier selon des facteurs ethniques suggère également l'existence de facteurs génétiques dans la pathogénie de l'hépatite virale C [71], [72].

Le système HLA a été particulièrement étudié. Des déséquilibres de liaison ont pu être démontrés entre des haplotypes HLA chez les malades avec clairance virale [73] [74] [75]ou avec progression limitée des lésions hépatiques [76] [77] [78] [79]. Ainsi, l'allèle DQB1*0310 est plus fréquemment associé à la clairance virale et à une maladie hépatique moins évolutive. En revanche, les études n'ont pas permis d'identifier d'haplotypes caractéristiques de l'infectivité VHC dans la population générale [50], [62], [80], [81]. Toutefois, chez les polytransfusés, comme notamment les malades thalassémiques, des allèles ont été identifiés en association avec l'absence de contamination VHC, malgré le risque élevé auquel ces malades avaient été soumis [31], [33], [60], [82]. Il est donc possible que plusieurs allèles HLA puissent jouer un rôle dans l'infection VHC ou que ces allèles soient en déséquilibre de liaison avec d'autres gènes associés à la pathogénie du VHC.

Mécanismes pathogéniques de l'hépatite chronique

L'hépatite chronique C est caractérisée sur le plan histologique par la présence d'infiltrats lymphoïdes dans les espaces portes, souvent sous la forme d'agrégats ou de follicules lymphoïdes. Ceux-ci sont souvent situés à proximité des canaux biliaires qui peuvent être lésés. Les lésions hépatocytaires associent typiquement une nécrose cellulaire périportale et une inflammation lobulaire modérée. Une stéatose macrovésiculaire modérée associée est également fréquente. Plusieurs arguments expérimentaux plaident pour l'impact de la réponse immune cellulaire dans le processus de destruction progressive du tissu hépatique caractérisant l'hépatite chronique C chez l'homme [83]. En effet, l'ensemble des données d'étude du cycle du VHC dans différents systèmes d'expression (lignées cellulaires, souris transgéniques) suggère l'absence d'effet cytolytique du virus. De plus, une immunosuppression induite chez des malades atteints d'hépatite chronique C s'accompagne généralement d'une normalisation transitoire de l'activité des aminotransférases et d'une élévation de la virémie, évoquant indirectement que la cytolyse hépatique et la réplication virale sont sous le contrôle de la réponse immune. A l'opposé, la levée de l'immunosuppression peut induire une poussée d'hépatite [84].

Pathogénie liée à la réponse immune cellulaire

En l'absence d'action cytopathique directe du VHC, les réponses immunes, en particulier les réponses cellulaires, jouent un rôle de premier plan dans l'apparition et l'évolution des lésions hépatiques de l'hépatite chronique C. Des lymphocytes T CD4 +, principalement de type Th1, et des lymphocytes T cytotoxiques s'accumulent au niveau du foie. Les hépatocytes infectés sont la cible des lymphocytes T cytotoxiques dont l'action est médiée par le système granzyme/perforine [85], [86], [87]. L'expression de la perforine est corrélée négativement à la charge virale, mais positivement à l'activité cytolytique hépatique [88].

Parallèlement à leur stimulation antigénique spécifique, les lymphocytes T CD4 + sécrètent des cytokines immunorégulatrices Th1 et Th2 qui participent alors à l'activation des cellules présentatrices de l'antigène, à l'amplification de la réponse lymphocytaire CD4 + et au contrôle de la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques. Ceux-ci, tout en exerçant leur activité cytolytique sur les cellules infectées, sécrètent leurs propres cytokines. L'ensemble de ces médiateurs solubles contribue donc très largement à la modulation qualitative et quantitative des différentes réponses spécifiques.

La conséquence est que la lyse hépatocytaire est largement dépendante de la nature des cytokines produites à la fois par les lymphocytes T cytotoxiques CD8 +, mais aussi par les lymphocytes T CD4 + de type Th1. Ainsi, l'analyse des sécrétions de cytokines au niveau périphérique, après stimulation antigénique, a montré une sécrétion réduite des cytokines de type Th1 (IL-2 et IFN-γ), mais une sécrétion augmentée (IL-10) ou non modifiée (IL-4) des cytokines de type Th2 [29], [89]. En revanche, au niveau hépatique, l'isolement de clones lymphocytaires a confirmé que l'expression des cytokines était de type Th1 dans 64 % des lymphocytes CD4 + et 90 % des lymphocytes CD8 + [51]avec production constante d'IFN-γ, inconstante d'IL-4 et exceptionnelle d'IL-10 [90]. Enfin, la production de cytokines Th1 est préférentiellement le fait des lymphocytes T CD4 + en intra-hépatique, mais des lymphocytes T CD8 + au niveau périphérique, indiquant une compartimentalisation de la réponse cytokinique au cours de l'hépatite chronique [91]. Ainsi, le déséquilibre dans l'expression des cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires au cours de l'hépatite chronique C pourrait soit aboutir à une réponse immunitaire qualitativement inadaptée à l'élimination virale [92], [93], soit être à l'origine d'une réaction inflammatoire non spécifique excessive supportant l'évolution fibrosante de la maladie [91].

L'action loco-régionale des cytokines explique que l'atteinte concerne non seulement les hépatocytes infectés, mais aussi les hépatocytes non infectés situés à proximité de ceux-ci [27]. Ce mécanisme permet en partie de prévenir la diffusion du virus, mais il contribue aussi à la progression des lésions hépatocytaires. Il est souvent difficile dans les nombreux travaux portant sur l'analyse des cytokines intra-hépatiques de faire la part entre les sécrétions liées à la réponse immune antivirale et celles dues au processus inflammatoire réactionnel. Les hépatocytes infectés, les lymphocytes T cytotoxiques activés et les cellules de Kupffer sont responsables de la production de TNF-α. La sécrétion locale d'IL1-ß et de TNF-α stimule en retour les lymphocytes T CD4 + et les lymphocytes T cytotoxiques intra-hépatiques de l'infiltrat portal et péri-portal.

La synthèse des médiateurs tissulaires non spécifiques de la réponse inflammatoire est également perturbée au cours de l'hépatite chronique C. Une surexpression intra-hépatique de Mig et d'IL-10, deux chimiokines participant au recrutement des polynucléaires neutrophiles et sensibles in vitro à la stimulation de l'IFN-γ, du TNF-α et de l'IL-1, a été mise en évidence au niveau des cellules sinusoïdales. De plus, la DC-CK1, qui est une chimiokine dérivée des cellules dendritiques, présente une expression très ciblée sur le plan topographique au niveau des cellules mononucléées associées aux lymphocytes T naïfs dans l'infiltrat portal [94].

Comme dans tout processus inflammatoire, l'expression des molécules d'adhésion est largement stimulée au cours de l'hépatite chronique C. Un argument important en faveur du rôle de ces molécules d'adhésion est que leur expression diminue parallèlement à la réduction de l'activité histologique sous l'effet des traitements antiviraux. Le traitement par l'IFN-α diminue l'expression hépatocytaire d'ICAM-1 et LFA-3 [95]. L'expression d'ICAM-1 peut disparaître in situ et diminuer précocement dans le sérum chez les malades répondeurs à ce traitement [96]. Enfin, l'expression de chimiokines CC (lympho-monocytes) et CXC (polynucléaires neutrophiles), associée à une augmentation d'expression intra-hépatique des molécules d'adhésion, a lieu sous l'effet de l'IL1-ß, du TNF-α et de l'IFN-γ produits localement.

Au total, les données disponibles suggèrent que la réponse immune intra-hépatique spécifique du VHC est associée à une forte production intra-hépatique de cytokines pro-inflammatoires résultant de l'activation prolongée des lymphocytes CD4 + et CD8 +. L'évolution ultérieure de la maladie vers l'accumulation de la fibrose et, à terme, la constitution d'une cirrhose semblent sous la dépendance de nombreux facteurs exogènes, notamment l'intensité et la sélectivité de la réponse cytokinique au niveau hépatique.

Facteurs pathogéniques viraux

Certaines études suggèrent que le VHC altère directement la production de facteurs de croissance ou de cytokines dans le tissu hépatique des malades infectés [97]. Ainsi, la protéine de capside interagit avec plusieurs facteurs cellulaires dont le récepteur de la lymphotoxine bêta (protéine homologue du récepteur du TNF-α) [98], [99]. Cette interaction est capable de moduler l'activité cytolytique de la liaison ligand LT-gR sur son récepteur dans les cellules HeLa [100], [101]. La protéine de capside interagit également avec le récepteur 1 du TNF-α [102]}, cependant, les conséquences sur la cytotoxicité induite par ce récepteur sont toujours controversées [98], [102], [103]. Plus récemment, il a été montré que la protéine de capside pouvait réguler l'activité du facteur nucléaire NF-κB supporté par le TNF-α et la lymphotoxine a1b2 [104]. Il est concevable que l'inhibition de la transduction du signal lié au facteur nucléaire NF-κB par la protéine de capside du VHC puisse conférer un avantage de survie aux cellules infectées. Le virus persisterait alors dans ce compartiment cellulaire à longue durée de vie [86].

La réponse immune spécifique du VHC qui cible les cellules infectées pourrait également produire des effets délétères sur les hépatocytes voisins non infectés par l'intermédiaire de la sécrétion de marqueurs pro-apoptotiques tels que le complexe Fas-ligand et le TNF-α soluble [105]. Une hypothèse intéressante est que les cellules infectées puissent se prémunir elles-mêmes contre les attaques cytolytiques des lymphocytes cytotoxiques en détruisant le récepteur du complexe Fas-ligand utilisé par ces cellules pour détruire leur cibles cellulaires. Il est établi que les hépatocytes induisent l'expression du ligand Fas au cours de la réponse inflammatoire [106]. Les individus dont les hépatocytes produiraient le ligand Fas seraient théoriquement plus enclins à réduire leur réponse lymphocytaire T cytotoxique spécifique et, par conséquent, à développer une hépatite chronique. Il a été récemment montré que le VHC lui-même était capable d'induire la production de ligand Fas par l'hépatocyte [107], pouvant entraîner une atténuation de la réponse cytotoxique. Inversement, le VHC pourrait sous-réguler l'expression de la protéine Fas, rendant les hépatocytes relativement résistants à l'action des cellules cytotoxiques. Ce mécanisme complexe fait actuellement l'objet de nombreux travaux.

Autres lésions tissulaires

Une stéatose hépatique macro-vésiculaire est parfois observée dans l'hépatite chronique C. Cette stéatose est habituellement limitée (< 30 %) et plus volontiers présente chez les malades infectés par un virus de génotype 3 et ayant une charge virale élevée. D'autres facteurs étiopathogéniques associés peuvent favoriser la stéatose, comme une surcharge pondérale, un diabète de type II ou une hyperlipidémie [108], [109].

Les mécanismes sous-jacents sont encore mal connus. Il a toutefois été montré dans le modèle des souris transgéniques que la protéine core pouvait induire cette stéatose [110]. La stéatose est probablement un cofacteur important d'augmentation de l'activité nécrotico-inflammatoire et d'accélération de la fibrose.

Autres facteurs pathogéniques

Des facteurs liés à l'hôte pourraient influencer la progression de la maladie hépatique à la phase chronique de la maladie. L'allèle DQB1*0301, déjà associé à la clairance virale, pourrait aussi être associé à une évolution bénigne de la maladie. Le gène de l'hémochromatose (HFE) pourrait aussi jouer un rôle. Une surcharge en fer semble en effet plus fréquemment trouvée chez les malades atteints d'hépatite chronique C ayant une mutation du gène HFE. De plus, il a été suggéré que les hétérozygotes C282Y avait une évolution de fibrose plus sévère même sans surcharge en fer [111]. Le système du TNF est également impliqué dans la sévérité de l'évolution de l'hépatite chronique C. Un allèle variant du promoteur du gène du TNF-α semble être significativement associé à la persistance de l'infection VHC [112]et la sécrétion plasmatique de TNF-α est augmentée en cas d'hépatite chronique [29], [50]. L'exploration du système TNF-α et de son polymorphisme génétique mériterait donc d'être plus largement étudié dans l'hépatite chronique C.

Conclusion

L'infection par le VHC est caractérisée par une interaction entre le virus et la réponse immune de l'hôte infecté. La réponse immune joue un rôle majeur au cours de la phase aiguë pour assurer la clairance du virus et la guérison spontanée dans 20 à 30 % des cas environ, mais elle ne protège pas d'une éventuelle réinfection, malgré la production d'anticorps neutralisants. La clairance virale est obtenue grâce à une réponse lymphocytaire T CD4 + spécifique du VHC, à condition qu'elle soit de diversité épitopique suffisante et associée à un profil cytokinique de type Th1. Un déficit fonctionnel de la réponse cytotoxique semble expliquer la persistance virale, elle-même favorisée par la réplication rapide et la forte variabilité de ce virus. Le développement de l'hépatite chronique intervient alors malgré des réponses lymphocytaires T CD4 + et CD8 + spécifiques du VHC fortes et compartimentalisées au niveau hépatique. L'hépatite chronique est liée à la persistance d'une réplication virale partiellement contrôlée par la réponse immunitaire spécifique qui s'associe à une production abondante de cytokines tissulaires de type Th1, mais également de cytokines pro-inflammatoires et de multiples médiateurs de la réponse inflammatoire non spécifique à l'origine de la fibrose hépatique.

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